铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识 铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识一、铜绿假单胞菌（PA）的微生物学特点二、流行病学流行状况耐药机制PA感染的危险因素三、诊断PA感染的临床表现如何区别定植与感染PA下呼吸道感染的治疗原则四、治疗具有抗PA活性的抗菌药物抗菌药物的合理使用综合治疗五、MDR-PA播散的控制措施 内容概要内容概要 长期使用抗生素长期使用抗生素n人体正常菌群之一铜绿假单胞菌（PA）n在正常人体的皮肤、鼻咽腔、外耳道、肠道等定植n下列情况易发生感染：老年老年免疫缺陷免疫缺陷幼龄幼龄肿瘤肿瘤体质衰弱体质衰弱烧伤烧伤铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识铜绿假单胞菌（PA）下呼吸道是医院内细菌感染最常见的发生部位MDR-PA引起的下呼吸道感染病死率高，治疗困难铜绿假单胞菌（ PA ）医院获得性感染重要的条件致病菌易定植、易变异、多耐药非发酵菌G-杆菌 非发酵菌G-杆菌 流行病学l流行状况1.院内感染，尤其是肺部感染的发病率不断增加2.PA的耐药率居高不下lPA导致的CAP非常少见CAP中PA的分离率约占1.0%左右（中国）但病死率高达61.1%（一项来自涉及三万多例患者的荟萃分析）l有结构性肺病变的患者是PA感染的高发人群（支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化） 流行病学l关于MDR、XDR、PDRMDR：多重耐药，是指细菌对于常见抗菌药物中3类或3类以上的药物耐药；XDR：广泛耐药，是指细菌仅对12种抗菌药物敏感（通常指黏菌素和替加环素）；PDR：全耐药，是指对目前所有临床应用的有代表性的各类抗菌药物均耐药的菌株。 lPA是临床最常见的MDR和PDR致病菌之一PA的耐药机制l产生灭活酶-内酰胺酶（AmpC、ESBL、MBL等） 氨基糖苷类修饰酶氯霉素乙酰转移酶 主动外排系统过渡表达l膜通透性下降 膜孔蛋白丢失或表达下降 拓扑异构酶突变（氟喹诺酮类）l靶位改变 16s核糖体RNA甲基酶（氨基糖苷类） l细菌生物被膜形成l其他耐药机制整合子，MDR迅速发展的重要原因PA所致下呼吸道感染的诊断l呼吸道感染临床迄今仍难以解决的问题如何区分自呼吸道标本（痰、咽拭子、气管吸引标本、保护性毛刷采集的标本及BALF等）分离到的PA是定植菌还是感染菌PA所致下呼吸道感染的诊断PA感染的危险因素u皮肤黏膜屏障发生破坏，如气管插管、机械通气等；u免疫功能低下，如粒细胞缺乏、糖皮质激素治疗、AIDS等；u慢性结构性肺病，如支扩、COPD、肺囊性纤维化；u长期住院，尤其是ICU；u长期使用三代头孢、碳青霉烯类等抗生素，致菌群失调。PA感染的临床表现及分型临床表现：发热、咳嗽、咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液黏稠、呼吸困难等影像学无特异性HAP患者，尤其是VAP患者PA是最常见的致病菌之一PA下呼吸道感染类型：n慢性气道疾病合并PA感染；n吸入性肺炎（CAP或HAP）；n血源性PA肺炎。PA下呼吸道感染的治疗 一旦决定针对PA进行治疗后，应在72小时内评价疗效，判定是否继续原治疗方案。治疗原则：选择有抗PA活性的抗菌药物 通常需联合治疗；根据PK/PD理论选择正确的给药剂量和用药方式；充分的疗程；消除危险因素；重视抗感染外的综合治疗。PA下呼吸道感染的治疗 （一）青霉素类及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂替卡西林、哌拉西林/他唑巴坦、美洛西林、阿洛西林等（2012年CHINET细菌耐药性检测结果示：PA对哌拉西林/他唑巴坦的敏感度为68.4%；在HAP中PA对哌拉西林/他唑巴坦的敏感度仍可达78%，是治疗PA感染的基础用药之一。） （二）头孢菌素类及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂品 名头孢他啶头孢吡肟头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮敏感度（%）74.071.762.549.6PA下呼吸道感染的治疗（三）碳青霉烯类 品名美罗培南亚胺培南敏感度（%）67.766.6注：在教学医院在教学医院HAPHAP患者痰中分离到的患者痰中分离到的PAPA对这两种药物对这两种药物的敏感度只有的敏感度只有30%30%左右。左右。厄他培南对PA无抗菌活性我国HAP临床调查结果显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别高达70.7%和48.8%，远高于CHINET监测中各种标本分离菌中PA对碳青霉烯类的耐药率。PA下呼吸道感染的治疗 （四）噻肟单酰胺菌素类 氨曲南 PA对其敏感度为49.9%； 可试用于对青霉素及头孢菌素过敏者以及产金属酶的G-菌感染者; 一般不单独用于抗PA感染， 需联合，发挥协同作用。 （五）喹诺酮类 品名环丙沙星左氧氟沙星敏感度（%）75.272.5PA下呼吸道感染的治疗 注： 1.环丙沙星的抗PA活性更强； 2.左氧氟沙星口服吸收率高，肺组织浓度高； 3.左氧氟沙星通常不用于PA的肺外感染； 4.该类药物为浓度依赖性，给药方法： 品名左氧氟沙星环丙沙星给药方法0.5g0.75g/次，ivgtt，qd（欧美指南建议最大可用至 0.5g/次， ivgtt， q12h）0.4g， ivgtt， q128hPA下呼吸道感染的治疗 （六）氨基糖苷类l阿米卡星（82.3%）、庆大霉素（71.3%）和妥布霉素、奈替米星、依替米星等；l通常不单独应用于肺部感染；l浓度依赖性，推荐日剂量单次给药；l建议疗程通常不超过1周。 我国欧洲ATS阿米卡星推荐剂量15mgkg-1d-1，ivgtt,qd1520mgkg-1d-1，ivgtt,qd20mgkg-1d-1，ivgtt,qdPA下呼吸道感染的治疗 （七）多黏菌素多黏菌素B（敏感度99%）、多黏菌素E应用于XDR-PA菌株或联合治疗用于PDR-PA菌株感染肾毒性明显，剂量选择必须根据肌酐清除率调整异质性耐药，常需联合其他抗菌药物 异质性耐药是指在体外的药敏试验中，发现细菌的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，极少数的亚群甚至出现高水平耐药，这部分耐药亚群可以导致临床应用抗生素的失效。 PA下呼吸道感染的治疗 （八）磷霉素PA对磷霉素的敏感度为53.6%一般不单独应用作为针对MDR菌联合治疗的药物之一，可提高疗效。说明：以上所有药物敏感度数据均来自2012年CHINET资料，PA分离自各系统标本，应强调单纯呼吸道标本来源PA菌群的耐药性要更高；多数抗菌药物(如-内酰胺类、氟喹诺酮类)的建议疗程为1014d，特殊情况下可以适当延长。氨基糖苷类和多黏菌素类由于肾毒性大，建议疗程不超过1周。PA下呼吸道感染的治疗 抗菌药物的合理使用 对于非MDR-PA的轻症患者，可单药治疗对于非MDR-PA的重症患者或耐药PA感染者应采用联合治疗（协同、降低病死率）联合用药(主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者)包括：抗PA-内酰胺类+氨基糖苷类抗PA-内酰胺类+抗PA喹诺酮类抗PA喹诺酮类+氨基糖苷类双-内酰胺类（哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南）PA下呼吸道感染的治疗 说明：对碳青霉烯类耐药尤其是PDR-PA肺部感染，推荐在上述联合的基础上加多黏菌素（国外）。抗PA有效药物联合14、15元环大环内酯类药物对PA生物被膜相关感染有协同作用。磷霉素与抗PA有效药物联合，对PA感染有协同或相加作用。时间差治疗学（1h）方案 减轻氨基糖苷类药物的耳和肾毒性PA下呼吸道感染的治疗 据PK/PD理论确定给药方法：u青霉素类及头孢菌素类（及其酶抑制剂复合制剂）时间依赖性34次/日u碳青霉烯类时间依赖性（较长PAE）34次/日缓慢持续静脉输注23h（严重感染）PA下呼吸道感染的治疗 u氨基糖苷类药物1次/日副作用为时间依赖 耳、肾对其摄取具有“饱和”现象 首次接触效应药效为浓度依赖 PA下呼吸道感染的治疗 u氟喹诺酮类药物左氧氟沙星t1/2较长1次/日药效为浓度依赖副作用为浓度依赖环丙沙星t1/2较短ADR23次/日PA下呼吸道感染的治疗 u多黏菌素浓度依赖性34次/日u磷霉素时间依赖性 34次/日PA下呼吸道感染的治疗 局部抗菌药物的雾化治疗氨基糖苷类、多肽类、喹诺酮类有结构性肺病变的PA感染建议在全身应用的基础上应用/静脉治疗的补充一般不建议-内酰胺类抗生素雾化吸入雾化吸入剂型国外正积极开发，国内尚待获得批准PA下呼吸道感染的治疗 疗程n如分离菌为MDR-PA/PDR-PA或为重症PA-HAP，推荐疗程1014dn治疗的目标应是临床表现好转而不应将PA的清除作为停用抗菌药物的指征 n对PA感染的诊断不确定且症状在3d内稳定者，推荐疗程8dn欧美指南中通常推荐2周疗程n特殊情况下可适当延长疗程PA下呼吸道感染的治疗 综合治疗n气道分泌物的引流和廓清n免疫治疗n营养支持n抑制细菌生物被膜的形成（慢性PA感染）大环内酯类如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素；氟喹诺酮类也有类似的抑制PA生物被膜形成的作用。铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识 MDR-PA播散的控制措施注意：如果仅仅是呼吸道分泌物PA分离培养阳性而没有临床症状和影像学依据，可以暂时不需要抗感染治疗。铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识 MDR-PA播散的控制措施n采用抗菌药物轮换使用策略n病情允许应尽早拔除气管插管n做好医疗机构器具及人员手部的清洁消毒工作n缩短抗菌药物疗程n对轻、中度感染尽可能使用窄谱抗菌药物nMDR-PA感染者采用联合治疗n主动监测和隔离医院内MDR-PA感染者铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2014）