不明原因发热诊治体会不明原因发热诊治体会北京协和医院北京协和医院 感染内科感染内科李太生李太生主要内容主要内容n概念n发热（Fever， pyrexia ）n体温增高n体温调节机制nFUOnFUO常见原因n诊断思路n病例举例体温-由产热和散热间的平衡所决定体温调节n体温调节中枢下丘脑hypothalamus发热的机制n致热原 pyrogen 前列腺素E2(PGE2)释放作用于下丘脑 体温调定点（set point）升高 产热效应（heat-creating effects）n致热原n可以是外源性的,也可是内源性的n可以是感染性的,也可为非感染性的不明原因发热(FUO)的概念n体温多次38.3;n发热时间持续3周;n经1周完整的病史询问、体格检查和常规实验室检查后病因仍未明。Petersdorf and Beeson (1961)发热是机体免疫机制的一部分，只是一发热是机体免疫机制的一部分，只是一个症状个症状medical sign，不是病因诊断，不是病因诊断FUO病因可以多达病因可以多达140余种余种 Harrisons Principles of Internal Medicine n三大主要病因：n感染 30-50%n自身免疫性疾病 10-20% ： SLE, RA, 颞动脉炎, 系统性血管炎, 成人Stills 病. n肿瘤性疾病 5-10%：淋巴瘤, 白血病, 肾癌, 消化道肿瘤, 转移癌n其它 10-20%：药物热、伪热、栓塞、甲亢等n病因不明 10-25%n5年的病死率仅为3.2不同的年龄段、基础疾病状态、地域、年代、工业化进程等不同不同的年龄段、基础疾病状态、地域、年代、工业化进程等不同USAIndiaEUROPETotal国内报道成人国内报道成人FUO病因病因1 1湖南湖南（102102例）例）2 2重庆重庆（184184例）例）3 3上海上海（168168例）例）4 4北京北京PUMCHPUMCH（110110例）例）5 5北京北京PUMCHPUMCH（449449例）例）感染性疾病感染性疾病51%51%54.3%54.3%（结核（结核3030）54.8%54.8%52.752.7（结核（结核46.646.6）56.856.8（结核（结核43.643.6）结缔组织病结缔组织病19.619.610.310.315.515.519.119.119.619.6恶性肿瘤恶性肿瘤9.8%9.8%17.9%17.9%14.3%14.3%6.46.416.516.5其它其它9.8%9.8%2.8%2.8%6.0%6.0%14.514.57.07.0未明未明9.8%9.8%14.7%14.7%9.5%9.5%7.37.313.813.81. 1.中国抗感染化疗杂志中国抗感染化疗杂志 20042004（4 4）罗百灵罗百灵 , , 朱锦琪朱锦琪 , , 胡成平胡成平2. 2.中国实用内科杂志（临床版）中国实用内科杂志（临床版） 20062006（1111）卓超卓超 , , 王其南王其南 , , 黄文祥黄文祥 3. 3. 现代实用医学现代实用医学 20062006（6 6）陈亮陈亮 , , 黄小萍黄小萍 4. 4.中华内科杂志中华内科杂志19981998（9 9）秦树林秦树林; ;刘晓清刘晓清; ;王爱霞王爱霞; ;盛瑞媛盛瑞媛 5. 5.中华内科杂志中华内科杂志20042004（9 9期期）马小军）马小军, ,王爱霞王爱霞, ,邓国华邓国华, ,盛瑞媛盛瑞媛 国内国内100例儿童发热待查的临床分析例儿童发热待查的临床分析 20052005（6 6）张斌张斌 , , 张晓洁张晓洁5岁（36例）5岁组（64例）感染性疾病 29（80.5%）32（50%）结缔组织病 2（5.6）17（26.6）恶性肿瘤1（2.8）4（6.2%）其它1 （2.8）1 （1.6%）未明3（8.3%）10（15.6%）FUO病因诊断很重要n对各科医生都可能是一种挑战n感染科n呼吸科n消化科n免疫科n血液科n普内科nn诊断与鉴别诊断的考虑n确诊前的病情观察、病人处理病史和体格检查病史和体格检查阳性发现初步检查（血尿常规、生化、ESR、PPD、血尿培养、胸片等）相应检查治疗、随诊胸腹盆CT平扫增强阳性发现确定下一步方向感染重复病原学病毒血清学TTE/TEELP鼻窦肿瘤BM内窥镜骨扫描LN活检免疫自身抗体动脉造影活检（肌、颞A、肾）其它（）（）（）（）重视病原学检查重视病原学检查病例举例（1）l乔，女，44岁 l间断发热2月， Tmax38，伴胸闷憋气20天l基础疾病：溶血性贫血，长期小量激素治疗l既往结核性腹膜炎史lHb 7g/dl，考虑溶贫活动，将阿赛松加量至40 mg qd；lTmax升高至39lUCG：二尖瓣赘生物形成，多次血培养:(-)l诊为“感染性心内膜炎”，停用激素，并予头孢类及万古霉素抗感染治疗无效，建议行外科手术，患者拒绝l强力抗感染治疗下，疾病进展，l新出现淋巴细胞为主的脑膜炎l血三系下降l呼吸困难，双肺弥漫病变，ARDSl肺部病原学检查（痰，BALF，肺活检组织）均阴性Case 1（Cont）结核？风湿免疫病？n风湿免疫病n女性n溶血性贫血史n多系统损害n无菌性心内膜炎？n肺部病变-激素治疗后好转，停用后加重？nLA（+）Case 1（Cont）重要发现诊断明确为播散性分枝杆菌感染诊断明确为播散性分枝杆菌感染脑膜炎脑膜炎心内膜炎心内膜炎ARDS？例1给我们的启示n部分FUO病原学培养应包括分枝杆菌n结核感染不能除外者；n有免疫抑制基础疾患者；n普通培养阴性，感染高度怀疑者；n多系统受累病因不明者病例举例（2）n杨，女，32岁；n发热5月，加重3天；n各种抗菌素治疗无效；nWBC，ESR 60mm/h，外院UCG（），多次血培养（）；n拟“成人Still病”予强的松治疗（30mg/d14d20mg/d21d 40mg/d5d 30mg/d7d ）;n幼儿期发现先天性心脏病，未诊治；nT40.1，WBC 22.1109/L，G 84.5%,Hb 104 g/L，Plt 185109/L；Case 2（Cont）nUCG：室间隔膜部瘤，室间隔膜部缺损（左向右分流），三尖瓣及室间隔膜部瘤右室侧赘生物形成，重度三尖瓣关闭不全，中重度肺动脉高压（74mmHg）；n血培养：血链球菌；n先后予青霉素、头孢曲松、丁胺卡那、左氧氟沙星治疗3周无效；n08-7-14三尖瓣置换术，室缺修补术；Case 2（Cont）术中见：三尖瓣结构毁损严重，前瓣叶、膈瓣叶和后叶均见多个赘生物附着，最大1012mm，脆，易碎，并覆盖部分室间隔缺损，三瓣叶溃烂，部分腱索断裂。右室游离内壁纤维化明显，表面附着炎性纤维沉积物。病理诊断：部分退变的心瓣膜组织，可见坏死、钙化及炎细胞浸润，瓣膜缘有炎性渗出物、坏死物及菌落。例2带给我们的启示n病原学检查意义重大nStills病的诊断需除外其它病因n病程中必要的检查需要重复n血培养，UCG重视病史及体格检查病例举例（3）nF60,因发热3天于2008-6-6入院n3天前无明显诱因畏寒、寒颤，Tmax39，伴有咽痛、右上腹部、全身疼痛、头痛nWBC 11.37109/l，NE% 92.4%，HGB133g/l n胸片提示双肺纹理增粗 n血培养9h回报ESBL（-）肺炎克雷伯杆菌n既往：n2007-6-4因壶腹高分化腺癌手术n2008-5-28复查腹部增强CT未见明显异常，肿瘤标志物正常。 n入院诊断n血流感染n壶腹部高分化腺癌whipple术后病例举例（4）n孟，女，56岁，山东籍，农民；n反复发热9月；n2007年2月起发热，T38.7，伴畏寒、寒战、乏力、头痛等，无明显咳嗽、咳痰、胸闷等；nWBC 10.3109/L，Hb 61 g/L，Plt 111109/L，ESR 67 mm/h，CRP 42 mg/L；n20074胸部CT：左肺下叶占位；n拟“重感冒、巨幼贫、慢性溶血性贫血、肺隔离症伴感染”，先后予加替沙星、替硝唑、头孢、美洛西林舒巴坦、丁胺卡那、先锋霉素V、奈替米星、阿奇霉素、左氧氟沙星、阿莫西林舒巴坦及强的松等治疗无效；n拟“肺隔离症”拟手术，但因发现Plt 73109/L手术暂缓，遂入内科病房；Case （Cont）n2007-11-7CT引导下经皮肺穿刺活检，病理回报：大量炎细胞浸润，坏死物中可见真菌菌丝，考虑曲霉菌。特染：六胺银（），PAS（），AFB（）；n2007-11-16开始米卡芬净抗真菌治疗，11-22起体温正常后仍反复有间断发热，12-1开始AmpB治疗；n发热控制不满意，肿瘤仍不能除外Case （Cont）n12-17行左下肺叶切除术，术中见左肺下叶一占位，约44cm大小，质韧；n病理诊断：（左下）肺组织显急性及慢性炎，脓肿形成，可见大量真菌菌丝团，考虑为真菌感染。特染：六胺银（），PAS（）。n术后AmpB治疗2周，后改口服伊曲康唑0.2/d门诊随诊；不要被表面现象所束缚不要被表面现象所束缚病例举例（）nF31n2004年行隆鼻手术（固态硅胶假体）。n2008-1“双鼻堵、嗅觉丧失、脓涕倒流、伴头痛2月”nCT：双筛窦、左颌上窦、左蝶窦可见软组织密度影n 拟“鼻窦炎”局麻下经鼻内窥镜下行双鼻窦手术。术后病理：鼻息肉、炎性坏死组织。n术后1月后出现左鼻背肿胀、疼痛、间断发热（T38）。n2008-7摘除隆鼻假体。n血常规正常， EST51mm/h，CRP15mg/l 2008-7再次行手术，术后病理：（鼻腔、鼻窦）慢性鼻炎及鼻息肉。n术后发热，T40，行鼻腔坏死物质病理；炎性渗出物及念珠菌感染。n2008-9再行手术。术后病理：（鼻腔）NK/T淋巴瘤，AE1/AE3(-), CD3(+)、CD68(+)，NK（），vimt（）。例5带给我们的启示n表面现象有时是假象FUO有时靠停药，有时靠停药，而不是加药来解决而不是加药来解决病例举例（6）nF28，因发热，因发热2月于月于2006-12-20日住我院。日住我院。nTmax38。n院外：院外：nHb120g/dl，WBC 8.51109/L，PLT244109/LnCRP68.8mg/LnESR 29mm1hnTTE：先心，室缺：先心，室缺n抗炎治疗有效但停药反复。抗炎治疗有效但停药反复。n我院：我院：n血培养：马肠链球菌。血培养：马肠链球菌。n TEE：右室赘生物形成：右室赘生物形成（78mm）。）。n予予PNG ，丁卡，丁卡，IV。n体温正常体温正常2周后又复发热，周后又复发热，Tmax39，改为万古霉素，改为万古霉素，体温正常体温正常1周后反复。周后反复。nHb123g/dl，WBC 12.5109/L，G82.8%，EOS 一直正常，一直正常，PLT529109/L；nCRP74.8mg/L。1月月25日停用所有抗生素，日停用所有抗生素，1月月28日起体温正常。日起体温正常。2007-2-8出院。出院。例6带给我们的启示n药物热并不都伴有皮疹、嗜酸细胞增多、肝损害等n药物热的表现可以和感染本身的表现非常类似n临床医生要考虑到此病的可能，在下述情况下可考虑停药观察n病情稳定n诊断明确n严密观察凡事均有局限凡事均有局限病例举例（7）n叶，男，36岁。n发热3月余，发现肺内结节、视力下降2月余。nTmax 40.2n WBC 2.8109/L、NEU 1.83109/LnALT 101U/L nCRP 50.3mg/L ESR 25mm/hn胸部CT示“双肺野散在大小不等结节样高密度影，边缘不光整 ”n头颅MRI示：左额叶多发片状异常信号，表面脑膜异常强化，考虑脑膜炎可能大，右侧中耳乳突炎、蝶窦炎 Case 7（Cont）nHRCT：结节影增多增大nCT引导下肺穿刺活检：n灰白色实质性组织两条n病原学检查（-）n病理示：显轻度慢性炎n（5-23）两性霉素B抗真菌治疗例7给我们的启示：临床表现、影像学检查都可以是非特异性的病理学检查也需要不断重复病例举例（8）(2010 年CPC) (F24,发热5年)时间时间症状体征症状体征辅辅助助检查检查诊诊断断治治疗疗治治疗疗反反应应20035-20059发热Tmax 39.0，膝踝关节痛，影响行走 伤寒抗感染、中药效不佳，间断低热，膝关节痛20059发热，Tmax 38.5，双下肢、腰骶部、肩胛骨疼痛明显；咳嗽、咳黄脓痰 结核抗体（+）；ESR 136mm/h，CXR：右肺尖片影，右肺门影增大。结核开始抗结核治疗20063纤支镜：右上叶前肉芽肿性改变，右中叶有小结节。病理：炎性肉芽肿。结核继续抗结核（力克菲疾、乙胺丁醇、丁卡、左氧氟沙星，后丁卡、左氧改为利福平）咳嗽症状稍缓解，肺内片影改善，仍有间断低热。20069低热38，腰部、右上肢疼痛，右手腕皮损 腰椎CT：T12-L1、L4-5锥体异常。骨盆MRI：多腰椎内，左右髂骨内异常信号影。ECT：多发性骨病变。骨髓穿刺及活检、纵隔内肿块穿刺（）。结核继续抗结核2007.7 全身骨骼疼痛明显骨髓涂片：浆细胞比例增高（11%）。右臂淋巴结活检：血管滤泡增生浆细胞型结节病 Castleman病停抗结核；强的松30mg qd+沙利度胺200mg/d 50mg/d （3月后停药）骨骼疼痛稍缓解2007.10骨痛再发，伴咳嗽、咳黄脓痰CXR：右肺门上方片状影结核再次抗结核（力克菲疾+左氧氟沙星+乙胺丁醇）咳嗽好转2008.6左肘部、右大腿肿胀疼痛加重，功能受限右肘部皮损病理：浆细胞为主炎症细胞浸润。右腿部活检：纤维、肌肉组织内淋巴、浆细胞高度增生，倾向浆细胞增生性病变（包括全身性castleman病）。浆细胞病可能性大停用抗结核治疗发热T38，骨痛，头疼、颈僵。病例举例（8）(2010 年CPC) (F24,发热5年)n第一次住院第一次住院:内科大查房考虑结核杆菌感染可能性大，活检考虑反应性浆细胞增多,2008-9-5体温正常,08-9出院,继续抗结核治疗。n2009年年8月第二次入院月第二次入院: 2009年7月再次出现Tmax38,左侧腰背部出现一进行性增大肿物。腰背部肿物超声超声：左侧腰部皮下软组织内可见1.81.9cm无回声。胸部CT平扫：右肺上叶斑片索条影，考虑结核。腹盆腹盆CT平扫+增强：左侧腰大肌、髂腰肌、竖脊肌、髂内肌及臀中肌、臀大肌肿胀，左侧腰大肌后方与髂腰肌间不规则软组织密度影，伴腰椎体多发骨质侵蚀，结核不除外。患者入院后腰背部肿物逐渐出现中心破溃：2009-9-7床旁行背部脓肿拭子涂片及培养，2009-9-11下午于手术室行背部脓肿切开活检，取组织送病原体培养及病理，脓液送细菌、真菌及结核培养 例8给我们的启示nFUO的诊断治疗太困难了;n即使治疗初步有效也不能就明确诊断;n病理结果一定要和临床情况结合病史和体格检查病史和体格检查阳性发现初步检查初步检查（血尿常规、生化、（血尿常规、生化、ESR、PPD、血尿培养、胸片等）、血尿培养、胸片等）相应检查治疗、随诊胸腹盆胸腹盆CT平扫增强平扫增强阳性发现确定下一步方向感染感染重复病原学重复病原学病毒血清学病毒血清学TTE/TEELP鼻窦鼻窦肿瘤肿瘤BM内窥镜内窥镜骨扫描骨扫描LN活检活检免疫免疫自身抗体自身抗体动脉造影动脉造影活检（肌、颞活检（肌、颞A、肾）、肾）其它其它伪热伪热药物热药物热甲亢甲亢亚甲炎亚甲炎（）（）（）（）FUO病人处理中病人处理中值得注意的几个问题（值得注意的几个问题（1）n良好的沟通和病情的观察、处理同样重良好的沟通和病情的观察、处理同样重要要n和病人及家属的交流和病人及家属的交流n人文方面人文方面:态度诚恳态度诚恳,观察仔细观察仔细,倾听同情倾听同情n病情方面病情方面:发热不一定都需要退热发热不一定都需要退热,不是所有的发不是所有的发热都是感染热都是感染n部分FUO原因不明n和本科同事的沟通、合作n需要护理人员配合n需要值班大夫配合n和兄弟科室同事的沟通、合作FUO病人处理中值得注意的几病人处理中值得注意的几个问题（个问题（2）n医生的敏锐眼睛医生的敏锐眼睛n注重心率注重心率n一般情况一般情况n情绪情绪n社会家庭背景等社会家庭背景等n仔细的体格检查仔细的体格检查n隐情、复杂因素的感知隐情、复杂因素的感知FUO病人处理中病人处理中值得注意的几个问题（值得注意的几个问题（3）n经验性治疗的选择（指征？选择药物？经验性治疗的选择（指征？选择药物？利弊？）利弊？）n经验性抗感染治疗（病毒？细菌？真菌？）经验性抗感染治疗（病毒？细菌？真菌？）n诊断性抗结核治疗诊断性抗结核治疗n免疫调节剂、免疫抑制剂的使用免疫调节剂、免疫抑制剂的使用FUO病人处理中病人处理中值得注意的几个问题（值得注意的几个问题（4）n在开展实验室和影像学检查的同时，强调病原学和病理学检查n（不被非特异性表现所疑惑）n任何检查项目都有局限性n新的检查项目对FUO诊断的帮助姓名：性别：男年龄：27病案号：？科室：内科门诊主管医师：?测定值参考值 （平均值标准差）% （细胞/mm3）% （细胞/mm3）白细胞16340血淋巴细胞58.0 947732.64.682230478淋巴细胞 CD19+0.5 4511.53.0225272自然杀伤细胞 CD16+CD56+4.5 42616.57.00371196淋巴细胞 CD3+93.1 882369.77.061543358辅助细胞辅助细胞CD3+CD4+CD3+CD4+5.0 478388.0849288抑制细胞毒细胞抑制细胞毒细胞CD3+CD8+CD3+CD8+80.9 766726.47.23579175CD4+CD28+/CD4+84.9 40693.18.08785265CD8+CD28+/CD8+13.0 99348.811.6291101CD8+DR+/CD8+91.5 701215.18.89979CD8+CD38+/CD8+98.8 757244.912.5271114CD4/CD80.061.5360.589淋巴细胞亚群数量淋巴细胞亚群数量免疫功能评价免疫功能评价协助诊断作用协助诊断作用淋巴细胞亚群分析在淋巴细胞亚群分析在FUO中的应用中的应用以下几点对于处理以下几点对于处理FUO病人很重要病人很重要n在病情允许时，停用抗菌素观察并完成病原学在病情允许时，停用抗菌素观察并完成病原学检查检查n（除外药物性发热）（除外药物性发热）n老年人的问题老年人的问题n器官功能的维护、检测器官功能的维护、检测n心脑事件的预防心脑事件的预防n脱水、电解质的问题脱水、电解质的问题FUO诊治总结 n主张：n病情稳定时观察n对症支持n病因诊断是关键n必要的检查需要重复n强调病原学和病理检查的重要性 n不主张：n滥用激素n滥用抗菌素n轻易广泛、全面用药（抗病毒、抗细菌、抗结核、激素全用上）n因经验性治疗而延误病理检查