Parasympathomimetics 拟副交感神经药拟副交感神经药1拟副交感神经药(1)拟副交感神副交感神经药n胆碱受体激动药n抗胆碱酯酶药物n促乙酰胆碱释放药2拟副交感神经药(1)3拟副交感神经药(1)胆碱受体激胆碱受体激动药n根据药物对受体亚型的选择性不同分类nM胆碱受体激动药nN胆碱受体激动药4拟副交感神经药(1)交感神经交感神经 副交感神经副交感神经 C N S运动神经运动神经心肌、平滑肌、腺体骨骼肌骨骼肌NA(NE) Ach NN NNNMM./M5拟副交感神经药(1)（一）（一）M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药6拟副交感神经药(1)M M胆碱受体激胆碱受体激动药分类n胆碱酯类:Ach,醋甲胆碱,卡巴胆碱,贝胆碱n拟胆碱生物碱:毛果芸香碱,毒蕈碱7拟副交感神经药(1)Blood vessels血管血管扩张扩张 (via EDRF) 心脏心脏窦房结窦房结减慢心率减慢心率 房室结和蒲肯野房室结和蒲肯野纤维纤维减慢传导减慢传导心肌心肌减弱心肌收缩力减弱心肌收缩力 Ach8拟副交感神经药(1)n血管内皮M3受体NO释放舒张 突触前膜M1受体 抑制NA 血管受体 -9拟副交感神经药(1) A A：血管内皮完整：血管内皮完整 图图6 61 1 乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的完整性（血管内皮的完整性（A A），如内皮细胞受损，则），如内皮细胞受损，则AChACh的扩张血管作用消的扩张血管作用消失（失（B B） B B：血管内皮受损：血管内皮受损 Ach 10拟副交感神经药(1)ACh与与M1或或M3受体受体结合合G蛋白蛋白(Gq/11) 激活激活磷脂磷脂酶C(PLC)激活激活磷脂磷脂酰肌肌 醇醇酯分解分解三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)内内质网网贮存的存的Ca2+释放放胞胞浆内内Ca2+浓度升高度升高平滑肌收平滑肌收缩、腺体分泌增加、腺体分泌增加M1，M3 胆碱受体的信号胆碱受体的信号转导制制11拟副交感神经药(1)n心脏：M2受体负性心率，负性肌力，负性传导12拟副交感神经药(1)ACh与心与心脏M2受体受体结合合G蛋白蛋白(Gi/Go)激活激活钾通道激活通道激活抑制腺苷酸抑制腺苷酸 环化化酶(AC) 抑制抑制L-型型钙通道通道心肌心肌动作作电位位时程程缩短短心肌收心肌收缩减弱、减弱、 房室房室结传导减慢减慢cAMP水平下降水平下降心心脏起搏起搏电流减弱流减弱、自律性下降自律性下降M2 胆碱受体的激胆碱受体的激动效效应 13拟副交感神经药(1)胃肠道胃肠道 平滑肌平滑肌收缩收缩 括约肌括约肌松弛松弛腺体腺体分泌增加分泌增加泌尿道泌尿道平滑肌平滑肌 、逼尿肌、逼尿肌收缩收缩括约肌括约肌舒张舒张乙酰胆碱乙酰胆碱 Ach 14拟副交感神经药(1)腺体腺体sweat, salivary, lacrimal,nasopharyngeal 分泌眼眼瞳孔括约肌收缩 睫状肌 收缩肺部肺部支气管平滑肌 收缩 腺体 分泌增加 乙酰胆碱乙酰胆碱 Ach15拟副交感神经药(1)乙酰胆碱乙酰胆碱 AchAchn大剂量Ach可激动N受体NN（N1）:神经节兴奋;NM（N2）:神经肌接头收缩n肾上腺髓质：肾上腺素释放交感神经髓质受交感神经节前纤维支配，交感神经兴奋时，节前纤维末梢释放ACH，作用于髓质嗜铬细胞上的N型受体，引起肾上腺素与去甲肾上腺素的释放肾上腺素是肾上腺髓质的主要激素，其生物合成主要是在髓质铬细胞中首先形成去甲肾上腺素，然后进一步经甲基转移酶的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。16拟副交感神经药(1)乙酰胆碱乙酰胆碱AchAchn激激动NN受体受体n神神经节兴奋n交感神交感神经兴奋:血血压升高升高n副交感神副交感神经兴奋:腺体分泌，平滑肌收腺体分泌，平滑肌收缩n激激动肾上腺髓上腺髓质n过量量:兴奋抑制抑制n激激动NM受体：受体：骨骼肌收骨骼肌收缩17拟副交感神经药(1)贝胆碱(Bethanechol）n化学性化学性质较稳定定n对M胆碱受体具有相胆碱受体具有相对选择性性n术后腹气后腹气胀、胃、胃张力缺乏等力缺乏等18拟副交感神经药(1)MethacholineMethacholine（醋甲胆碱）（醋甲胆碱）n对M胆碱受体具有相胆碱受体具有相对选择性性n对心血管作用心血管作用明明显n临床床应用用:口腔粘膜干燥症口腔粘膜干燥症n禁忌症：哮喘、冠脉缺血、禁忌症：哮喘、冠脉缺血、溃疡19拟副交感神经药(1)CarbacholCarbachol（卡巴胆碱）（卡巴胆碱）n药理效理效应与与Ach类似似n激动M/Nreceptorn对膀胱和膀胱和肠道作用道作用明明显n临床床应用用n青光眼青光眼n术后腹气后腹气胀、尿、尿储留留20拟副交感神经药(1)生物碱生物碱类n毛果芸香碱n毒蕈碱21拟副交感神经药(1)毛果芸香碱毛果芸香碱n药理作用理作用:n眼眼:缩瞳，降低眼内瞳，降低眼内压，调节痉挛n腺体腺体:分泌分泌n胃胃肠道、呼吸道道、呼吸道22拟副交感神经药(1)房水回流通路房水回流通路Pilocarpine23拟副交感神经药(1)（动眼神经的胆碱能神经支配）（动眼神经的胆碱能神经支配）毛果芸香碱激动毛果芸香碱激动 瞳孔括约肌瞳孔括约肌 缩瞳缩瞳 阿托品阻断阿托品阻断 瞳孔开大肌瞳孔开大肌 扩瞳扩瞳（去甲状腺素能神经支配）（去甲状腺素能神经支配） 虹膜虹膜( (包括瞳孔括约肌和瞳孔开大肌包括瞳孔括约肌和瞳孔开大肌 ) ) 毛果芸香碱的缩瞳作用毛果芸香碱的缩瞳作用 受体受体 M受体受体24拟副交感神经药(1)睫状体上皮睫状体上皮 细胞分泌细胞分泌血管血管渗出渗出 房水房水 瞳孔瞳孔 前房前房前房角间隙前房角间隙小梁网小梁网巩膜静脉窦巩膜静脉窦血流血流 毛果芸香碱的降低眼内压作用毛果芸香碱的降低眼内压作用 间隙扩大间隙扩大,房水入循房水入循环环毛果芸香碱收毛果芸香碱收缩瞳孔括约肌缩瞳孔括约肌 缩瞳虹膜拉紧缩瞳虹膜拉紧 虹膜根部变薄虹膜根部变薄 降低眼内压降低眼内压25拟副交感神经药(1)正常时晶体较扁平正常时晶体较扁平受睫状肌控制受睫状肌控制环状肌环状肌辐射状肌辐射状肌(瞳孔括约肌瞳孔括约肌)动眼神经兴奋动眼神经兴奋或毛果芸香碱或毛果芸香碱动眼神经胆动眼神经胆碱能神经碱能神经 睫状肌向瞳孔中心睫状肌向瞳孔中心 收缩，悬韧带放松收缩，悬韧带放松(瞳孔开大肌瞳孔开大肌)去甲肾上腺素能去甲肾上腺素能神经支配神经支配 对眼对眼调节无重要意义调节无重要意义只视近物只视近物(调节痉挛调节痉挛)晶状体变凸晶状体变凸屈光度增加屈光度增加毛果芸香碱的调节痉挛作用毛果芸香碱的调节痉挛作用外外界界睫状肌起睫状肌起点点悬韧悬韧带带26拟副交感神经药(1)毛果芸香碱毛果芸香碱n临床床应用用n青光眼青光眼n促促进房水回流，降低眼内房水回流，降低眼内压n不良反不良反应较多：多：视物物发暗，暗，调节性近性近视，白内障患者白内障患者视力下降等力下降等n虹膜炎虹膜炎n其他：放其他：放疗后的口腔干燥等后的口腔干燥等n副作用：副作用：M受体受体兴奋27拟副交感神经药(1)MuscarineMuscarine（毒蕈碱）（毒蕈碱）n直接激动M胆碱受体：毒性症状n毒蘑菇中毒n解毒：阿托品28拟副交感神经药(1)NicotineNicotine（烟碱）（烟碱）n迅速分布进入中枢神经、肾上腺髓质、植物神经节、血管壁及其他组织n吸烟可诱导肝药酶的活性，戒烟后酶活性仍可持续达6个月之久n应用茶碱、镇痛新、普萘洛尔、丙氧酚、肝素、咖啡因、吩噻嗪类、苯二氮卓类、胰岛素等药物时，血药浓度均降低29拟副交感神经药(1)烟碱烟碱n中枢神经系统：小剂量烟碱可产生欣快感，大剂量烟碱可使兴奋转入抑制n心血管系统：小剂量烟碱可激活交感肾上腺素系统，儿茶酚胺释放增加；大剂量时，心率减慢、心排血量减少、血压下降n呼吸系统：小剂量烟碱兴奋呼吸中枢，中毒剂量时中枢兴奋转入抑制（呼吸衰竭）n烟碱可增加唾液腺及胃酸的分泌，使胃肠运动增多n依赖性30拟副交感神经药(1) 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药药 31拟副交感神经药(1)胆碱胆碱酯酶， ChEChEn乙酰胆碱酯酶，AChEnrelativelyspecificforacetylcholinenrapidacetylcholinehydrolysisatcholinergicsynapsesn假性胆碱酯酶：对Ach特异性较低32拟副交感神经药(1)AChE分子分子组成成第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 33拟副交感神经药(1)34拟副交感神经药(1)AchEAchEAch=AchEAch-AchE复合复合物物胆碱胆碱+乙乙酰化化cAchE乙酸乙酸+AchETheentireprocesstakesplacein150ms35拟副交感神经药(1)AchEAchEn存在于胆碱能神存在于胆碱能神经末梢突触末梢突触间隙，隙，特特别是运是运动神神经突触后膜，胆碱突触后膜，胆碱能神能神经元内和元内和红细胞中，等等胞中，等等n活性高活性高36拟副交感神经药(1)抗胆碱抗胆碱酯酶药n与与AchE结合合复合物复合物二甲二甲胺基甲胺基甲酰化化AchE/磷磷酰化化AchE（水（水解速度解速度较慢）慢）nAchE暂时受抑，受抑，Ach堆堆积37拟副交感神经药(1) 抗胆碱酯酶药的作用机制抗胆碱酯酶药的作用机制Anticholinesterase agents38拟副交感神经药(1)分分类n易逆性抗胆碱易逆性抗胆碱酯酶药物物:hydrationprocessisprolongedfor30minutesto6hoursn难逆性抗胆碱逆性抗胆碱酯酶药物物:hydrationprocessisprolongedforhundredsofhours39拟副交感神经药(1)易逆性抗胆碱易逆性抗胆碱酯酶药物物n药理作用理作用n眼眼缩瞳，降低眼内瞳，降低眼内压，调节痉挛n胃胃肠道道平滑肌收平滑肌收缩（食管（食管,胃，小胃，小肠大大肠）分泌增加分泌增加40拟副交感神经药(1)易逆性抗胆碱易逆性抗胆碱酯酶药物物n骨骼肌神骨骼肌神经肌肉接肌肉接头n治治疗剂量量:Ach;直接直接兴奋骨骼肌骨骼肌n大大剂量量:肌束震肌束震颤41拟副交感神经药(1)易逆性抗胆碱易逆性抗胆碱酯酶药物物n呼吸、泌尿道平滑肌呼吸、泌尿道平滑肌n收收缩n心血管系心血管系统:HR,BP42拟副交感神经药(1)易逆性抗胆碱易逆性抗胆碱酯酶药物物n腺体腺体n分泌增加分泌增加nCNSnLowconcentration:activationofEEG,subjectivealertingresponsenHighconcentration:coma,respiratoryarrest43拟副交感神经药(1)临床床应用用n重症肌无力：重症肌无力：对症治症治疗，耐，耐药n腹气腹气胀和尿和尿储留留n青光眼青光眼n解毒解毒n阿阿尔茨海默病茨海默病44拟副交感神经药(1)不良反应nMeffect:恶心、呕吐、腹痛、腹泻等nNeffect:血压升高，心率加快；肌无力，肌麻痹；肌痉挛n中枢症状：共济失调、惊厥、焦虑不安、死亡n变态反应45拟副交感神经药(1)重症肌无力危象n肌无力危象：抗胆碱酯酶药量不足引起n胆碱能危象：抗胆碱酯酶药量过量引起n立即停用抗胆碱酯酶药物,n阿托品,重复至毒蕈碱样症状减轻或消失n对抗烟碱样症状：解磷定/非除极化型肌松药n反拗危象：对抗胆碱酯酶药物不敏感引起n停用抗胆碱脂酶药物,至少72h后,再从小剂量开始使用抗胆碱脂酶药物。给予人工呼吸及静脉补液维持,注意电解质平衡。72h后重新调整用量,或改用其他疗法46拟副交感神经药(1)新斯的明新斯的明n机制：抑制机制：抑制AchE活性活性n对骨骼肌和胃骨骼肌和胃肠道平滑肌道平滑肌选择性性较高高n临床床应用用:重症肌无力；腹气重症肌无力；腹气胀和尿和尿储留；留；解毒；解毒；阵发性室上速性室上速47拟副交感神经药(1)其他易逆性抗胆碱其他易逆性抗胆碱酯酶药n吡斯的明：作用于新斯的明吡斯的明：作用于新斯的明类似，但似，但较弱，起效慢，作用弱，起效慢，作用时间长n毒扁豆碱毒扁豆碱n眼眼:较毛果芸香碱毛果芸香碱强，持久，持久n全身作用：中枢（先全身作用：中枢（先兴奋后抑制）后抑制）n胆碱酯酶水解失活，半衰期短n临床应用：青光眼，抗胆碱药物中毒（阿托品，中枢抗胆碱药物中毒）n选择性低，毒性大性低，毒性大48拟副交感神经药(1)其他易逆性抗胆碱其他易逆性抗胆碱酯酶药n依酚依酚氯铵:诊断（显效快，作用时间短）n加加兰他敏：他敏：可穿透血可穿透血脑屏障屏障n地美溴地美溴铵:青光眼，作用时间较长49拟副交感神经药(1)中枢易逆性抗胆碱中枢易逆性抗胆碱酯酶药n阿阿尔茨海默病的治茨海默病的治疗n多奈哌齐:improvecognitiveabilityn利凡斯的明:neuropsychicsymptomsn他克林:improvecognitiveability;livertoxicity50拟副交感神经药(1)难逆性抗胆碱逆性抗胆碱酯酶药n有机磷酸有机磷酸酯类，有机磷，有机磷农药n机制：机制：AchE活性受抑，活性受抑，Ach堆堆积n老化老化:磷磷酰化化AchE单烷氧基氧基磷磷酰化化AchE（无法复活）（无法复活）51拟副交感神经药(1)52拟副交感神经药(1)急性中毒急性中毒n激激动M受体：受体：眼,腺体,呼吸道、消化道、泌尿道平滑肌n激激动NM受体受体:肌无力，抽搐，震肌无力，抽搐，震颤，肌，肌麻痹麻痹nCNS:兴奋，不安，惊厥，抑制（意，不安，惊厥，抑制（意识模模糊，共糊，共济失失调，昏迷），昏迷）n激激动NN受体受体:神神经节兴奋n其他多系其他多系统的并的并发症：心血管系症：心血管系统，神，神经系系统等等等等53拟副交感神经药(1)中毒诊断及防治n诊断断n有机磷有机磷农药接触史接触史n典型中毒症状和体征：流涎、大汗、瞳孔典型中毒症状和体征：流涎、大汗、瞳孔缩小和肌小和肌颤nCHE测定定n预防防54拟副交感神经药(1)急性中毒的治急性中毒的治疗n消除毒物：洗胃；消除毒物：洗胃；导泻泻n解毒解毒药物物n阿托品：阿托品：对抗抗M M样症状；阿托品化（口干，皮肤症状；阿托品化（口干，皮肤干燥，肺部干燥，肺部啰音消失，意音消失，意识障碍减障碍减轻或出或出现轻度度烦躁，体温逐躁，体温逐渐升高，瞳孔散大，皮肤干燥，升高，瞳孔散大，皮肤干燥，四肢末梢由冷四肢末梢由冷变暖，心率）。阿托品化后，可暖，心率）。阿托品化后，可将阿托品减量或拉将阿托品减量或拉长给药时间。nAchEAchE复活复活药：减：减轻N N样症状；症状；氯解磷定、碘解磷解磷定、碘解磷定定55拟副交感神经药(1)有机磷有机磷农药中毒中毒20012001年年 1 1月月1111日日 羊城晚报（成都消息）羊城晚报（成都消息） 3737岁男性，因家庭纠纷喝乐果中毒。昏迷，岁男性，因家庭纠纷喝乐果中毒。昏迷，每每3030分钟用分钟用5 5支阿托品，无效支阿托品，无效 每每1010分钟用分钟用5 5支，无效支，无效 每每5 5分钟用分钟用1010支，连续使用支，连续使用7272小时，总共用了小时，总共用了17001700支，支，850 mg 850 mg 病人清病人清醒，生命体征趋向平稳。（阿托品的醒，生命体征趋向平稳。（阿托品的 最低最低致死量为成人致死量为成人80-130 mg 80-130 mg ，儿童，儿童10 mg 10 mg ）。56拟副交感神经药(1)氯解磷定（PAM-CL)n恢复AchE活性n直接解毒作用：与体内游离的有机磷酸酯类结合n对骨骼肌作用最明显；对中枢神经系统中毒症状也有改善n剂量过大抑制AchE活性57拟副交感神经药(1)58拟副交感神经药(1)应用原则n联合用药：M胆碱受体阻断药+胆碱酯酶复活药n尽早用药：避免老化n足量用药：阿托品化，但要避免过量引起阿托品中毒n重复用药59拟副交感神经药(1)