高血压病患者脑卒中的预防高血压病患者脑卒中的预防高血压病患者脑卒中的预防高血压病患者脑卒中的预防中山大学附属第一医院心血管医学部中山大学附属第一医院心血管医学部中山大学附属第一医院心血管医学部中山大学附属第一医院心血管医学部中山大学附属第一医院心血管医学部中山大学附属第一医院心血管医学部董董董董董董 吁吁吁吁吁吁 钢钢钢钢钢钢2 2卒中发生的危险因素卒中发生的危险因素 不可改变的危险因素不可改变的危险因素年龄增长年龄增长男性男性非白种裔人非白种裔人家族史家族史既往卒中的病史既往卒中的病史可改变的危险因素可改变的危险因素高血压高血压糖尿病糖尿病房颤房颤 颈动脉疾病颈动脉疾病高血脂高血脂吸烟吸烟肥胖肥胖酗酒酗酒Alberts. Curr Opin Med Res 2003;19:438441.European Stroke Initiative Executive Committee. Cerebrovasc Dis 2003;16:311337.International Society of Hypertension Writing Group. J Hypertens 2003;21:651653.3 3 高血压是脑卒中的重要危险因素，高血压是脑卒中的重要危险因素，6060的脑卒中由高血压引起。相比心梗，高血压的脑卒中由高血压引起。相比心梗，高血压患者更容易发生脑卒中。卒中后果：致死致患者更容易发生脑卒中。卒中后果：致死致残率高，每年世界卒中死亡发生：残率高，每年世界卒中死亡发生：550550万人万人高血压病人中脑卒中的预防具有重要的意义高血压病人中脑卒中的预防具有重要的意义抗抗 血血 小小 板板 治治 疗疗（缺血性卒中）（缺血性卒中）5 5ASA指南关于阿司匹林的推荐指南关于阿司匹林的推荐心脑血管事件中、高危风险人群（心脑血管事件中、高危风险人群（10年心脑血管事件风险大于等于年心脑血管事件风险大于等于6%-10%），推荐长期使用阿司匹林），推荐长期使用阿司匹林75-160mg/d预防心脑血管事件预防心脑血管事件（包括，但不仅限于卒中）（包括，但不仅限于卒中）（I级推荐，级推荐，A级证据）级证据） 绝大部分脑梗死患者应在卒中发作绝大部分脑梗死患者应在卒中发作2448小时内给予阿司匹林（小时内给予阿司匹林（A） 不推荐脑梗死急性期应用其他抗血小板药物不推荐脑梗死急性期应用其他抗血小板药物(C)非心源性脑梗死非心源性脑梗死/TIA患者推荐口服阿司匹林预防卒中复发及其他心患者推荐口服阿司匹林预防卒中复发及其他心血管事件血管事件( I级推荐，级推荐，A 级证据）级证据）简易评估法简易评估法简易评估法简易评估法符合下列条件者符合下列条件者符合下列条件者符合下列条件者10101010年风险多在年风险多在年风险多在年风险多在10%10%10%10%以上以上以上以上男性，男性，男性，男性，40404040岁，伴二项危险因素岁，伴二项危险因素岁，伴二项危险因素岁，伴二项危险因素 50505050岁，伴一项危险因素岁，伴一项危险因素岁，伴一项危险因素岁，伴一项危险因素女性，女性，女性，女性，50505050岁，伴二项危险因素岁，伴二项危险因素岁，伴二项危险因素岁，伴二项危险因素 60606060岁，伴一项危险因素岁，伴一项危险因素岁，伴一项危险因素岁，伴一项危险因素高血压治疗指南高血压治疗指南高血压治疗指南高血压治疗指南对于肌酐中度增高、对于肌酐中度增高、50岁以上心脏病风险中度增高、岁以上心脏病风险中度增高、或基线血压较高的患者推荐使用小剂量阿司匹林或基线血压较高的患者推荐使用小剂量阿司匹林（ESH2003）血压控制的高血压患者考虑使用阿司匹林血压控制的高血压患者考虑使用阿司匹林（JNC7）高血压患者，血压控制稳定高血压患者，血压控制稳定( 150/90 mm Hg )，合并一项高危因素应该使用阿司匹林合并一项高危因素应该使用阿司匹林（中国专家共识（中国专家共识2005）他汀类药物与卒中他汀类药物与卒中他汀类药物与卒中他汀类药物与卒中9 9 高血压合并高脂血症高血压合并高脂血症 1 1、 高血压患者需降压，更需降脂高血压患者需降压，更需降脂 高血压与高血脂共患病率高高血压与高血脂共患病率高 英国英国1616 美国美国1515 中国中国28.1%28.1%（ASCOT-LLA ASCOT-LLA 试验）试验） 2 2、 所有高血压患者，总体危险因素多，无论所有高血压患者，总体危险因素多，无论TCTC水水 平如何，均应考虑平如何，均应考虑他汀降脂，他汀降脂，因为他汀可降低因为他汀可降低 冠心病冠心病/ /卒中发生率和死亡率卒中发生率和死亡率1010他汀类在心血管病二级预防的系列大型研究他汀类在心血管病二级预防的系列大型研究（RCTsRCTs）发现：他汀类降低卒中风险发现：他汀类降低卒中风险结论：结论：他汀类可使卒中的相对风险降低他汀类可使卒中的相对风险降低25%25%30%30% -Lancet Neurol 2004; 3: 3: 271781111他汀类不增加出血性卒中的风险他汀类不增加出血性卒中的风险Stroke. 2004;35:2902-29091212动物试验的证据动物试验的证据：他汀类药物增加脑缺血动物模型的脑血流量（他汀类药物增加脑缺血动物模型的脑血流量（CBF） -Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2005) 25, 10931110.A:A:对照组对照组 B B：他汀药物治疗组他汀药物治疗组 暖色为血流量高的区域；冷色为血流量低的区域暖色为血流量高的区域；冷色为血流量低的区域.1313结果：几种他汀类药物在小鼠短暂性脑缺血模型减少梗塞面结果：几种他汀类药物在小鼠短暂性脑缺血模型减少梗塞面积（与对照组相比减小的面积）的比较积（与对照组相比减小的面积）的比较 -总结自总结自Endres et al (1998), Laufs et al (2000),Amin-Hanjani et al (2001), Laufs et al (2002), Gertz et al (2003).他汀类药物减少短暂性脑缺血模型的梗塞面积他汀类药物减少短暂性脑缺血模型的梗塞面积1414双盲阶段全球205个中心6个月内确诊过卒中/TIA无CHD史LDL-C100mg/dl且190mg/dl阿托伐他汀80mg/天安慰剂TIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559SPARCL：研究设计研究设计入选患者n4,731主要终点首次发生致死或非致死脑卒中的时间1515随访期间平均血脂水平随访期间平均血脂水平随访期间平均血脂水平随访期间平均血脂水平阿托伐他汀组阿托伐他汀组LDL-C、TC、TG水平均低于安慰剂组，水平均低于安慰剂组，HDL-C水水平高于安慰剂组平高于安慰剂组LDL-CHDL-CTCTG阿托伐他汀安慰剂250200150100500mg/dl72.9*128.552.151147.2*208.4111.5*145与安慰剂相比P0。001 与安慰剂相比P=0.006The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-5591616主要终点：致死或非致死卒中主要终点：致死或非致死卒中主要终点：致死或非致死卒中主要终点：致死或非致死卒中1612840致死或非致死卒中(%)1023456随机分组后时间（年）安慰剂阿托伐他汀调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99), P=0.03*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整16RRThe SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-5591717次要终点：卒中或次要终点：卒中或次要终点：卒中或次要终点：卒中或 TIATIA252015105卒中或TIA(%)01023456随机分组后时间（年）安慰剂阿托伐他汀23RR调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88), P0.001*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-5591818他汀类预防卒中的可能机制非降脂作用？他汀类预防卒中的可能机制非降脂作用？改善内皮功能增加NO生物合成抗氧化特性抑制炎症反应免疫调节作用调节祖细胞稳定动脉粥样硬化斑块 - -Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2005) 25, 10931110他汀类药物通过降脂发挥对卒中的保护作用？他汀类药物通过降脂发挥对卒中的保护作用？1919降压治疗与脑卒中降压治疗与脑卒中2020血血血血 压压压压 达达达达 标标标标高血压患者高血压患者140/90mmHg140/90mmHg老年高血压患者老年高血压患者150/?mmHg150/?mmHg糖尿病糖尿病/ /肾病患者肾病患者130/80mmHg130/80mmHg降压达标可减少心脑血管事件发生降压达标可减少心脑血管事件发生收缩压1012mmHg 舒张压 5-6mmHg 卒中35-45MI20-25HF502121INVESTINVEST血压控制达标与终点事件发生的关系血压控制达标与终点事件发生的关系15.05.72.410.84.32.39.23.81.68.13.11.1161412108642025% 25%至50% 50%至75% 75% 随诊时血压达标百分比（140/90 mmHg）患者总数(n) 3838 3757 6664 8316一级终点心肌梗死（致死非致死性）脑卒中（致死非致死性）发生临床终点事件百分比P 值均小于0.0012222Fatal/Non-fatal cardiac eventsFatal/Non-fatal strokeAll-cause deathMyocardial infarctionHeart failure hospitalisations0.40.60.81.01.21.4Controlled patients*(n = 10755)Non-controlled patients(n = 4490)Hazard Ratio 95% CI*SBP 140 mmHg at 6 months.Pooled Treatment Groups*P 0.01.0.75 (0.670.83)0.55 (0.460.64)0.79 (0.710.88)0.86 (0.731.01)0.64 (0.550.74)Odds RatioWeber MA et al. Lancet. 2004;363:204749.VALUE:根据6个月时血压控制情况的结果分析2323不同时期的主要降压药物不同，不同时期的主要降压药物不同，临床试验显示对卒中的影响临床试验显示对卒中的影响 利尿剂利尿剂 钙拮抗剂钙拮抗剂 ACEI ARB2424LIFE研究: ARB氯沙坦降低脑卒中LIFE: 对照组：阿替洛尔对照组：阿替洛尔两治疗组降压疗效相同两治疗组降压疗效相同 脑卒中率降低的机制：脑卒中率降低的机制：氯沙坦的保护效应还是氯沙坦的保护效应还是阿替洛尔本身的原因？阿替洛尔本身的原因？Dahlof B, et al. Lancet. 2002;359:995-1003.2525SCOPE研究: ARB 坎地沙坦降低非致死性卒中0.51.02.0相对风险相对风险主要心血管事件主要心血管事件238266心血管原因死亡心血管原因死亡141150非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死5447非致死性卒中非致死性卒中6893所有心肌梗死所有心肌梗死7063致死性心肌梗死致死性心肌梗死1818所有卒中所有卒中89115致死性卒中致死性卒中2426总死亡率总死亡率255264 事件数事件数坎地沙坎地沙坦组坦组对照组对照组对坎地沙坦有利对对照有利SCOPESCOPE研究：研究：对照组：安慰剂对照组：安慰剂虽然坎地沙坦组血虽然坎地沙坦组血压低于对照组压低于对照组3.2/1.6mmHg3.2/1.6mmHg，主要终主要终点两组间无差异点两组间无差异坎地沙坦降低非致坎地沙坦降低非致死性卒中死性卒中28%28%，但致，但致死性卒中未见减少死性卒中未见减少Lithell H,et al. J Hypertens 2003;21:875862626JIKEI HeartJIKEI Heart：治疗药物治疗药物缬沙坦组缬沙坦组非非ARBARB组组N=1,541N=1,541N=1,540N=1,540CCBCCB10411041(68%)(68%)10111011(66%)(66%)ACE-IACE-I548548(36%)(36%)525525(34%)(34%)-阻滞剂阻滞剂486(32%)486(32%)502(33%)502(33%)-阻滞剂阻滞剂74(5%)74(5%)93(6%)93(6%)噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂29(2%)29(2%)39(3%)39(3%)醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂52(3%)52(3%)64(4%)64(4%)其他利尿剂其他利尿剂117(8%)117(8%)126(8%)126(8%)ARBARB治疗组治疗组 ( (N=1541)N=1541)非非ARBARB治疗组治疗组 ( (N=1540)N=1540)血血 压压 ( (mmHg)mmHg)16016014014012012010010080800 0收缩压收缩压舒张压舒张压 131 131 vsvs 132mmHg 132mmHg 77 77 vsvs 78mmHg 78mmHg0 06 61 12 21 18 82 24 43 30 03 36 64 42 2（月（月) )139.2139.2138.8138.881.481.481.481.4目标血压目标血压目标血压目标血压130/80mmHg130/80mmHg2727终终 点点 治治 疗疗 结结 果果主要终点主要终点联合终点联合终点二级终点二级终点卒中卒中/ /TIATIA心肌梗死心肌梗死心绞痛住院心绞痛住院心衰住院心衰住院主动脉夹层动主动脉夹层动脉脉透析，血肌双透析，血肌双倍倍 全因死亡率全因死亡率 心血管死亡率心血管死亡率P P值值0.00020.00020.02800.02800.75450.75450.00010.00010.02930.02930.03400.03400.89660.89660.75370.75370.95450.95450.125 0.25 0.5 1 0.125 0.25 0.5 1 2 42 4JIKEI HeartJIKEI Heart研究研究ARBARB治疗组治疗组治疗组治疗组 92 92例例例例 非非ARB治疗组治疗组 149例例0 05 510101 15 56 6121824303642480 0事事件件率率 （ % % ）危险人危险人数数HR=0.61,P=0.00021 95% CI 0.47-0.7939%一级复合终点一级复合终点 2828JIKEI HeartJIKEI Heart证实证实ARBARB+CCB+CCB可减少事件可减少事件60 00.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.512182430364248ARB+CCBARB+CCBARB+CCBARB+CCB组组组组 29 29 29 29例例例例非非ARB+CCBARB+CCB组组 48 48例例HR=0.60,P=0.028 95% CI 0.38-0.9540%事事件件率率 （ % % ）危险人数危险人数 2组血压降低同等组血压降低同等ARB+CCB降低新发或再发卒中降低新发或再发卒中40%ARB+CCBARB+CCB显著降低显著降低心衰所致入院心衰所致入院46%46%600.01218 24 3036 42 481541154015041502 14481441 1257 1093 856690 3693681264107783765734334346%0.51.01.52.02.5HR=0.54,P=0.029 95% CI 0.31-0.94缬沙坦组缬沙坦组ARB+CCBARB+CCB组组 19例例非 ARB 组36例事件率（% ）危险人群非 ARB缬沙坦2929降压降压降压降压卒中的一级与二级预防卒中的一级与二级预防卒中的一级与二级预防卒中的一级与二级预防预防房颤预防房颤改善糖代谢改善糖代谢改善糖代谢改善糖代谢ARB预防卒中的可能机制改善左室重构改善左室重构3030钙拮抗剂治疗高血压临床试验STONESystEurSystChinaHOTSTOP-HT2INSIGHTNORDILALLHATNifedipine (vs Placebo)Nitrendipine (vs Placebo)Nitrendipine (vs Placebo)Felodipine Felodipine or Isradipine (or ACE Inhibitor)(vs Thiazide or Beta-Blocker)Nifedipine GITS (vs Thiazide)Diltiazem (vs Thiazide or Beta-Blocker)Amlodipine or Lisinopril (vs Chlorothalidone)3131Fatal and nonfatal strokeFatal and nonfatal myocardial InfarctionEvents per 100 patientsTime after randomization (years)Time after randomization (years)p = 0.003p = 0.12 Placebo Active treatmentSyst-Eur, Lancet 199732320 1 2 3 4 5 6 7基线CHD0 1 2 3 4 5 6 7基线无CHDL/A 1.31(1.01-1.69) 0.04RR(95%Cl) P 值L/A 1.20(1.02-1.41) 0.03RR(95%Cl) P 值长效CCBACEI 长效CCBACEI0.100.050.00累计卒中发生率0.100.050.00CHDCHD患者脑卒中发生率患者脑卒中发生率ALLHAT终点事件发生时间（年）终点事件发生时间（年）3333 降低血压降低血压 收缩期高血压（收缩期高血压（ISH) 波动性血压（短时的血压波动）波动性血压（短时的血压波动） 非杓型血压非杓型血压 凌晨血压增高凌晨血压增高 抗动脉硬化抗动脉硬化 改善内皮功能改善内皮功能长效钙拮抗剂降低脑卒中的可能机制长效钙拮抗剂降低脑卒中的可能机制Ca+1)1)内皮细胞内皮细胞( (内皮素内皮素) )2)2) 血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞3)3) 巨噬巨噬/ /泡沫细胞泡沫细胞4)4) LDL/LDL/胆固醇代谢胆固醇代谢3434评价坎地沙坦降压治疗评价坎地沙坦降压治疗对存活的作用对存活的作用ISH 2006 Fukuoka JapanISH 2006 Fukuoka JapanC Candesartanandesartan A Antihypertensive ntihypertensive S Survival urvival E Evaluation invaluation in J Japanapan3535CASE J CASE J 试验流程试验流程1 1个月个月记录血压记录血压 知情同意书知情同意书 记录血压记录血压 登记登记加入利尿剂、加入利尿剂、- -受体阻滞剂等受体阻滞剂等逐步增加坎地沙坦剂量逐步增加坎地沙坦剂量坎地沙坦坎地沙坦4 48 8mg/mg/日日氨氯地平氨氯地平2.52.55 5 mg/mg/日日逐步增加氨氯地平剂量逐步增加氨氯地平剂量3 3年或年或3 3年以上年以上加入利尿剂、加入利尿剂、- -受体阻滞剂等受体阻滞剂等3636血压的变化坎地沙坦坎地沙坦：162.514.2 / 91.611.0 134.413.0 / 76.29.7 （4年年）氨氯地平氨氯地平：163.214.2 / 91.811.4 133.211.8 / 76.48.2 （4年年）基线基线6 6121218182424303036364242484860608080100100120120140140160160180180平均值平均值标准差标准差收缩压收缩压舒张压舒张压（mmHgmmHg）（月份）月份）坎地沙坦坎地沙坦氨氯地平氨氯地平3737坎地沙坦坎地沙坦（n=2354n=2354）0.9690.9690.4340.4340.2820.2820.6800.6800.2300.2300.3480.34813413411116161434319191111（5.75.7）（0.50.5）（2.62.6）（1.81.8）（0.80.8）（0.50.5）13413415155050474727277 7（5.75.7）（0.60.6）（2.12.1）（2.02.0）（1.11.1）（0.30.3）氨氯地平氨氯地平（n=2349n=2349）危险比危险比坎地沙坦坎地沙坦/ /氨氯地平氨氯地平事件事件P P 值值 心血管事件的比较心血管事件的比较 支持坎地沙坦支持坎地沙坦支持氨氯地平支持氨氯地平4 41 10.50.52 20.250.254.054.05心血管事件心血管事件心血管事件心血管事件猝死猝死猝死猝死脑血管事件脑血管事件脑血管事件脑血管事件心脏事件心脏事件心脏事件心脏事件肾脏事件肾脏事件肾脏事件肾脏事件血管事件血管事件血管事件血管事件3838高血压患者脑卒中的预防高血压患者脑卒中的预防高血压患者脑卒中的预防高血压患者脑卒中的预防根据目前的资料还不能说明在脑卒中的预防上谁优根据目前的资料还不能说明在脑卒中的预防上谁优血压的降低血压的降低平稳降压平稳降压危险因素控制：高血糖，高血脂，高凝状态，房颤，危险因素控制：高血糖，高血脂，高凝状态，房颤，心室肥厚，交感兴奋心室肥厚，交感兴奋对有危险因素者可考虑首先选用对它们有益处的药物对有危险因素者可考虑首先选用对它们有益处的药物 但临床上单药控制血压的达标率不高，大多数病人需但临床上单药控制血压的达标率不高，大多数病人需联合用药联合用药 ACEI+钙拮抗剂？钙拮抗剂？ ARB+钙拮抗剂？钙拮抗剂？3939THANKSTHANKS