作用于呼吸系统(h x x tn)的药物包括镇咳药、祛痰药、平喘药第一节 平喘药（antiasthmatic drugs）第一页，共四十一页。平喘药5-1(5) 一、哮喘(xiochun)的定义 哮喘是一个由多种细胞和细胞成分发挥重 要作用的慢性气道炎症性疾病。这种炎症引起患 者反复发作的喘鸣、气短、胸闷和咳嗽等症状， 以夜晚和早晨症状最严重；常伴有程度不等的 可逆性气道阻塞；也引起患者支气管对多种刺 激的反应性增高。第二页，共四十一页。平喘药5-1(5) 二、病因 触发哮喘(xiochun)的因素是多源性的 (表 1) 明显的遗传倾向：多基因遗传； 单卵双胎儿同时发病机率 50%.第三页，共四十一页。平喘药5-1(5) 三、病理生理 1. 支气管高反应性 (Bronchial hyperresponsiveness， BHR)确诊哮喘的金标准 (Hallmark). 与气道 炎症、上皮纤维化和重构 (remodeling) 有关。 2. 气道内膜组织学变化 (图1) 明显气道炎症，广泛上皮损伤，尸检双肺呈高 度膨胀状态(zhungti) (黏液栓子阻塞，空气滞留肺泡). 典型病理： 气道平滑肌明显肥厚和增生； 气道壁增厚伴渗出性炎症反应，上皮细胞脱落 和水肿； 黏液腺肥大并呈高分泌状态； 气道重构：上皮纤维化，杯状细胞/纤毛细胞比增加。 气道阻塞代表不可逆过程。第四页，共四十一页。平喘药5-1(5)第五页，共四十一页。平喘药5-1(5) 四、哮喘的临床分类(fn li) 1. 慢性哮喘 (chronic asthma) 2. 急性严重哮喘 (acute severe asthma) 为哮喘渐进性发展期的急性发作。 症状严重，对一般支扩药反应差。第六页，共四十一页。平喘药5-1(5) 3. 变应原哮喘 (allergic asthma) 儿童比例高，成人 (35%-55%). 突发性哮喘 (immediate asthma reaction, IAR), 一般在接触抗原后肺功能(gngnng)急剧下降， 在 10-20 min内达最大，60-120min 内自发 恢复，症状易为吸入 2-R 激动剂控制。 个别为 4h 后反应，持续 24h, 称迟发性哮 喘 (late asthma reaction, LAR); 任何支扩 药给予均不能阻止，但糖皮质激素阻止。第七页，共四十一页。平喘药5-1(5) 4. 运动诱导的哮喘 (exercise-induced asthma) 约 70-90% 哮喘病人运动后诱发支气 管痉挛(jn lun)。多在干冷气候下发生。 5. 夜间哮喘 (nocturnal asthma) 睡眠时发作或症状加重。可能与肾上 腺皮质激素分泌处于周期低谷有关，致 TLC 释放致炎细胞因子有关。第八页，共四十一页。平喘药5-1(5)【哮喘【哮喘预防预防】 一级预防一级预防 消除诱因消除诱因 二级预防二级预防 无症状或轻时及早诊断治疗无症状或轻时及早诊断治疗(zhlio)(zhlio) 预防进一步发展预防进一步发展 三级预防三级预防 发作时积极治疗发作时积极治疗 防止病情恶化或防止病情恶化或 发展为慢性、慢阻肺、肺心病等发展为慢性、慢阻肺、肺心病等第九页，共四十一页。平喘药5-1(5)【治疗】【治疗】急性发作急性发作(fzu)(fzu)期治疗期治疗长期预防性治疗长期预防性治疗 吸入型皮质激素（布地萘德气雾剂等）吸入型皮质激素（布地萘德气雾剂等） 最有效最有效 吸入型色甘酸钠、缓释茶碱等吸入型色甘酸钠、缓释茶碱等【平喘药类型】【平喘药类型】 1. 1. 抗炎平喘药（糖皮质激素类、抗炎平喘药（糖皮质激素类、PDE-4PDE-4抑制剂）抑制剂） 2. 2.支气管扩张药（支气管扩张药（ 肾上腺素受体激动药、肾上腺素受体激动药、 茶茶碱类药、碱类药、M M胆碱受体阻断药）胆碱受体阻断药） 3. 3. 抗过敏平喘药抗过敏平喘药第十页，共四十一页。平喘药5-1(5)一、抗炎平喘药 糖皮质激素类药物【平喘原理】非特异性抗炎和抗过敏作用。 1. 2-R 数目和改善其对激动剂的敏感性；黏液产生和高分泌状态； 2.在各个水平(shupng)(shupng)抑制炎症反应； 3.抑制气道高反应性第十一页，共四十一页。平喘药5-1(5)【类型】全身用糖皮质激素：可的松、泼尼松、地塞米松(d si m sn) 不良反应短期大剂量少，长期多且重。吸入用糖皮质激素：倍氯米松、布的松 可避免全身不良反应，起效慢。第十二页，共四十一页。平喘药5-1(5)【临床应用】 急性严重哮喘或哮喘持续状态，采用 大剂量全身给药 (口服或注射), 合并多次吸入 2 激动剂治疗(zhlio)(zhlio)。各药比较如表。 对支气管扩张药无效的严重哮喘推荐 iv gtt 糖皮质激素 (如强的松2mg/kg/d , 分 2 次使用，3-10d). 长期使用，应选择最小有效量，1 日 1 次，3-5PM 给予，可获最大效应。第十三页，共四十一页。平喘药5-1(5) 糖皮质激素吸入制剂是目前治疗慢性持续哮喘的首选制剂 (表7). 一般吸入 2-4 次/日，开始(kish)(kish)用量宜大，控症后逐步减量。 第十四页，共四十一页。平喘药5-1(5)PDE-4抑制剂罗氟司特抑制PDE-4炎症细胞内cAMP:1.抑制炎症细胞聚集(jj)和活化2.扩张气道平滑肌3.缓解气道重塑应用1.反复发作加重的成人COPD2.慢性喘息性支气管炎和COPD伴喘息者3.轻、中度哮喘第十五页，共四十一页。平喘药5-1(5)二、支气管扩张药（一）肾上腺素受体激动剂2-R 激动剂为最有效(yuxio)的支气管扩张药。【平喘原理】激动2受体，激活腺苷酸环化酶，cAMP松弛支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜。【应用】 控制(kngzh)哮喘急性发作、喘息性支气管炎及伴有支气管痉挛的呼吸道疾病。第十六页，共四十一页。平喘药5-1(5)ATP腺苷酸环化酶cAMP 5-AMP磷酸二酯酶支气管平滑肌舒张(shzhng)抑制肥大细胞释放(shfng)组胺、白三烯等炎症介质2受体激动剂茶碱(ch jin)类（+）（）第十七页，共四十一页。平喘药5-1(5)1.非选择性受体激动剂 肾上腺素 麻黄碱 异丙肾上腺素对1和2受体缺乏选择性，易发生(fshng)心脏兴奋不良反应。2.选择性2受体激动剂 沙丁胺醇（ salbutamol, salbutamol, 舒喘灵）：气雾吸入 ，5min起效，维持(wich)3-4h 急性发作的治疗 缓释或控释剂夜间发作克伦特罗(clenbuterolclenbuterol )：口服、吸入，作用4-6h。特布他林(terbutaline, (terbutaline, 博利康尼）): ):可静脉给药，作用4-6h.第十八页，共四十一页。平喘药5-1(5) 福莫特罗（formoterol）和沙美特罗：作用时间长（12h），作用强，兼抗炎作用 慢性哮喘、慢阻肺。尤其夜间发作 【临床应用】 短效吸入制剂(zhj)宜用于急性控症，用大剂量；在开始 1-2 h, 每 20 min 喷一次，后调整。 长效吸入剂适合于夜间哮喘或慢性哮喘；也可用缓释剂代替。【不良反应】心脏反应 、肌肉震颤 、代谢紊乱、血钾降低、久用有耐受性。第十九页，共四十一页。平喘药5-1(5)主要缺点 不降低 BHR, 缺乏显著抗炎作用，心脏兴奋、长期使用 2-R 数目下调和亲和力下降。(二)茶碱（theophylline）难溶于水，药用其复盐(f yn)，如氨茶碱、胆茶碱等。【特点】 1.口服或注射均有效，但刺激性大。 2.松弛支气管平滑肌，用于急性、慢性支气管哮喘。 第二十页，共四十一页。平喘药5-1(5)3.兴奋CNS和心肌，也松弛胆道平滑肌和外周血管，iv可致心律失常、血压下降、兴奋不安甚至惊厥(jngju)。4.有一定利尿作用。【平喘原理】尚未完全确立。1.阻断腺苷受体2.高浓度抑制磷酸二酯酶（非选择性）（气道平滑肌 PDE , 而在炎症细胞为 PDE ）3.促进内源性儿茶酚胺释放 4.抗炎、免疫调节作用：低于能扩张支气管的浓度抑制抗原引起的迟发性哮喘反应。第二十一页，共四十一页。平喘药5-1(5) 5.增加膈肌收缩力并促进支气管纤毛运动 【临床应用】 急、慢性哮喘；慢阻肺、心源性哮喘辅助(fzh)治疗、中枢性睡眠呼吸暂停综合征。 急性严重哮喘不推荐用。喷雾给药无效， 长期给药用于慢性哮喘治疗，可减少 2激动剂及皮质激素用量。缓释剂可用于夜间哮喘预防。 第二十二页，共四十一页。平喘药5-1(5) 【不良反应】 安全范围小；有效血药浓度为 5-15g/ml, 15-20g/ml 不良反应发生率为 18%。1.胃肠道反应2.中枢兴奋3.急性毒性：iv浓度(nngd)过高或速度过快发生第二十三页，共四十一页。平喘药5-1(5) （三）M胆碱受体阻断药 (M-R blockers) 异丙托溴胺 (ipratropium bromide)【平喘特点】 拮抗(ji kn)Ach对支气管平滑肌的收缩作用（仅对受胆碱能介导的支气管收缩有拮抗作用），平喘作用有限，远不如 2 激动剂。第二十四页，共四十一页。平喘药5-1(5)【 临床应用】 异丙托溴胺气雾剂，局部作用(zuyng)(zuyng)起效比2激动剂慢，但作用时间长 (4-8h). 用于慢性哮喘长期控症。 对急性哮喘发作，2 激动剂控症不能耐受者或不理想时作为辅助治疗药。 注意这类药使用后可能出现痰液粘稠。 第二十五页，共四十一页。平喘药5-1(5) （四）白三烯修饰物 (leukotriene modifiers) zafirlukast (扎鲁司特)、montelukant (孟鲁司特)和 zileuton (齐留通). 前两者为 LTs-R 拮抗剂，后者为 5-脂氧酶抑制剂。药理作用: 降低 LTs 促炎症作用，包括降低微血管痛透性和气道水肿，抑制(yzh)变应原、运动、阿司匹林及干冷空气诱导的支气管收缩。第二十六页，共四十一页。平喘药5-1(5) 【 临床应用】 不能完全缓解各种原因引起的支气管痉挛, 也不能改善BHR, 临床应用经验(jngyn)有限。 可作为低剂量吸入糖皮质激素的替代品用于轻度持续哮喘病人。也可作为吸入糖皮质激素治疗严重哮喘的辅助治疗药。 不良反应：个别病人可能有肝脏毒性，扎鲁司特与华法令相互作用，致凝血酶原时间延长；齐留通与茶碱合用，茶碱量应减少 50%.第二十七页，共四十一页。平喘药5-1(5) 三、抗过敏平喘药 色甘酸钠和萘多罗米钠 (Cromolyn sodium and Nedocromil sodium) 后者效价强度是前者 5 倍。吸入给药。无支气管平滑肌松弛作用，但能预防(yfng)变应原诱导的 EAR、运动促发的哮喘，抑制 BHR 。机制1.稳定肥大细胞膜：抑制肥大细胞脱颗粒释放过敏和致炎物质。 2.抑制呼吸道感觉神经末梢功能与气道神经源性炎症3.阻断炎症细胞介导的反应第二十八页，共四十一页。平喘药5-1(5) 【临床应用】 适用于预防任何病因的儿童和 成人轻度持久性哮喘；特别对预防季节性变应原性哮喘有效。NAEPP提议，两药对儿童哮喘可作为首选预防药。 由于两药作用直接与其在肺中的存积度有关(yugun)(yugun)，因此使用前，先短期使用糖皮质激素和 2 激动剂，以保证气道畅通。 开始，用药 4 次/天；大多1-2w 症状改 善后，用药可 2 次/天。 第二十九页，共四十一页。平喘药5-1(5) 四、其他其他“ “治疗哮喘治疗哮喘” ”药物药物 A: A: 抗组织胺药抗组织胺药 酮替芬（酮替芬（兼有强大的H1（-） 、预防和逆转2受体下调防治轻、中度哮喘） B: B: 大环内酯抗生素大环内酯抗生素: : 多数研究认为竹桃霉素和多数研究认为竹桃霉素和 红霉素能抑制红霉素能抑制 NC NC 激活和趋化，降低哮喘激活和趋化，降低哮喘 BHR, BHR, 减少减少(jinsho)(jinsho)激素用量。激素用量。 C: C: 具有免疫调节作用的药物具有免疫调节作用的药物: : 氨甲蝶呤、羟喹、氨甲蝶呤、羟喹、 环孢素、秋水仙碱、氨苯砜、环孢素、秋水仙碱、氨苯砜、 - -球蛋白等。球蛋白等。 D: D: 硫酸镁硫酸镁: iv : iv 对对 2 2 激动剂反应一般的急性哮激动剂反应一般的急性哮 喘病人。喘病人。 E: E: 祛痰药祛痰药: : 黏痰溶解剂对重危病人，有助于黏痰溶解剂对重危病人，有助于 排出黏液栓子。排出黏液栓子。 第三十页，共四十一页。平喘药5-1(5) 五、正在研究(ynji)的其他药物 A: 专一细胞因子和细胞间黏附 分子 (ICAM-1) 的单克隆抗体； B: PAF 和神经激肽拮抗剂。第三十一页，共四十一页。平喘药5-1(5)肾上腺素受肾上腺素受体激动体激动(jdng)(jdng)药药肾上腺皮肾上腺皮质激素质激素腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPATPcAMPcAMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶GTPGTPcGMPcGMP鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶M M受体阻断受体阻断(z (z dun)dun)药药5 5 - -AMPAMP磷酸二酯酶抑磷酸二酯酶抑制剂制剂+_各类平喘药作用各类平喘药作用(zuyng)(zuyng)机理示意图机理示意图+肥大细胞肥大细胞组胺组胺膜稳定剂膜稳定剂平滑肌痉挛挛舒张张_第三十二页，共四十一页。平喘药5-1(5)本章小结目的要求：1.掌握以沙丁胺醇为代表的选择性2受体激动剂和肾上腺皮质激素的平喘作用原理、临床应用和主要(zhyo)不良反应。2.熟悉茶碱、异丙阿托品和色甘酸钠的平喘特点和应用。 第三十三页，共四十一页。平喘药5-1(5)第三十四页，共四十一页。平喘药5-1(5)第三十五页，共四十一页。平喘药5-1(5)哮喘(xiochun)发病机制示意图炎症(ynzhng)细胞、炎症介质、细胞因子的相互作用遗传(ychun)因素环境因素神经调节失衡以及气道平滑肌功能异常气道炎症气道高反应性支气管哮喘平滑肌痉挛第三十六页，共四十一页。平喘药5-1(5)胃肠道反应胃肠道反应心律失常心律失常(xn l sh chn)中枢神经兴奋中枢神经兴奋多尿多尿安全(nqun)范围小不良反应不良反应第三十七页，共四十一页。平喘药5-1(5)Table 1 The factors that trigger asthmaRespiratory infections Respiratory syncytial virus (RSV), rhinovirus, influenza, parainfluenza, Mycoplasma pneumoniaAllergens Airborne pollens, (grass, trees, weeds), house-dust mites, animal danders, cockroaches, fungal sporesEvironment Cold air, fog, ozone, sulfur dioxide, nitrogen dioxide, tobacco smoke, wood smokeEmotions Anxiety, stress, laugherExercise Particularly in cold, dry climateDrugs and Preservatives Aspirin, NSAIDs, sulfites, benzaalkonium chloride, -blockersOccupational stimuli Bakers (flour dust), farmers (hay mold), spice and enzyme workers, printers (arabic gum), chemical workers (azo dyes, anthraquinine, ethylenediamine, toluene diisocyanates, polyvinyl chloride), plastics, rubber, and wood workers (formaldehyde, western cedar, dimethylethanolamine, anhydrides)第三十八页，共四十一页。平喘药5-1(5)Tab 5 Relative selectivity，potency，andduration of action of agonists Selectivity Duration of action 1 2 2 potency bronchodilation(h) protection(h) oral activityIsopreternol + + 1 0.5-2.0 0.5-1 No Metaproterenol + + 15 3-4 1-2 YesIsoetharine + + 6 0.5-2 0.5-1.0 NoSalbutamol + + 2 4-8 2-4 Yes Bitolterol + + 5 4-8 2-4 No Pirbuterol + + 5 4-8 2-4 YesTerbuterol + + 4 4-8 2-4 YesFormoterol + + 0.24 12 12 YesSalmeterol + + 0.50 12 12 /第三十九页，共四十一页。平喘药5-1(5)Tab 7 Comparison of corticosteroid drugsSystemic Relative Relative Duration of Plasma anti-inflammatory Na+-retaining biologic activity elimination potency potency ( h ) half-life ( h )Hydrocortisone 1 1.0 8-12 1.5-2.0Prednisone 4 0.8 12-36 2.5-3.5Methylprednisolone 5 0.5 12-36 3.3Dexamethasone 25 0 36-54 3.4-4.0Aerosol Topical potency R-binding R-complex Oral bioavail- (Skin blanching) affinity half-life( h ) ability ( % ) Flunisolide( 氟尼缩松) 330 1.8 3.5 21Triamcinolone acetonide(曲安奈德) 330 3.6 3.9 10.6Beclomethasone dipro-pionate(二丙酸倍氯米松) 600 13.5 7.5 20Budesonide(布地奈德) 980 9.4 5.1 11Fluticasone propionate(丙酸氟替卡松) 1200 18 10.5 1第四十页，共四十一页。平喘药5-1(5)内容(nirng)总结作用于呼吸系统的药物。哮喘是一个由多种细胞(xbo)和细胞(xbo)成分发挥重。明显的遗传倾向：多基因遗传。 气道重构：上皮纤维化，杯状细胞(xbo)/纤毛细胞(xbo)比增加。2.慢性喘息性支气管炎和COPD伴喘息者。齐留通与茶碱合用，茶碱量应减少 50%.。Fluticasone propionate第四十一页，共四十一页。平喘药5-1(5)