糖尿病周围神经病变 Diabetic Peripheral Neuropathies什么是糖尿病周围神经病变？糖尿病周围神经病变(DiabeticPeripheralNeuropathies，DPN)是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。 2Andrew J.M. Boulton, MD, FRCP; Diabetic Neuropathies-A statement by the American Diabetes Association; DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 4, APRIL 2005最多见为：慢性远端对称性感觉运动性多发性神经病变也即“狭义DPN”糖尿病周围神经病变有哪些类型？ClassificationofDiabeticPeripheralNeuropathy远端对称性多发性神经病变是糖尿病周围神经病变最常见类型局灶性单神经病变或称为单神经病变，可累及单颅神经和脊神经非对称性的多发局灶性神经病变同时累及多个单神经的神经病变称为多灶性单神经病变(或非对称性多神经病变)多发神经根病变最常见为腰段多发神经根病变主要为L2、L3和L4等高腰段的神经根病变引起的一系列症状自主神经病变 糖尿病自主神经病变(DAN)是糖尿病常见的并发症可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统。 3糖尿病周围神经病变的病因和发病机制？Pathogen and pathogenesis of Diabetic Peripheral NeuropathyDPN的发病原因和发病机制尚未完全阐明主要为代谢紊乱所导致的氧化应激、血管性缺血缺氧、神经生长因子（NGF）缺乏等自身免疫因素、维生素缺乏、遗传和环境因素等也可能有关4糖尿病周围神经病变的病理改变PathologyofDiabeticPeripheralNeuropathy5 节段性脱髓鞘节段性脱髓鞘轴突变性常见的病理改变是节段性脱髓鞘和轴突变性有髓鞘神经纤维无髓鞘神经纤维6 6病理生理改变结构改变结构改变功能异常功能异常神经神经末梢轴突消失末梢轴突消失局灶性脱髓鞘局灶性脱髓鞘轴突神经胶质染色体脱离轴突神经胶质染色体脱离传导速率传导速率感觉阈值感觉阈值轴突转运轴突转运感觉减退、感觉异常疼痛感觉减退、感觉异常疼痛血管血管神经内膜毛细血管阻塞神经内膜毛细血管阻塞基底膜增厚基底膜增厚内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀血小板及红细胞聚集血小板及红细胞聚集 血流血流运动期间血流不能增加运动期间血流不能增加神经内膜氧张力神经内膜氧张力糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy病史糖尿病类型及病程糖尿病家族史吸烟史饮酒史既往病史等等7糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy症状及体征1.远端对称性多神经病变：病情多隐匿，进展缓慢u主要症状为四肢末端麻木，刺痛，感觉异常，通常呈手套或袜套样分布，多从下肢开始，对称发生，呈长度依赖性。症状夜间加剧。u体格检查示足部皮肤色泽黯淡，汗毛稀少，皮温较低；痛温觉、振动觉减退或缺失，踝反射正常或仅轻度减弱，运动功能基本完好。2.局灶性单神经病变：主要累及正中神经、尺神经、桡神经以及第、和颅神经，面瘫在糖尿病患者中的发生率也高于非糖尿病患者。大多数在数月后自愈。8糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy症状及体征3.非对称性的多发局灶性神经病变：起病急，以运动障碍为主，出现肌肉无力、萎缩，踝反射减弱，大多数会在数月后自愈。4.多发神经根病变：腰段多发神经根变性发病多较急，主要见于下肢近端肌群受累，患者通常表现为单一患肢近端肌肉疼痛、无力，疼痛为深度的持续性钝痛，晚上为重，2-3周内出现肌肉萎缩，呈进行性进展，并在6个月后达到平台期。 9糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy症状及体征5.自主神经病变：心血管自主神经症状：直立性低血压，晕厥，冠脉舒缩功能异常，无痛性心肌梗死，心脏骤停或猝死。消化系统自主神经症状：便秘、腹泻、上腹饱涨、胃部不适、吞咽困难、呃逆等。泌尿生殖系统自主神经症状：排尿障碍、尿潴留、尿失禁、尿路感染、性欲减退、阳痿、月经紊乱等。其他自主神经症状：如体温调节和出汗异常，表现为出汗减少或不出汗，从而导致手足干燥开裂，容易继发感染。另外，由于毛细血管缺乏自身张力，致静脉扩张，易在局部形成“微血管瘤”而继发感染。对低血糖反应不能正常感知等。 10糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神经系统检查1.筛查方法痛觉：测定足部对针刺所引起的疼痛的不同反应温度觉：根据不同温度的变化来测定足部对温度变化感觉的敏感性。压力觉：常用Semmes-Weinstein单丝(5.07/10g单丝)进行检测。以双足拇趾及第、第跖骨头的掌面为检查部位(避开胼胝及溃疡的部位)，将单丝置于检察部位压弯，持续1-2秒，在病人闭眼的状况下，回答是否感觉到单丝的刺激，于每个部位各测试3次，3次中2次以上回答错误则判为压力觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为压力觉存在。1110g单丝压力觉 温度觉糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神经系统检查1.筛查方法振动觉：常用128Hz音叉进行检查。将振动的128Hz音叉末端置于双足拇趾背面的骨隆突处各测试3次，在病人闭眼的状况下，询问能否感觉到音叉的振动，3次中2次以上回答错误判为振动觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为振动觉存在。踝反射：根据踝反射情况分为亢进、减弱及正常，反映下肢深感觉的功能情况。 12128Hz音叉振动觉糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神经系统检查2.神经电生理及形态学检查神经电生理检查神经传导功能检查(NCV)u适用于经上述检查后高度怀疑DPN但尚未确诊的患者，u可评估周围有髓鞘的粗纤维神经传导电信号的能力，若神经髓鞘、朗飞氏结、轴索病变，则检查结果异常。u通常检测正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经及腓肠神经等。形态学检查u皮肤活检：为创伤性检查，多在临床研究中采用。u神经活检：为创伤性检查，多在临床研究中采用。13NCV糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神经系统检查3.其他诊断和评估方法QST定量感觉检查 lQST检查仪器具有多种感觉测量模式，其中轻触觉及振动觉可评估有髓的粗神经纤维功能，痛温觉可评估薄髓或无髓的小细神经纤维功能 VPT振动觉阈值测定l简便、无创、重复性好、患者顺应性好，临床上常以VPT25伏特作为评判足溃疡风险的重要指标14糖尿病周围神经病变的诊断Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神经系统检查3.其他诊断和评估方法神经功能评分：较详细全面，如密歇根评分法包括一份由患者完成的15个问题组成的症状问卷和一份简单的由医生完成的足部体检量表，多用于DPN的流行病学调查。脊神经根的冠位MRI：疑为多发神经根病变者，可进行脊神经根的冠位MRI的T1加权像薄层（23mm）扫描检查，有助于鉴别诊断与确诊。15糖尿病周围神经病变的诊断标准 Criteria for the diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathyu明确的糖尿病病史；u在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；u临床症状和体征与DPN的表现相符；u以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN： 温度觉异常；尼龙丝检查，足部感觉减退或消失； 振动觉异常； 踝反射消失； 神经传导速度(NCV)有2项或2项以上减慢u排除其它病变（如颈腰椎病变、脑梗、格林巴利综合征等）16糖尿病自主神经病变的诊断 Diagnosis of Diabetic Autonomic Neuropathy糖尿病性心脏自主神经病变u目前尚无统一诊断标准u检查项目包括心率变异性、Valsalva试验(最长R-R间期与最短之比)、握拳试验(持续握拳3min测血压)、体位性血压变化测定、24h动态血压监测、频谱分析等。其他糖尿病自主神经病变u目前尚无统一诊断标准，u主要根据相应临床症状和特点及功能检查进行临床诊断，多为排他性诊断。171818密歇根神经病变筛查表MichiganNeuropathyScreeningInstrument筛查表病人版由由1515个问题组成个问题组成由病人自己填写由病人自己填写1-3, 5-6, 8-9, 11-12, 14-151-3, 5-6, 8-9, 11-12, 14-15题每回答一个题每回答一个“是是”将加将加1 1分，分，7 7和和1313题每回答一个题每回答一个“否否”将加将加1 1分，分，4 4和和1010题不计分题不计分 为了减少潜在的误差，在病史调查表上将不出现为了减少潜在的误差，在病史调查表上将不出现得分信息得分信息 1919密歇根神经病变筛查表请回答以下有关你下肢和足感觉的几个问题请回答以下有关你下肢和足感觉的几个问题 : 1、你的下肢或足部有麻木感吗？、你的下肢或足部有麻木感吗？2、你的下肢或足部曾经有过灼痛的感觉吗？、你的下肢或足部曾经有过灼痛的感觉吗？ 3、你的双足有感觉过敏的现象吗？、你的双足有感觉过敏的现象吗？4、你的下肢或双足出现过肌肉痛性痉挛的现象吗？、你的下肢或双足出现过肌肉痛性痉挛的现象吗？5、你的下肢或双足出现过刺痛的感觉吗？、你的下肢或双足出现过刺痛的感觉吗？6、当被褥接触皮肤时你有被刺痛的感觉吗？、当被褥接触皮肤时你有被刺痛的感觉吗？7、当你淋浴时，能清楚的感知水温的变化？、当你淋浴时，能清楚的感知水温的变化？ 8、你曾经有过足部溃疡吗？、你曾经有过足部溃疡吗？ 2020密歇根神经病变筛查表(NSS)9、你的医生诊断过你患有糖尿病神经病变吗？、你的医生诊断过你患有糖尿病神经病变吗？ 10、你大部分时间会感到虚弱无力吗？、你大部分时间会感到虚弱无力吗？ 11、你的症状在夜间是否会更严重？、你的症状在夜间是否会更严重？12、你的下肢在走路时受过伤吗？、你的下肢在走路时受过伤吗？13、你行走时能感觉到你的双足吗？、你行走时能感觉到你的双足吗？14、你足部的皮肤会因为太干燥而裂开吗？、你足部的皮肤会因为太干燥而裂开吗？15、你作过截肢手术吗？、你作过截肢手术吗？2121体格检查（密歇根筛查量表）指标临床表现得分指标临床表现得分左足外观正常0右足外观正常0异常1异常1左足溃疡无0右足溃疡无0有1有1左侧踝反射存在0右侧踝反射存在0存在/亢进0.5存在/亢进0.5消失1消失1左拇指振动觉存在0右拇指振动觉存在0减弱0.5减弱0.5消失1消失1左足单丝检测正常减弱消失右足单丝检测正常减弱消失00.5100.51糖尿病周围神经病变的预防 Prophylaxis of Diabetic Peripheral Neuropathy控制血糖，纠正血脂异常，控制高血压。加强足部护理定期进行筛查及病情评价全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPN对于糖尿病病程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应该每隔3-6个月进行复查22糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy对因治疗：积极控制高血糖是防治DPN最根本和最重要的手段u血糖控制u神经修复：如甲钴胺u抗氧化应激：如-硫辛酸u改善微循环：如前列腺素E2u改善代谢紊乱：如醛糖还原酶抑制剂u其他：如神经营养对症治疗：主要是针对疼痛的治疗u治疗顺序：甲钴胺和-硫辛酸传统抗惊厥药新一代抗惊厥药度洛西汀三环类抗抑郁药物阿片类止痛药等23糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy控制血糖u2型糖尿病患者的视网膜病变、肾脏病变以及可能的神经病变通过降低血糖水平而有所改善，微血管并发症的总发生率降低2 5 % ，感觉神经功能减退的相对危险度( R R ) 降低4 0 %u即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能u严格的血糖控制易引起严重低血糖，甚至出现昏迷、癫痫发作，还可能诱发急性疼痛性神经病变u寻找最佳的血糖控制速度非常必要24糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy神经修复u神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性，其修复往往是一个漫长的过程，如轴突变性的修复最长需要18个月u通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复 u常用药如甲钴胺25糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy抗氧化应激u通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经Na+-K+-ATP酶活性，保护血管内皮功能。常用药如-硫辛酸(ALA)等。改善微循环u提高神经细胞的血供及氧供。常用药如前列腺素E2(PGE2)、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、活血化瘀类中药等。改善代谢紊乱u通过可逆性抑制醛糖还原酶而发挥作用。新一代醛糖还原酶抑制剂(ARI)包括依帕司他等。其他u如神经营养，包括神经营养因子、C肽、肌醇、神经节苷酯(GS)和亚麻酸等。 26糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy对症治疗u甲钴胺和-硫辛酸：可以作为对症处理的第一阶梯用药。u传统抗惊厥药物：主要有丙戊酸钠和卡马西平 u新一代抗惊厥药：主要有普瑞巴林和加巴喷丁 u三环类抗抑郁药(TCA)：最常用阿米替林、丙米嗪 和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）西肽普兰等u阿片类止痛药：主要有羟考酮和曲马多等u局部止痛治疗：主要用于疼痛部位相对比较局限的情况 硝酸异山梨酯喷雾剂、三硝酸甘油酯贴膜剂可使患者的局部疼痛及烧灼感得到减轻 辣椒素可减少疼痛物质的释放 局部应用5的利多卡因贴片也可缓解疼痛症状 272828糖尿病周围神经病变的治疗 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy对症治疗度 洛西汀是第一个被FDA批准用于治疗DPN的药物。该药是一种5-HT/4去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI),通过抑制5-HT4和去甲肾上腺素再摄取来提高这些神经递质的含量，起到缓解疼痛的作用；半衰期较长， 大约 12h，建议 1日服用1次。普瑞巴林也是被 FDA通过的用于治疗糖尿病周围神经痛的药物；主要用于焦虑、DPN、疱疹后神经痛、纤维肌痛综合征和癫痫的辅助治疗。加巴喷丁是 FDA通过用于治疗疱疹后神经痛，虽然没有被 FDA通过用于治疗 DPN，但是在临床上则已被广泛应用于 DPN；其机制和普瑞巴林类似。2929DPN筛查非常重要，在诊断DM时及以后至少每年筛查一次。筛查的常用方法有：针刺痛觉、温度觉、音叉振动觉（使用128Hz音叉）、10-g单丝压力觉以及踝反射。一旦DPN诊断成立，必须立即开始进行糖尿病足的预防。治疗DPN的第一步也是很重要的一步就是首先要稳定而且理想的控制血糖目前DPN的发病机制尚未明确，学术界只认同是多因素的结果，所以对因治疗是非常困难。凡是能改善病人生活质量的各种治疗方法都是推荐使用的。3030