第十一章第十一章 镇镇静催眠药静催眠药 sedative-hypnotics学习目标学习目标掌握：掌握：苯二氮卓类的药理作用、临床应用苯二氮卓类的药理作用、临床应用熟悉：熟悉：苯二氮卓类与巴比妥类药物的异同点苯二氮卓类与巴比妥类药物的异同点了解：了解：睡眠时相及其作用特点睡眠时相及其作用特点患儿，男，患儿，男，2岁，发热伴咳嗽伴咳嗽24小小时，自，自测体温体温39.7，半小半小时前突前突发抽搐，伴神志不抽搐，伴神志不清，遂来院就清，遂来院就诊，诊断断为高高热惊厥。立即惊厥。立即给予地西泮静脉注射，抽搐停止，但患儿出予地西泮静脉注射，抽搐停止，但患儿出现呼吸减慢、脉搏呼吸减慢、脉搏细速。速。问题思考：思考：入院后入院后给予地西泮予地西泮是否正确？是否正确？为什么？什么？ 如何解如何解释静脉注射地西泮后患儿出静脉注射地西泮后患儿出现的的症状？如何症状？如何处理？理？案例镇静催眠药镇静催眠药 (主要内容）主要内容） 概概 述述第一节第一节苯二氮苯二氮卓卓类药类药第二节第二节巴比妥类药巴比妥类药艹艹镇静催眠药的概述镇静催眠药的概述概念概念: :镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药（sedative-hypnoticssedative-hypnotics） 是一类通过是一类通过抑制中枢神经系统抑制中枢神经系统而达到缓解过而达到缓解过度兴度兴奋和奋和引起近似生理睡眠的药物。引起近似生理睡眠的药物。镇静药（镇静药（sedativesedative） 催眠催眠药（药（hypnoticshypnotics） 轻度抑制，缓和激动，消除躁动，恢复轻度抑制，缓和激动，消除躁动，恢复安静情安静情绪。绪。引起近似生理性睡眠的药物引起近似生理性睡眠的药物 小剂量镇静作用小剂量镇静作用 镇静药镇静药 大剂量催眠效果大剂量催眠效果 催眠药催眠药醒觉：醒觉：学习和工作必须处于清醒的头脑学习和工作必须处于清醒的头脑 高效高效睡眠：睡眠：足够的睡眠足够的睡眠, ,使机体恢复疲劳使机体恢复疲劳 得到休整得到休整 睡眠的生理意义睡眠的生理意义生理意义：生理意义： （一）促进脑功能的发育和发展（一）促进脑功能的发育和发展 （二）保持脑功能的能量（二）保持脑功能的能量 （三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能 （四）促进机体生长，延缓衰老（四）促进机体生长，延缓衰老 （五）增强机体的免疫功能（五）增强机体的免疫功能睡眠时相及药物作用特点睡眠时相及药物作用特点 非快动眼睡眠（非快动眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep, NREMSnon-rapid-eye movement sleep, NREMS）快动眼睡眠（快动眼睡眠（ rapid eye movement sleep, REMSrapid eye movement sleep, REMS） 慢波睡眠（慢波睡眠（SWSSWS） 表现：表现：呼吸平稳，心率呼吸平稳，心率，BP BP ，代谢，代谢，全身肌肉松弛。，全身肌肉松弛。 有关：有关：肌肉组织休整、恢复体力活动疲劳肌肉组织休整、恢复体力活动疲劳 ( (夜惊或夜游症）夜惊或夜游症）快波睡眠（快波睡眠（FWSFWS）表现：表现：呼吸浅快，心率呼吸浅快，心率，BPBP，脑血流倍增，脸及四肢常有，脑血流倍增，脸及四肢常有 抽动，梦魇增多，男性有举阳，特别眼球有急剧动作，抽动，梦魇增多，男性有举阳，特别眼球有急剧动作， 伴以全身肌肉完全松驰。伴以全身肌肉完全松驰。有关：有关：神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳（梦境）（梦境）失眠原因及危害失眠原因及危害剥夺睡眠危害比饥饿的危害更大；剥夺睡眠危害比饥饿的危害更大；能使机体生理功能紊乱；能使机体生理功能紊乱；失眠是临床上最常见的症状之一。失眠是临床上最常见的症状之一。危危害害应激状态或环境改变；应激状态或环境改变；精神性或躯体性疾病；精神性或躯体性疾病；不适当的药理学影响不适当的药理学影响( (药物性失眠药物性失眠) )。原原因因破坏了机体破坏了机体正常正常生物学节律生物学节律能更快使机体能更快使机体 损耗损耗甚至引起死亡甚至引起死亡处理失眠的原则处理失眠的原则去除病因去除病因生活规律生活规律合理选药合理选药短时间用药短时间用药镇静催眠药的概念镇静催眠药的概念理想的镇静催眠药理想的镇静催眠药是一类通过是一类通过抑制中枢神经系统抑制中枢神经系统而达到缓解过而达到缓解过度兴奋和引起度兴奋和引起近似近似生理睡眠的药物。生理睡眠的药物。理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失眠眠( (难入睡、易醒、早醒难入睡、易醒、早醒等等) )，引起，引起完全完全类似类似于生理性的睡眠于生理性的睡眠镇静催眠药分类及代表药镇静催眠药分类及代表药巴比妥类巴比妥类苯二氮卓类苯二氮卓类中枢中枢非特异性非特异性药（普遍性）。药（普遍性）。剂量增加产生镇静、催眠、抗惊厥（麻醉）、剂量增加产生镇静、催眠、抗惊厥（麻醉）、 麻痹死亡。麻痹死亡。中枢性中枢性特异性特异性药（通过药（通过BZBZ受体）。受体）。不符合上述规律，即使很大剂量也不产生麻醉。不符合上述规律，即使很大剂量也不产生麻醉。代表药代表药第一节苯二氮卓类第一节苯二氮卓类 （benzodiazepines，BZ）长效类：长效类：地西泮（安定）地西泮（安定） 氟西泮（氟安定）氟西泮（氟安定）中效类：中效类：氯氮卓氯氮卓 奥沙西泮奥沙西泮短效类：短效类：三唑仑三唑仑 地西泮（安定）地西泮（安定）1.1.抗焦虑作用抗焦虑作用2.2.镇静催眠作用镇静催眠作用3.3.抗惊厥、抗癫痫作用抗惊厥、抗癫痫作用4.4.中枢性肌肉松弛作用中枢性肌肉松弛作用药理作用和临床应用药理作用和临床应用1 1、抗焦虑作用、抗焦虑作用焦虑症表现：焦虑症表现：紧张、忧虑、不安、激动、失眠及紧张、忧虑、不安、激动、失眠及 植植物性神经症状（出汗、心血管反应等）。物性神经症状（出汗、心血管反应等）。抗焦虑特点：抗焦虑特点： 作用发生快而确实；作用发生快而确实； 选择性高（小剂量作用于边缘系统）选择性高（小剂量作用于边缘系统）临床应用：临床应用：抗焦虑抗焦虑首选药首选药麻醉前给药（缓解恐惧，减少用量；可产生暂麻醉前给药（缓解恐惧，减少用量；可产生暂时记时记忆缺忆缺失，对术中不良刺激不复记忆）失，对术中不良刺激不复记忆）内镜检查前给药内镜检查前给药特点：特点： 作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间； 对对REMS影响小，停药影响小，停药反跳反跳延长轻，停药困难少；延长轻，停药困难少； NREMS 缩缩短短，减少，减少夜惊或夜游症夜惊或夜游症。 产生耐受性、依赖性慢；安全范围大。产生耐受性、依赖性慢；安全范围大。2 2、镇静催眠作用、镇静催眠作用非快动眼睡眠非快动眼睡眠快动眼睡眠快动眼睡眠( (多梦、噩梦多梦、噩梦) )应用应用应用应用: : : : 较接近生理性睡眠，优于巴比妥类较接近生理性睡眠，优于巴比妥类 镇静催眠镇静催眠首选首选3 3、抗惊厥、抗癫痫作用、抗惊厥、抗癫痫作用临床用于：破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、临床用于：破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、 药物中毒惊厥。药物中毒惊厥。抗惊厥：地西泮、三唑仑，作用显著。抗惊厥：地西泮、三唑仑，作用显著。抗癫痫：地西泮静脉注射是抗癫痫：地西泮静脉注射是癫痫持续状态癫痫持续状态的的首选药首选药 硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作。硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作。惊厥：中枢过度兴奋惊厥：中枢过度兴奋 表现：全身骨骼肌不自主的强烈收缩表现：全身骨骼肌不自主的强烈收缩癫痫：脑病灶异常放电扩散癫痫：脑病灶异常放电扩散表现：意识丧失，抽搐，无意识动作，神经异常等。表现：意识丧失，抽搐，无意识动作，神经异常等。作用作用：有较强的肌松作用和降低肌张力作用，：有较强的肌松作用和降低肌张力作用， 但不影响正常活动。但不影响正常活动。应用应用：用于治疗中枢或局部病变引起的肌张力：用于治疗中枢或局部病变引起的肌张力 增高及肌肉痉挛。增高及肌肉痉挛。机制机制：抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元：抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元 的传递的传递, ,引起肌松作用引起肌松作用。4 4、中枢性骨骼肌松驰、中枢性骨骼肌松驰DMCM巴比妥巴比妥Cl-BZ受体受体GABA受体受体氯离子通道氯离子通道Cl-GABA地西泮地西泮+-+-Bicuculline神经甾类神经甾类茚防己毒素茚防己毒素 GABAA受体：配体受体：配体门控门控Cl-通道通道 作用机制作用机制作用机制作用机制 主要是通过增强中枢主要是通过增强中枢-氨基丁酸氨基丁酸(GABA) 抑制性递质抑制性递质的作用来实现的。的作用来实现的。Cl-Cl-通道通道GABAA受体受体-Cl-通道复合物示意图通道复合物示意图GABAGABAA A受体受体 ：GABAGABA结合位点结合位点BZBZ受体受体 ： BZBZ的的位点位点GABA中枢抑制中枢抑制BZ药物药物 + BZ受体（结合）受体（结合）GABA+GABA受受体（结合）体（结合）Cl-通道开放频率增加（通道开放频率增加（Cl-内流）内流）超极化（中枢抑制）超极化（中枢抑制）药物作用结果药物作用结果苯二氮卓类药苯二氮卓类药+ +苯二氮卓受体苯二氮卓受体ClCl通道不开放通道不开放促进促进GABAGABA与与GABAGABA受体结合受体结合ClCl通道开放频率通道开放频率中枢超极化抑制中枢超极化抑制作用机制小结作用机制小结:促进促进GABAGABA与与GABAGABAA A受体结合受体结合( (增加增加ClCl- -通道开放的频率通道开放的频率) )增强增强GABAGABA能神经传递功能和突触能神经传递功能和突触抑制效应抑制效应. .不良反应不良反应治疗量治疗量: : 可出现头晕、嗜睡、乏力、可出现头晕、嗜睡、乏力、 影响技巧性操作。影响技巧性操作。过量过量：语：语言不清、昏迷、言不清、昏迷、 呼吸抑制等。呼吸抑制等。长期用或滥用：长期用或滥用：耐受性、依赖性耐受性、依赖性. .与其他中枢抑制药合用与其他中枢抑制药合用增强毒性增强毒性（饮酒、吗啡、（饮酒、吗啡、 抗惊厥药等加重中毒，一般不会危机生命。但对抗惊厥药等加重中毒，一般不会危机生命。但对 老年人，应用地西泮期间过量饮酒，也可致死）。老年人，应用地西泮期间过量饮酒，也可致死）。 【常用制剂及特点常用制剂及特点】地西泮（地西泮（diazepam,diazepam,安定）安定）口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。艾司唑仑（艾司唑仑（estazolamestazolam，舒乐安定），舒乐安定）口服吸收快，维持口服吸收快，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。，副作用少，临床使用较多。 三唑仑（三唑仑（triazolamtriazolam，三唑安定），三唑安定） 作用快、强、短；催眠时后遗作用少，作用快、强、短；催眠时后遗作用少， 但易有反跳性等。但易有反跳性等。氟西泮（氟西泮（flurazepamflurazepam，氟安定），氟安定）起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积，起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积， 主要用于主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患 不宜用。不宜用。初次静注初次静注0.1- 0.2mg，一直到清醒；，一直到清醒；再以静脉滴注维持，再以静脉滴注维持， 维持量维持量0.1-0.4mg/h。急性中毒急性中毒解救药物解救药物氟马西尼氟马西尼（安易醒）（安易醒）中毒解救机制：中毒解救机制：是苯二氮卓结合位点的是苯二氮卓结合位点的拮抗药拮抗药无效：无效：巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒。巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒。 1.1.治疗指数高，对呼吸影响小，治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大安全范围大2.2.对对REMSREMS影响较小，停药后代偿性反跳较轻影响较小，停药后代偿性反跳较轻3.3.对对肝药酶肝药酶几无诱导作用几无诱导作用4.4.依赖性、戒断症状依赖性、戒断症状较轻较轻5.5.思睡、运动失调思睡、运动失调等副作用较轻等副作用较轻第二节巴比妥类第二节巴比妥类 概概 述述传统传统的镇静催眠药；的镇静催眠药；但耐受性与依赖性均较但耐受性与依赖性均较BZBZ类严重类严重, ,安全性又较小；安全性又较小；作为镇静催眠药已被作为镇静催眠药已被BZBZ取代；取代；属中枢属中枢非非特异性药，对中枢产生普遍性抑制。特异性药，对中枢产生普遍性抑制。1 1、对、对中枢产生中枢产生普遍性抑制普遍性抑制。2 2、随着剂量增加，中枢抑制加强随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，（镇静，催眠， 麻醉、抗惊厥，麻痹死亡。）麻醉、抗惊厥，麻痹死亡。）3 3、明显、明显抑制抑制REMSREMS，停药反跳，停药反跳（停药困难）。（停药困难）。4 4、肝药酶诱导肝药酶诱导，与其他药物相互作用。，与其他药物相互作用。5 5、安全范围小安全范围小，久用可成瘾。，久用可成瘾。作用特点作用特点巴比妥类作用与用途比较表巴比妥类作用与用途比较表1.1.长效长效 巴比妥巴比妥 镇静催眠镇静催眠 苯巴比妥苯巴比妥 抗惊厥抗惊厥2.2.中效中效 戊巴比妥戊巴比妥 抗惊厥抗惊厥 异戊巴比妥异戊巴比妥 镇静催眠镇静催眠3.3.短效短效 司可巴比妥司可巴比妥 抗惊厥、抗惊厥、镇静催眠镇静催眠4.4.超短效超短效 硫喷妥钠硫喷妥钠 静脉静脉麻醉麻醉1.1.镇静催眠镇静催眠 2.2.抗惊厥抗惊厥3.3.麻醉麻醉4.4.增强中枢性抑制药作用增强中枢性抑制药作用缺点：缩短缺点：缩短REMSREMS睡眠睡眠 反跳反跳 伴有多梦伴有多梦 睡眠障碍睡眠障碍癫痫大发作癫痫大发作超短效药超短效药硫喷妥钠、静脉麻醉硫喷妥钠、静脉麻醉 药理作用和临床应用药理作用和临床应用与解热镇痛药合用与解热镇痛药合用 增强中枢增强中枢GABAGABA功能功能延长延长ClCl- -通道开放时间通道开放时间 增加增加ClCl- -内流内流作用机理引起超级化中枢抑制引起超级化中枢抑制不良反应催眠量，后遗效应：宿醉催眠量，后遗效应：宿醉( hangover)( hangover)过敏反应过敏反应依赖性依赖性 长期连续服用长期连续服用抑制呼吸中枢抑制呼吸中枢 抑制程度与剂量成正比抑制程度与剂量成正比肝药酶诱导作用肝药酶诱导作用 中毒表现：中毒表现：直接死因：直接死因：解解 救救维持血压和呼吸：维持血压和呼吸：应用药物应用药物深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭。体温降低、休克及肾功能衰竭。深度呼吸抑制深度呼吸抑制吸氧，进行人工呼吸，吸氧，进行人工呼吸，呼吸机维持，气管切开呼吸机维持，气管切开中毒及解救中毒及解救中枢兴奋药（回苏灵、贝美格等）中枢兴奋药（回苏灵、贝美格等）中枢兴奋药（回苏灵、贝美格等）中枢兴奋药（回苏灵、贝美格等）用用碳酸氢钠碳酸氢钠等碱性药物加速药物排泄等碱性药物加速药物排泄中毒原因：中毒原因：一次误服用一次误服用510倍催眠量。静麻时，用量过大或注射过快。倍催眠量。静麻时，用量过大或注射过快。新型催眠药新型催眠药佐匹克隆佐匹克隆(zopinlone,(zopinlone,依梦返依梦返) )唑吡坦唑吡坦 (zolpidem,(zolpidem,唑吡旦唑吡旦) ) 作用机制作用机制: :作用作用于于G G受体受体l l通道通道复合物中不同于的结合位点。复合物中不同于的结合位点。特点特点：入睡快，延长睡眠时间，明显增加深：入睡快，延长睡眠时间，明显增加深睡眠（），睡眠质量高，醒后舒适睡眠（），睡眠质量高，醒后舒适停药后无停药后无“反跳反跳”现象现象歌歌 诀诀苯二氮卓首安定，催眠松肌与镇静；苯二氮卓首安定，催眠松肌与镇静；失眠惊厥焦虑症，久用产生耐受性。失眠惊厥焦虑症，久用产生耐受性。巴比妥药四类型，镇静催眠与麻醉；巴比妥药四类型，镇静催眠与麻醉；惊厥癫痫效均灵，久用突停戒断症。惊厥癫痫效均灵，久用突停戒断症。