第一章第一章 免疫学绪论免疫学绪论 一、免疫与免疫学一、免疫与免疫学免疫：机体识别免疫：机体识别“自己自己”, 排除排除“异己（非己）异己（非己）”过程中所产生的生物学效应的总和。过程中所产生的生物学效应的总和。是维持内环境稳定的一种生理性防御功能。是维持内环境稳定的一种生理性防御功能。 免疫学：免疫学： 研究机体免疫系统结构和功能的学科。研究机体免疫系统结构和功能的学科。 二、免疫学基本概念二、免疫学基本概念（一）血液循环系统淋巴系统：淋巴系统：淋巴管道：淋巴管道：毛细淋巴管、淋巴管、淋巴干和淋巴导管。淋巴：淋巴：在淋巴管道内流动的无色透明液体。1、免疫器官免疫器官免疫器官中枢免疫器官中枢免疫器官胸腺胸腺骨髓骨髓外周免疫器官外周免疫器官淋巴结淋巴结脾脏脾脏黏膜免疫系统黏膜免疫系统（三）免疫系统的组成与结构（三）免疫系统的组成与结构 免疫器官免疫器官免疫细胞免疫细胞免疫分子免疫分子免疫细胞的组成免疫细胞的组成免疫活性细胞免疫活性细胞免疫活性细胞免疫活性细胞能够接受抗原刺激、产生特异性的活化、能够接受抗原刺激、产生特异性的活化、能够接受抗原刺激、产生特异性的活化、能够接受抗原刺激、产生特异性的活化、增殖、分化并形成效应产物的淋巴细胞。增殖、分化并形成效应产物的淋巴细胞。增殖、分化并形成效应产物的淋巴细胞。增殖、分化并形成效应产物的淋巴细胞。 包括包括包括包括: :T T、B B淋巴细胞。淋巴细胞。淋巴细胞。淋巴细胞。其他免疫细胞其他免疫细胞其他免疫细胞其他免疫细胞NKNK细胞细胞细胞细胞 单核单核单核单核- -巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞( M)( M) 树突状细胞树突状细胞树突状细胞树突状细胞 (DC)(DC) 粒细胞（嗜中性、嗜酸性、嗜碱性）粒细胞（嗜中性、嗜酸性、嗜碱性）粒细胞（嗜中性、嗜酸性、嗜碱性）粒细胞（嗜中性、嗜酸性、嗜碱性） 肥大细胞肥大细胞肥大细胞肥大细胞 造血干细胞造血干细胞造血干细胞造血干细胞2、免疫细胞、免疫细胞免疫细胞：参加免疫应答或与总免疫应答有关的细免疫细胞：参加免疫应答或与总免疫应答有关的细胞。胞。3、免疫分子以结构和类别区分：细胞因子、趋化因子及其受体补体及其调节分子分化抗原（CD分子）黏附分子TCR （ T细胞受体） ，BCR （ B细胞受体）和抗体分子MHC基因产物MHC ：主要组织相容性抗原系统膜型分子膜型分子 分泌型分子分泌型分子BCRTCRMHC分子分子细胞因子受体细胞因子受体依据存在的部位分：依据存在的部位分：免疫球蛋白、补免疫球蛋白、补体、细胞因子体、细胞因子（二）免疫系统的三大功能（二）免疫系统的三大功能 功功 能能 生理性（有利）生理性（有利） 病理性（有害）病理性（有害） 免疫防御免疫防御 防御病原微生物防御病原微生物侵害侵害 超敏反应免疫缺陷病。超敏反应免疫缺陷病。 免疫自稳免疫自稳 清除损伤或衰老清除损伤或衰老的细胞的细胞 自身免疫病自身免疫病 免疫监视免疫监视 清除复制错误的清除复制错误的细胞和突变细胞细胞和突变细胞 细胞癌变，持续感染细胞癌变，持续感染 （三）免疫功能的类型（三）免疫功能的类型1非特异性免疫（非特异性免疫（nonspecific immunity） 定义：种群在进化过程中形成的防御功能，可遗定义：种群在进化过程中形成的防御功能，可遗传，不针对特定抗原传，不针对特定抗原又称天然免疫、固有免疫。又称天然免疫、固有免疫。 特点特点: （1） 出生时已具备（早）出生时已具备（早）（2） 可稳定遗传给后代可稳定遗传给后代（3） 作用广泛：无特异性作用广泛：无特异性（4） 个体差异不大个体差异不大（5）无记忆性；作用快。无记忆性；作用快。主要机制主要机制 物理屏障物理屏障 皮肤粘膜皮肤粘膜/血脑血脑/血胎屏障；血胎屏障； 化学屏障化学屏障 皮肤与粘膜局部分泌抑菌和杀菌物质；皮肤与粘膜局部分泌抑菌和杀菌物质； 生物学屏障生物学屏障 非特异性效应细胞：中粒、单核非特异性效应细胞：中粒、单核/巨噬细胞、巨噬细胞、NK细细胞等胞等 非特异性效应分子：补体、溶菌酶、细胞因子等非特异性效应分子：补体、溶菌酶、细胞因子等2特异性免疫（特异性免疫（specific immunity） 定义：个体接触特定抗原而产生，仅针对该特定定义：个体接触特定抗原而产生，仅针对该特定抗原而发生反应。抗原而发生反应。 特点：特点：（1）出生后受抗原刺激产生）出生后受抗原刺激产生（2）具有特异性（针对性）具有特异性（针对性）（3）一般不能遗传）一般不能遗传（4）个体差异大）个体差异大（5）具有记忆性）具有记忆性（6）耐受性）耐受性组成与功能：组成与功能：u体液免疫：体液免疫： u细胞免疫：细胞免疫： B B细胞细胞细胞细胞浆细胞浆细胞浆细胞浆细胞抗体 AbAb APC APC T T细胞细胞细胞细胞致敏致敏致敏致敏T T细胞、淋巴因子细胞、淋巴因子细胞、淋巴因子细胞、淋巴因子抗原AgAg抗原AgAg3特异性免疫应答特点特异性免疫应答特点特异性特异性 * 特定的免疫细胞克隆仅能识别特定抗原特定的免疫细胞克隆仅能识别特定抗原* 应答过程中形成的效应细胞和抗体仅与诱导应答过程中形成的效应细胞和抗体仅与诱导其产生的抗原发生特异性反应。其产生的抗原发生特异性反应。 记忆性记忆性 淋巴细胞初次接触特定抗原淋巴细胞初次接触特定抗原产生应答产生应答 形成特异性记忆细胞形成特异性记忆细胞 再次接触相同抗原刺激再次接触相同抗原刺激 记忆细胞迅速被激活，产生强的记忆细胞迅速被激活，产生强的 再次应再次应答答 耐受性耐受性 自身反应性免疫细胞接受抗原刺激自身反应性免疫细胞接受抗原刺激 对特定抗原产生特异性不应答对特定抗原产生特异性不应答 自身免疫耐受自身免疫耐受 三、免疫学发展简史三、免疫学发展简史（一）免疫学发展经历的阶段（一）免疫学发展经历的阶段 1经验免疫学时期经验免疫学时期1719世纪世纪 中国人用人痘苗预防天花中国人用人痘苗预防天花 18世纪末英国医生世纪末英国医生Jenner接种牛痘苗预接种牛痘苗预防天花防天花 2经典免疫学时期经典免疫学时期19世纪中叶世纪中叶-20世纪中叶世纪中叶免疫学与微生物学互相促进、共同发展。免疫学与微生物学互相促进、共同发展。（1）多种病原菌被发现）多种病原菌被发现（2）“病原菌致病病原菌致病”概念的提出概念的提出（3）疫苗的发明）疫苗的发明 Louis Pasteur： 从从1881年后，研制出鸡年后，研制出鸡霍乱杆菌菌苗、炭疽菌苗、狂犬病毒减毒疫霍乱杆菌菌苗、炭疽菌苗、狂犬病毒减毒疫苗，获得成功。苗，获得成功。（4） 细胞吞噬作用的发现细胞吞噬作用的发现1883年发现了吞噬细胞的吞噬作用。提出了“细胞免疫”学说。 （5）体液免疫的发现）体液免疫的发现 1890年发现动物血清能中和外毒素。年发现动物血清能中和外毒素。Paul Ehrlich为首的学者提出了抗体形成和体液免为首的学者提出了抗体形成和体液免疫学说疫学说（6）补体的发现）补体的发现Pfeiffer（1894）观察到免疫溶菌现象，）观察到免疫溶菌现象，Bordet（1895）发现如将新鲜免疫血清）发现如将新鲜免疫血清60加加热热30min则丧失溶菌能力。则丧失溶菌能力。证实了补体的存在。证实了补体的存在。3近代和现代免疫学时期近代和现代免疫学时期自自20世纪中叶至今世纪中叶至今（1）克隆选择学说；）克隆选择学说； Burnet（1957年）年）*机体存在随机形成的多样性免疫细胞克隆，每一克机体存在随机形成的多样性免疫细胞克隆，每一克隆的细胞表达同一特异性受体；隆的细胞表达同一特异性受体； 抗原进入体内抗原进入体内 选择表达特异性受体的免疫细胞与之反应选择表达特异性受体的免疫细胞与之反应 特异性细胞克隆扩增特异性细胞克隆扩增 产生大量后代细胞产生大量后代细胞 合成大量具有相同特异性的抗体合成大量具有相同特异性的抗体 抗原从中选择有特定受体抗原从中选择有特定受体的细胞扩增的细胞扩增选择的细胞选择的细胞分泌抗体与分泌抗体与抗原结合。抗原结合。带有各种带有各种BCR的的B细细胞克隆胞克隆抗原抗原（2）免疫网络学说：）免疫网络学说：机体内预存着一个相互制约的独特网络，由带有各种抗原受体的全部细胞克隆组成每一个细胞克隆的数量未超过针对该克隆表面抗原受体产生抗体的阈值也不能以该克隆作为自身抗原而被免疫系统识别，因而不会被清除。抗原出现后，将相应克隆挑选出来使之扩增，数量一旦超越阈值，即诱导独特型抗体产生。抗原抗原阈值阈值预存大量预存大量细胞，每细胞，每个细胞克个细胞克隆均少于隆均少于阈值阈值抗原诱导某细胞抗原诱导某细胞克隆扩增，超越克隆扩增，超越阈值阈值这一网络可实施正向调节（诱导抗原特异性克隆扩增）也可进行负向调节（诱导抗独特型抗体）。（3）从器官、细胞和分子水平探讨免疫系统）从器官、细胞和分子水平探讨免疫系统结构与功能。结构与功能。（二）免疫学进展概述（二）免疫学进展概述 1免疫化学研究进展免疫化学研究进展 发现抗体、抗原、补体；发现抗体、抗原、补体； 2细胞免疫学进展细胞免疫学进展 （1）免疫细胞的发现）免疫细胞的发现淋巴细胞（淋巴细胞（T/B细胞）的免疫功能；细胞）的免疫功能； * 免疫细胞来源于骨髓多能造血干细胞。免疫细胞来源于骨髓多能造血干细胞。（2）T细胞的研究进展细胞的研究进展 * T细胞亚类及其功能；细胞亚类及其功能； TCR的发现及其多样性。的发现及其多样性。 （3）细胞免疫与体液免疫应答）细胞免疫与体液免疫应答 （4）免疫耐受现象及其机制）免疫耐受现象及其机制 （5）抗体生成理论：）抗体生成理论： 侧链学说、模板学说、侧链学说、模板学说、自然选择学说。自然选择学说。3分子免疫学研究进展分子免疫学研究进展 （1）抗体多样性的遗传学基础）抗体多样性的遗传学基础 （2）细胞因子的基础与应用研究）细胞因子的基础与应用研究 （3）T细胞的特异性识别、激活和效应机制细胞的特异性识别、激活和效应机制 T细胞识别抗原的细胞识别抗原的MHC限制性（限制性（80年代）；年代）； T细胞活化需要双信号（细胞活化需要双信号（90年代）；年代）； T/B细胞激活和效应的胞内信号转导途径；细胞激活和效应的胞内信号转导途径； CTL的效应机制。的效应机制。 （4）抗原提呈的机制）抗原提呈的机制 4应用免疫学进展应用免疫学进展 （1）疫苗的发明、应用及推广）疫苗的发明、应用及推广 * 病原菌被发现及细菌分离培养方法的建立；病原菌被发现及细菌分离培养方法的建立； * 制备炭疽菌苗和狂犬病疫苗；制备炭疽菌苗和狂犬病疫苗； * 多种烈性传染病被有效控制或被消灭。多种烈性传染病被有效控制或被消灭。（2）免疫学技术的建立和发展）免疫学技术的建立和发展 * 血清学技术和免疫标记技术；血清学技术和免疫标记技术； * 细胞融合技术，制备单克隆抗体；细胞融合技术，制备单克隆抗体； * T细胞克隆技术；细胞克隆技术； * 分子生物学技术。分子生物学技术。 （3）免疫生物治疗）免疫生物治疗 四、免疫学在生物医学中的地位四、免疫学在生物医学中的地位（一）免疫学与生物学（一）免疫学与生物学 1免疫学促进了生命科学发展免疫学促进了生命科学发展 * 深化对生命过程基本特性的认识深化对生命过程基本特性的认识 * 揭示机体生理功能遗传控制的机制揭示机体生理功能遗传控制的机制 * 拓宽分子生物学的研究领域拓宽分子生物学的研究领域 * 免疫学技术促进了生命科学研究免疫学技术促进了生命科学研究2. 促进生物技术及生物产业的发展促进生物技术及生物产业的发展 3. 现代生物学也促进免疫学的发展现代生物学也促进免疫学的发展（二）免疫学与医学（二）免疫学与医学 1免疫学理论对临床医学的指导作用。免疫学理论对临床医学的指导作用。 器官移植器官移植肿瘤肿瘤自身免疫病自身免疫病传染病传染病2免疫学技术和制剂在临床实践中的应用免疫学技术和制剂在临床实践中的应用 （1）免疫学预防）免疫学预防 Jerner发明牛痘苗发明牛痘苗 研制成功防治一系列传染性疾病的疫苗研制成功防治一系列传染性疾病的疫苗 20世纪世纪80年代人类宣布消灭天花年代人类宣布消灭天花 不久将消灭脊髓灰质炎及麻疹不久将消灭脊髓灰质炎及麻疹 有待战胜的有待战胜的AIDS、疯牛病、疯牛病、SARS（）免疫学诊断（）免疫学诊断 * 抗原抗原-抗体反应具有高度特异性抗体反应具有高度特异性 * 免疫学技术成为主要的临床检验技术。免疫学技术成为主要的临床检验技术。 （3）免疫学治疗）免疫学治疗 重点：重点： 免疫学基本概念免疫学基本概念 免疫学发展简史免疫学发展简史 难点：难点： 1. 特异性免疫应答及其特点特异性免疫应答及其特点 第一节第一节 基本组成基本组成1、免疫器官 中枢免疫器官：胸腺，骨髓 外周免疫器官：脾、淋巴结、黏膜免疫系统2、免疫细胞3、免疫分子第二章第二章 免疫系统免疫系统细胞种类的鉴定依据：细胞种类的鉴定依据： 不同免疫细胞及同类细胞的不同分化阶段可表达不不同免疫细胞及同类细胞的不同分化阶段可表达不同的种类和数量的表面膜蛋白或分化抗原同的种类和数量的表面膜蛋白或分化抗原(CD)。 分化抗原是鉴定免疫细胞种类及分化状态的标志。分化抗原是鉴定免疫细胞种类及分化状态的标志。第二节 免疫细胞免疫细胞免疫细胞: 泛指所有参与免疫应答或与免疫应答有泛指所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞。关的细胞。TC、BC又称又称免疫活性细胞免疫活性细胞。免疫细胞均由骨髓多能干细胞发育而来。免疫细胞均由骨髓多能干细胞发育而来。淋巴干细胞淋巴干细胞淋巴干细胞淋巴干细胞髓样干细胞髓样干细胞髓样干细胞髓样干细胞多能干细胞多能干细胞多能干细胞多能干细胞B B细胞细胞细胞细胞再生再生红细胞红细胞红细胞红细胞 血小板血小板血小板血小板肥大肥大肥大肥大细胞细胞细胞细胞中性粒中性粒中性粒中性粒细胞细胞细胞细胞巨噬巨噬巨噬巨噬细胞细胞细胞细胞树突状树突状树突状树突状细胞细胞细胞细胞浆细胞浆细胞浆细胞浆细胞 T T细胞细胞细胞细胞 NKNK细胞细胞细胞细胞1、T细胞的分化成熟细胞的分化成熟在胸腺中完成。分三个时期：1）双阴性期：T细胞不表达CD4分子和CD8分子2）双阳性期：T细胞先表达前TCR（链和链前体），并诱导CD8和CD4分子。3）单阳性期：分化为带CD4或CD8分子的T细胞，同时表达TCR及CD3，随血流进入外周免疫器官或外周血。一、一、T T细胞细胞CD4-CD8-TCR-CD4-CD8-TCR-干细胞双阴性T细胞CD4-,CD8-TCR无TCR被清除CD4+CD8+TCR+外周双阳性T细胞识别MHC类分子 识别MHC类分子 CD8+ TCR+CD4+ TCR+不识别MHC分子 被清除非自身反应性 CD8+ TCR+CD4+ TCR+自身反应性 被清除外周外周阳性选择阳性选择双阳性双阳性T T细胞在胸腺与各类细胞（细胞在胸腺与各类细胞（DCDC、M M 等）的等）的MHCMHC互作，互作，能结合且具低亲和力的能结合且具低亲和力的T T细胞克隆被选择，可分化成细胞克隆被选择，可分化成T T细胞。细胞。与MHC分子 作用分化成CD8 TC与MHC分子作用分化成作用分化成CD4 TCCD4 TC。阳性选择的意义：使成就的阳性选择的意义：使成就的T T细胞具有识别、结合细胞具有识别、结合MHCMHC的能的能力，在识别抗原时显示力，在识别抗原时显示MHCMHC约束性。约束性。阴性选择：阳性选择的T细胞的TCR与MHC-自身抗原肽显示高亲和力的被清除，只有显示低或中等亲和力的及无识别能力的被留下。意义：清除自身反应性T细胞，不与自身抗原反应2、T细胞受体细胞受体1) TCR1) TCR：种类：种类：TCR1TCR1（链组成，5-10%）TCR2TCR2（链组成，90-95%）。）。 和链均有三个超变区，两个与MHC的结合槽作用，一个与抗原肽作用。TCR与CD3形成复合体，借助CD3传递信号。 ITAMITAMTCRCD3的六条多肽链细胞膜脂筏2）TCR基因TCR的、链均由二个基因编码，即可变区（V区）基因和恒定区（C区）基因，V区基因必须经基因重排才转录、表达。胚系基因未分化的T细胞中，TCR基因由多个分隔的基因片段组成。基因基因染色体染色体基因片段基因片段VDJC1450701757213214333171452D1V1V 由由V、J片段组成片段组成LLLV (n=50)J (n=70)C53V由由V、D、J片段组成片段组成V 1LLV (n=57)J 1C1J 2C2enhenh基因重排分化时V区基因由分隔的无转录活性的基因片段在特异性重酶的作用下连接成一个完整的有转录功能 的活性基因的过程。分化的T细胞基因重排只能进行一次，表达一种TCR，具有抗原特异性。不能重排,TCR不表达，细胞被清除V1V 基因重排基因重排LLLV (n=50)J (n=70)C53enhLVJCAAAA53D1V基因重排基因重排V 1LLV (n=57)J 1C1J 2C2enhD2LVDJC5AAAA 33）TCR多样性的原因胚系基因片段的连接组合多样性。连接不精确性：连接处可变异。重排时可随机插入一段核苷酸片段。、链组合多样性。3、T细胞亚群细胞亚群1） T细胞：已划入固有免疫细胞：已划入固有免疫 T细胞细胞2） CD4 T细胞，细胞，CD8 T细胞：带细胞：带CD4或或CD8分子分子3 ）辅助性辅助性T细胞（细胞（Th）：）： CD4 T细胞，分细胞，分Th1和和 Th2细胞，分泌细胞因子。细胞，分泌细胞因子。4） 细胞毒性细胞毒性T细胞（细胞（Tc）：为）：为CD8 T细胞，主要效细胞，主要效 应细胞，可特异性杀伤靶细胞。应细胞，可特异性杀伤靶细胞。1 1 1 1、B B B B细胞的分化成熟及选择细胞的分化成熟及选择细胞的分化成熟及选择细胞的分化成熟及选择1 1 1 1） B B B B细胞的发育细胞的发育细胞的发育细胞的发育 在骨髓内：骨髓干细胞在骨髓内：骨髓干细胞在骨髓内：骨髓干细胞在骨髓内：骨髓干细胞 前前前前BC BC BC BC 未成熟未成熟未成熟未成熟BC BC BC BC 成熟成熟成熟成熟BCBCBCBC 进入外周免疫器官，寿命进入外周免疫器官，寿命进入外周免疫器官，寿命进入外周免疫器官，寿命7-107-107-107-10天，不断更新天，不断更新天，不断更新天，不断更新 抗原刺激后活化、增殖、分化成浆细胞，分泌抗体。抗原刺激后活化、增殖、分化成浆细胞，分泌抗体。抗原刺激后活化、增殖、分化成浆细胞，分泌抗体。抗原刺激后活化、增殖、分化成浆细胞，分泌抗体。2 2 2 2）阴性选择）阴性选择）阴性选择）阴性选择 与自身抗原作用的与自身抗原作用的与自身抗原作用的与自身抗原作用的B B B B细胞凋亡。细胞凋亡。细胞凋亡。细胞凋亡。3 3 3 3）阳性选择）阳性选择）阳性选择）阳性选择 抗原选择与其亲和力高的抗原选择与其亲和力高的抗原选择与其亲和力高的抗原选择与其亲和力高的BCRBCRBCRBCR细胞扩增。细胞扩增。细胞扩增。细胞扩增。可产生抗体，体液免疫。可产生抗体，体液免疫。可作为可作为APC，有，有MHCII分子，分子，可产生细胞因子可产生细胞因子 二、二、B B 淋巴细胞淋巴细胞2、B细胞受体细胞受体1）、BCR分子：mIgM和mIgD两类每个分子由两条重链（H），两条轻链（L）组成H链：可变区（V）、恒定区（C）、跨膜区、胞质区L链：只有可变区（V）和恒定区（C）基因表达也需重排才可。H链胞质区H链可变区H链恒定区（C）H链跨膜区L链可变区L链恒定区（C）L链可变区L链恒定区（C）细胞膜Ig/Ig分子TCR总是与Ig/Ig形成复合体， Ig和Ig各有一个ITAM，进行信号转导。BCRIgBCRIg 、 IgIgIgIgSmIgCD79 CD79 ITAMITAM2) 、 BC 其它受体细胞因子受体细胞因子受体补体受体补体受体Fc受体受体丝裂原受体丝裂原受体3、B 细胞功能细胞功能形成抗体产生细胞形成抗体产生细胞提呈抗原提呈抗原参与免疫调节参与免疫调节 3、B细胞亚群及其功能细胞亚群及其功能B B1 1细胞细胞(CD(CD5 5+ +) ) 属于固有免疫细胞，主要识别非蛋白抗原属于固有免疫细胞，主要识别非蛋白抗原B B2 2细胞细胞(CD(CD5 5- -) ) 行使体液免疫功能，产生高亲和力抗体，参于抗行使体液免疫功能，产生高亲和力抗体，参于抗原提呈和免疫调节原提呈和免疫调节 B1 B2膜分子类型膜分子类型SmIgM + +SmIgD + +CD5 + CD23 +产生抗体类型产生抗体类型IgM、IgG3 ? + +IgG1 + +IgG2 +/+ +/+T细胞依赖细胞依赖 +发生亲和力成熟发生亲和力成熟 +三、其他免疫细胞三、其他免疫细胞1、单核、单核-巨噬细胞巨噬细胞血液中：单核细胞血液中：单核细胞组织中：巨噬细胞组织中：巨噬细胞有吞噬能力有吞噬能力在适应性免疫和固有免疫中均发挥重要作用。在适应性免疫和固有免疫中均发挥重要作用。起源：骨髓干细胞起源：骨髓干细胞膜分子：膜分子：MHC I、II类分子、类分子、Fc受体、补体受体、多种受体、补体受体、多种CD生物学作用：生物学作用：吞噬、杀伤作用吞噬、杀伤作用抗原提呈作用抗原提呈作用合成、分泌多种免疫分子合成、分泌多种免疫分子起源：骨髓干细胞起源：骨髓干细胞膜分子：膜分子：MHC I、II类分子、类分子、CD1、CD40、CD80、CD86生物学作用：生物学作用：加工、提呈抗原加工、提呈抗原诱导诱导T细胞分化、成熟细胞分化、成熟 促进促进T细胞活化细胞活化2、树突状细胞、树突状细胞3、自然杀伤（、自然杀伤（natural killer，NK）细胞）细胞起源：骨髓干细胞起源：骨髓干细胞膜分子：膜分子：CD2、CD16、CD56、CD69、CD94、CD158生物学作用及机制：生物学作用及机制： 自然杀伤过程：无需抗原，可自发自然杀伤过程：无需抗原，可自发杀伤靶细胞（肿瘤、病毒感染细胞、真杀伤靶细胞（肿瘤、病毒感染细胞、真菌等）菌等）4、粒细胞与肥大细胞、粒细胞与肥大细胞起源：骨髓干细胞起源：骨髓干细胞类型：粒细胞：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞类型：粒细胞：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞 肥大细胞：粘膜型、组织型肥大细胞：粘膜型、组织型作用：吞噬、杀伤作用：吞噬、杀伤 介导炎症反应介导炎症反应肥大细胞的类型与特征肥大细胞的类型与特征特征特征 粘膜肥大细胞粘膜肥大细胞 结缔组织肥大细胞结缔组织肥大细胞组织分布组织分布 肺、肠道粘膜肺、肠道粘膜 皮肤、肠道粘膜下层皮肤、肠道粘膜下层T细胞依赖细胞依赖 + 颗粒超微结构颗粒超微结构 旋涡型旋涡型 格栅格栅/网格型网格型Fc 受体受体 + +胞浆内胞浆内IgE + 蛋白酶蛋白酶 类胰乳蛋白酶类胰乳蛋白酶 类胰乳蛋白酶类胰乳蛋白酶 类胰凝乳蛋白酶类胰凝乳蛋白酶 组织胺组织胺 + +LTC4/PGD2 25：1 1：40主要蛋白多糖主要蛋白多糖 硫酸软骨素硫酸软骨素 肝素肝素 本章小结本章小结1、免疫细胞与免疫活性细胞的概念、免疫细胞与免疫活性细胞的概念2、T淋巴细胞的起源、分化发育、淋巴细胞的起源、分化发育、 胸腺选择、胸腺选择、TCR/CD3、亚群与功能、亚群与功能3、T细胞细胞TCR多样性的机制多样性的机制4、CD4T和和CD8T细胞作用特点比较细胞作用特点比较1、你会怎样描述、你会怎样描述T、B淋巴细胞？淋巴细胞？2、T、B淋巴细胞的发育过程淋巴细胞的发育过程.第三章第三章 免疫器官的结构和功能免疫器官的结构和功能 一、中枢免疫器官（一）胸腺（一）胸腺（thymus）心脏和大血管之上双叶状分化T细胞1胸腺解剖结构 * 皮质* 髓质3胸腺微环境 由TSC、细胞外基质及局部活性物质组成这些成分通过分泌胸腺激素和细胞因子、或者与T细胞相互接触的方式，参与T细胞在胸腺内的发育分化过程。 2胸腺的细胞组成 * 胸腺基质细胞（TSC）：以上皮细胞为主，还有M、DC等； * 胸腺细胞（T细胞）：骨髓产生的前T细胞经血循环进入胸腺。 4胸腺的功能 （1）T细胞分化、成熟的场所 （2）免疫调节功能 （3）屏障作用 （二）骨髓 1各类免疫细胞的发源地； 2B、细胞分化、成熟的场所； 3再次体液免疫应答发生的场所。 （三）（三） 腔上囊腔上囊又称法氏囊又称法氏囊是鸟类是鸟类B细胞发育成熟的中枢免疫器官。细胞发育成熟的中枢免疫器官。、淋巴结 （1）结构 皮质髓质二、外周淋巴器官（2）功能 A.成熟T、B细胞定居的场所； B.T、B细胞接受抗原刺激并产生免疫应答的场所。 C.参与淋巴细胞再循环 D.过滤淋巴液 B、免疫应答机体的免疫系统在接触抗原后，抗原特异性淋巴细胞(即指其抗原受体能特异性地识别该抗原)因抗原激发而活化、增殖、分化，表现出一定效应功能的过程。 分成三个阶段。第一阶段：感应阶段即免疫活性细胞完成对抗原的识别。BCR能直接与相应抗原决定基接触。TCR不能直接识别抗原，只能识别经APC加工、处理后的抗原肽。第二阶段：增殖、分化阶段。T、B细胞受抗原刺激后，增殖、分化，形成效应细胞与记忆细胞。效应细胞：合成、释放生物活性物质，激活的B可合成抗体、T效应细胞产生细胞因子。第三阶段：效应阶段即效应细胞、效应分子与相应抗原发生相互作用的阶段。如抗体与抗原结合，达到中和毒素、促进吞噬等作用。细胞免疫：T细胞发生的免疫应答，以产生特异性激活的效应T细胞和多种细胞因子为特点。体液免疫：B胞介导的免疫应答，能产生特异性抗体，并将之分泌到体液。 C、淋巴细胞再循环周围淋巴器官和淋巴组织内的淋巴细胞可经淋巴管进入血流循环于全身。也可再回到淋巴器官或淋巴组织内，此过程称为淋巴细胞再循环。淋巴细胞再循环使淋巴细胞从一个淋巴器官到另一个淋巴器官，从一处淋巴组织至另一处淋巴组织。作用：有利于识别抗原促进细胞间的协作使具相关细胞共同进行免疫应答使全身的淋巴细胞成为一个有机动性的统一体 效应性T细胞、幼浆细胞、K细胞和NK细胞不循环记忆性T细胞和记忆性B细胞最为活跃。D、滤过淋巴液淋巴液内的异物或细菌，进入淋巴结内, 流速缓慢，可被巨噬细胞吞噬、清除。清除率与机体的免疫状态及病原微生物的种类有关对细菌的清除率为99。对病毒和癌细胞较差。外周淋巴器官中的高内皮小静脉(HEV)内的淋巴细胞可进入淋巴。淋巴液通过左侧锁骨下静脉回入血循环。上述途径为淋巴循环的主要途径。、脾脏 （1）结构 白髓、红髓和边缘区。白髓：包括动脉周围淋巴鞘和淋巴滤泡；红髓位于白髓周围，包括髓索和髓窦。 * 动脉周围淋巴鞘为T细胞居住区；鞘内的淋巴滤泡为B细胞居留区； * 髓索主要为B细胞居留区； * 边缘区是血液及淋巴细胞进出的重要通道。 （2）功能 T、B细胞定居场所； 产生免疫应答的场所 滤过血液 参与淋巴细胞再循环3粘膜相关淋巴组织（MALT） 是指呼吸道、肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴无被膜淋巴组织组织，以及器官化淋巴组织（扁挑体、阑尾等）。 人体粘膜表面积约400M2约50%淋巴组织存在于粘膜系统局部特异性免疫应答的主要部位。（1）组成）组成 * 鼻相关淋巴组织（NALT） * 肠相关淋巴组织（GALT） * 支气管相关淋巴组织（BALT） (2) 功能功能* 参与局部免疫应答 * 分泌分泌型IgA * 参与口服抗原介导的免疫耐受本章重点：1. 胸腺的结构、细胞组成及功能2. 淋巴结的结构与功能一、概念 具有抗体活性或化学结构与抗体类似的球蛋白。 Ig的存在形式 分泌型（secreted Ig, sIg）：存在血清和组织液中，即抗体(antibody, Ab)。 膜型（membrane Ig, mIg）：存在于B细胞膜上，即为BCR。 第四章第四章 免疫球蛋白免疫球蛋白 Ig的理化性质属球蛋白具有异质性。二、Ig的结构(IgG 为例) （一）基本结构 * 由2条相同的重链和2条相同的轻链通过二硫键连接而成的四肽链分子。 重链与轻链 ）重链（heavy chain, H链）约450-550氨基酸分为5种：、。组成相应的五类Ig：IgG、IgM、IgA、IgD、IgE。 型 型）轻链（）轻链（light chain, Llight chain, L链）链）约约210210个氨基酸个氨基酸分为分为 和和 两种两种据此据此IgIg分为分为 和和 两型两型；V V区可分为超变区和骨架区。区可分为超变区和骨架区。 超变区（超变区（ HVRHVR ）又称为互补决定区（）又称为互补决定区（ CDRCDR ）：在）：在VLVL和和VHVH中，某些特定位置的氨基酸残基的排列顺序高度可变，中，某些特定位置的氨基酸残基的排列顺序高度可变，称为称为HVRHVR。 VLVL和和VHVH各有各有3 3个个CDR CDR 。骨架区（FR）：V区中非HVR部位的氨基酸组成和排列相对保守。VH和VL各有4个FR。hypervariable region, HVRhypervariable region, HVRcomplementarity-determining region, CDRcomplementarity-determining region, CDR2 2可变区和恒定区可变区和恒定区 （1 1）、可变区（）、可变区（V V区）区） 位于位于IgIg的的N N端、轻链端、轻链1/21/2和重链和重链1/41/4或或1/51/5处；处； 氨基酸序列随氨基酸序列随IgIg针对的抗原而变化针对的抗原而变化 是抗体与抗原特异性结合的部位。是抗体与抗原特异性结合的部位。恒定区（C区）位于Ig 的C端、轻链1/2和重链3/4或4/5处。其氨基酸的组成或排列顺序不随Ig针对的抗原特异性的改变而改变。是Ig介导多种生物学功能的部位。 3铰链区位于CH1和CH2之间含丰富的脯氨酸，易伸展弯曲，可转动。有利于Ig V区与抗原互补结合；有利于暴露补体结合位点；对蛋白酶敏感。IgM和IgE无铰链区。 4其它成分 J链：由浆细胞合成，能将单体Ig分子连接为多聚体（如IgM和sIgA）。 分泌片：由黏膜上皮细胞合成，以非共价形式结合在IgA二聚体上，使其成为sIgA。 （三）Ig的水解片段 1木瓜蛋白酶水解片段 IgG在木瓜蛋白酶作用下，水解为2个Fab段（抗原结合段）和1个Fc段（可结晶段）2胃蛋白酶（pepsin）水解片段 IgG在胃蛋白酶作用下水解为1个F(ab)2 和一些无活性pFc片段 （四）免疫球蛋白的功能区 Ig的多肽链可折叠成若干个由链内二硫键连接的球形结构。每个球形结构约由110个氨基酸组成，发挥一定的生理功能，故称为功能区。* VH和VL：与抗原表位特异性结合的部位。 * CL和CH1：某些同种异型遗传标记。 * IgG的CH2、IgM的CH3：补体C1q结合点,激活补体经典途径。 * IgG的CH3、IgM和IgE的CH4：结合细胞表面相应的FcR，介导不同生物学效应 三、抗体的异质性 Ig有高度异质性，彼此间结构不同。这些差异能够在异种动物、同种异体或在自身体内激发特异性免疫应答，产生特异性抗体（抗抗体）。根据Ig结构差异（抗原表位）存在的部位以及在异种、同种异体或自体中产生免疫的差别，可将Ig的抗原表位分为同种型、同种异型和独特型抗原表位。同种型表位：指同一种属所有个体的Ig分子共有的抗原表位，位于Ig轻链和重链的C区。 同种型表位能够刺激异种免疫系统产生应答。同种异型表位：同一种属不同个体间Ig分子所具有的不同的抗原表位能够刺激同种异体免疫系统产生应答。 独特型表位：指每个Ig分子所特有的抗原表位，主要存在于V区。 能够刺激自身免疫系统产生应答三、Ig的功能（一）V区的功能 特异性结合抗原表位。 抗体结合抗原 中和毒素、阻断病毒感染。 BCR结合抗原 B细胞识别抗原。 （二）C区的功能 C区介导抗体的各种生物学效应 1激活补体 * IgM、IgG1-3与抗原结合成复合物，激活补体经典途径。 * 凝聚的IgA或IgG4可激活补体旁路途径。 2 FC区与细胞表面FcR结合 （1）调理作用Ig Fc段与吞噬细胞表面FcR结合，促进吞噬被抗体结合的细菌等颗粒性抗原。 （2）抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ ADCC）IgG与靶细胞表面抗原特异性结合，效应细胞（NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）表面FcR与靶细胞表面IgG的Fc段结合，杀伤靶细胞。 （3）介导I型超敏反应IgE Fc段与肥大细胞、嗜酸粒细胞表面FcR结合，促进靶细胞合成、释放生物活性物质，导致I型超敏反应。 3穿过胎盘和粘膜 IgG可通过胎盘；sIgA可穿过呼吸道和消化道粘膜，均与其Fc段相关。 三、五类Ig的特性和功能 (一) IgG 1血清中主要抗体；易扩散；半寿期长； 2出生后3个月开始合成，3-5岁接近成人水平； 3唯一能通过胎盘的Ig4激活补体 5调理作用、ADCC作用 6多数抗菌、抗病毒、抗毒素抗体均属IgG类； 7参与型、型超敏反应和某些自身免疫病。 （二）IgM 1五聚体，分子量最大，称巨球蛋白。2个体发育中最先出现，胚胎晚期即能产生。 3抗原初次刺激机体时，体内最先产生的Ig。 4有强大激活补体能力，在机体早期免疫防御中具有重要作用； 5天然血型抗体是IgM； 6未成熟B细胞仅表达mIgM，记忆B细胞mIgM消失； 7参与型、型超敏反应及某些自身免疫病。 （三）IgA 1分为单体的血清型和二聚体的分泌型IgA； 2分泌型IgA：由粘膜相关淋巴组织产生，是机体粘膜局部抗感染免疫的重要因素。 3初乳中的SIgA可对婴幼儿发挥自然被动免疫作用。 （四）（四）IgD 1血清中含量低，功能尚不清楚 2mIgD可作为B细胞分化成熟标记。 （五）IgE 1血清中含量最低； 2主要由粘膜固有层的浆细胞产生； 3可介导I型超敏反应。 四、人工制备抗体 （一）多克隆抗体（polyclonal antibody） 在含多种抗原表位的抗原物质刺激下，体内多个B细胞克隆被激活并产生针对不同表位的多种抗体，其混合物即为多克隆抗体。 优点：来源广泛，制备容易缺点：特异性不高，易发生交叉反应。 （二）单克隆抗体（monoclonal antibody） 由单一B细胞克隆产生的高度均一（属同一类、亚类、型别）、单一特异性（仅针对特定抗原表位）的抗体。通常采用小鼠B细胞与骨髓瘤细胞形成的杂交瘤技术来制备 McAb的优点：特异性高，效价高，可大量生产。 本章重点： 1.免疫球蛋白的概念 2.免疫球蛋白的结构 3.免疫球蛋白的生物学特性 本章重点： 1. 抗体的异质性一、概 述 1919世纪末，在发现体液免疫后不久，世纪末，在发现体液免疫后不久，BordetBordet即证明，新鲜即证明，新鲜血清血清中存在中存在不耐热的不耐热的成分，可辅助特异性抗体介导的溶菌作用成分，可辅助特异性抗体介导的溶菌作用。因其是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条因其是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故被称为件，故被称为补体补体。第五章 补体系统 概念概念 30余种血清、组织液和细胞膜表面蛋白质组成、有精密调控机制, 其活化过程为一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应。 1补体的固有成分 * 经典途径：C1C9* 旁路途径：B因子、D因子、备解素（P因子）； * MBL途径：MBL、MBL相关丝氨酸（MASP）； * 末端通路：。 （一）补体系统的组成与命名2调节蛋白：C1抑制物、I因子、H因子、C4结合蛋白、DAF等。 3.3.补体活化的裂解片段补体活化的裂解片段 C3aC3a、C3bC3b (a (a为小片段；为小片段；b b为大片为大片段段) )4补体受体：CR1CR5、C3aR等。 5.5.有酶活性的复合物有酶活性的复合物 C3bBbC3bBb6.6.失活的成分失活的成分 iC3b/C3biiC3b/C3bi（二）补体的理化性质 （1）. 均为糖蛋白，易失活。对温度、酸、碱、紫外线、震荡、蛋白酶、乙醇等敏感。常用灭活条件为56 30分钟。（2） 血清中含量相对稳定血清中含量相对稳定；各组分含量不一各组分含量不一 （C3最高，最高，D因子最低）；分子量大小不一（因子最低）；分子量大小不一（C1q最大，最大， D因子最小）。因子最小）。（3）不同种属动物血清补体含量不同不同种属动物血清补体含量不同。（4）由）由肝细胞、巨噬细胞、脾细胞肝细胞、巨噬细胞、脾细胞等合成。等合成。 二、补体系统的激活 在活化物质作用下,补体系统各成分发生级联反应而表现出生物学活性的过程。补体级联反应：在激活物质作用下，各补体成分按一定顺序，以连锁的酶促反应方式活化，并表现出各种生物学活性的过程。1、经典激活途径、经典激活途径参与成分：参与成分：C1(C1q、C1r、C1s)、C4、C2、 C3、C5-C9、Ca2+2+、Mg2 2主要激活物质：特异性抗体主要激活物质：特异性抗体(IgG或或IgM)与相与相 应抗原结合所形成的免疫复合物应抗原结合所形成的免疫复合物(IC)激活过程激活过程: : 识别阶段、活化阶段、膜攻击阶段识别阶段、活化阶段、膜攻击阶段补体级联反应按其起始顺序的不同，分为补体级联反应按其起始顺序的不同，分为3条途条途径，即：径，即： 经典途径经典途径：后期产生效应 旁路途径旁路途径：初期 MBL 途径：途径：初期 C1结构结构： （1 1） 识别阶段识别阶段即C1识别IC活化形成C1酯酶。 C1活化的条件：（1）Ca 存在（2）C1q与两个或两个以上补体结合位点结合（3） C1q对Ig的亲和力不同:IgMIgG3IgG1IgG22+ C1s C1s作用于后续成分，形成作用于后续成分，形成C3C3转化酶转化酶（C4b2bC4b2b）和）和C5C5转化酶（转化酶（C4b2b3bC4b2b3b）。）。（2 2）活化阶段）活化阶段）活化阶段）活化阶段（3 3）膜攻击阶段）膜攻击阶段）膜攻击阶段）膜攻击阶段 C5转化酶裂解C5 系列的连接反应 形成C5b6789膜攻击复合物（MAC） 损伤靶细胞膜 细胞崩解识别阶段识别阶段C1酯酶形成酯酶形成活化阶段活化阶段C3及及C5转化酶形成转化酶形成攻膜阶段攻膜阶段MAC形成形成免疫复合物免疫复合物C1C1C4bC2C2bC4b2bC3C3bC4b2b3bC5C4C5bC6C7C8C9C5b6789MAC+2、旁路途径（alternative pathway）替代激活途径替代激活途径不经C1、C4、C2，由C3、B、D因子参与的激活过程。 激活物质：细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖等。 旁路途径的特点:识别自己与非己；效应的放大机制；参与早期非特异抗感染。 C5C5bMACC6C7C8C9MBL是一种钙依赖结合蛋白，在结构上与是一种钙依赖结合蛋白，在结构上与C1q相似相似MBL首先与细菌的甘露糖残基结合，然后与首先与细菌的甘露糖残基结合，然后与丝氨酸蛋白酶结合，形成丝氨酸蛋白酶结合，形成MBL相关丝氨酸蛋相关丝氨酸蛋白酶（白酶（MASP）。）。MASP具有与活化的具有与活化的C1相似的生物学活性，相似的生物学活性，之后的反应过程与经典途径相似。之后的反应过程与经典途径相似。主要激活物：病原体甘露糖残基主要激活物：病原体甘露糖残基主要参与成分主要参与成分: :甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素(MBL)(MBL)、丝氨、丝氨酸蛋白酶酸蛋白酶 (SP)(SP)、C4C4、C2C2、C3C3、C5-9C5-9、CaCa2+2+、MgMg2 23、MBL激活途径激活途径C5C5bC5aC6 C7 C8C9MAC 经典途径经典途径 ICC1C1C4+C2C4b2bC4b2b3bMBL+病原体甘病原体甘露糖残基露糖残基丝氨酸丝氨酸蛋白酶蛋白酶MASPMBL途径途径旁路途径旁路途径C3C3bC3bBbB因子因子D因子因子C3bnBbC3C3bC5C5bMACC6 C7 C8 C9河南工业大学生物工程学院生物技术系四、 补体活化的调控 （一）补体的自身调控 补体激活产生的中间产物极不稳定，限制级联反应。 （二）补体调节因子的作用五、 补体的生物学功能 （一）细胞毒溶菌、溶解病毒作用 （二）调理作用：促进吞噬。 （三）免疫黏附作用 （四）炎症介质作用（五）中和及溶解病毒重点： 1.补体系统的组成 2.补体系统的激活途径 3.补体的生物学功能及意义 难点： 1. 补体系统的激活途径 一、概念 由多种细胞，特别是活化的免疫细胞分泌的、介导细胞与细胞之间相互作用、具有多种生物学功能的小分子多肽物质。 二、来源 主要由免疫细胞，尤其是激活的淋巴细胞和单核-巨噬细胞产生。 第六章第六章 细胞因子细胞因子 三、分类和命名（一）按其来源分 ：1.淋巴因子（lymphokine）2.单核因子(monokine) （二）按其主要生物学功能分类 1.白细胞介素（interleukin, IL） 来源于白细胞，参与白细胞之间的信息交流，已发现IL-1IL-28。 2. 干扰素（interferon, IFN） 可干扰病毒复制的CK，分为、。IFN-/（I型）主要由白细胞、纤维细胞、病毒感染细胞产生。 IFN-（II型）主要由活化T细胞、NK细胞产生。 3肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 对肿瘤具有胞毒活性的因子，包括TNF-和TNF-。 4集落刺激因子（clony stimulating factor, CSF） 刺激不同造血干细胞增殖、分化，使之在半固体培养基中形成集落的因子。包括GM/G/M-CSF、EPO、SCF和TPO。 5生长因子（growth factor, GF） 可刺激细胞生长的因子，包括TGF-、EGF、VEGF、FGF、NGF、PDGF等。 6趋化性细胞因子（chemokine） 对血细胞具有趋化、激活作用的因子。 根据其氨基端含1个或2个Cys以及排列方式，可分为： （1）亚家族（C-X-C）：如IL-8，对中性粒细胞有趋化和激活作用； （2）亚家族（C-C）：如MCP-1，可趋化单核细胞； （3）亚家族（C）：如淋巴细胞趋化蛋白，对淋巴细胞有趋化作用。四、细胞因子受体（cytokine receptor, CKR）CK必须通过与特异性受体结合而发挥作用； CKR与CK高亲和力结合微量CK可产生显效； 某些CKR自膜脱落形成可溶性CKR，竞争性拮抗CK作用； CKR公有亚基：信号转导亚单位常为多种细胞的公有链，使细胞因子的效应具有重叠性。 五、细胞因子作用的共同特点（一）高效性: CK与CKR高亲和力结合，使CK的生物学作用具有高效性。 （二）局限性： CK常以自分泌和旁分泌形式发挥效应，主要作用于产生细胞本身或其旁邻细胞。 （三）CK作用的短暂性： CK接受刺激后即刻转录、翻译、分泌到细胞外，且半衰期十分短暂。 （四）CK作用的复杂性 多样性： 交叉性： 双向性： 网络性： 抑制性调节: 六 、细胞因子的生物学作用（一）参与免疫细胞的分化和发育 （二）参与免疫应答和免疫调节 调节多种淋巴细胞激活、生长、分化和发挥效应； IFN-、IL-1、IL-2、IL-4/TGF-的正负调节作用 （三）介导天然免疫和炎症反应IFN-/、IL-12、IL-15具有抗病毒效应； TNF、IL-1、IL-6和趋化性CK均属促炎症细胞因子，可促进炎症反应，有利于抑制并清除细菌。（四）决定免疫应答类型 Th1细胞分泌的IL-2、IFN-r、TNF-等细胞因子，主要参与细胞免疫介导的炎症反应。 Th2细胞分泌的IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子，主要介导体液免疫应答。 （五）其他 TNF诱导肿瘤细胞凋亡。 SCF刺激造血干细胞增殖分化； GM-CSF、G-CSF、M-CSF刺激粒细胞、单核细胞增殖、分化； EPO刺激红细胞增殖； TPO刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。 七、细胞因子与临床（一）细胞因子对疾病发生的双重性 1致病作用（肿瘤、自身免疫病、致炎等）； 2治疗作用（感染性疾病、肿瘤、抗排斥反应、造血功能障碍）； （二）细胞因子临床应用的双重性 1治疗作用 2毒副作用（半寿期短、治疗剂量、作用无专一性）参与免疫细胞的分化和发育 介导天然免疫和炎症反应 重点： 1.细胞因子的概念 2.细胞因子作用的共同特点 3.细胞因子的生物学作用 难点： 细胞因子的生物学作用 一、白细胞分化抗原白细胞表面标志(surface marker) ：指镶嵌在胞膜脂质双层结构中的膜蛋白。包括表面抗原、表面受体及其他分子。是白细胞间或白细胞与基质间相互识别的物质基础。 第七章第七章 白细胞分化抗原和粘附分子白细胞分化抗原和粘附分子 白细胞分化抗原 指白细胞(及血小板、血管内皮细胞等)正常分化成熟为不同谱系、不同阶段以及活化过程中，出现或消失的细胞表面标志，多为跨膜糖蛋白。 分化群(cluster of differentiation, CD) 将不同来源单克隆抗体所识别的同一分化抗原称为CD。 （一）参与T细胞识别、粘附、活化的CD分子 1. CD3 * 形成TCR-CD3传导TCR特异性识别抗原的信号。 2CD4和CD8 * 区分T细胞亚类的重要表面标志 TCR-CD3识别抗原的辅助受体。 3CD2* 其配体为CD58，二者结合参与促进T细胞识别抗原，并产生T细胞活化信号。 4CD28、CTLA4 * 与B7-1和B7-2结合 提供T细胞活化的重要协同刺激信号。 5CD40L * 与CD40结合 参与B细胞应答的重要协同刺激分子。 3CD21 * 即补体受体2或EBV受体，参与B细胞免疫记忆。 4CD80/CD86（即B7-1/B7-2） * 与CD28/CTLA-4结合，传递T细胞活化协同刺激信号。 5CD40 * 与CD40L结合，参与B细胞活化和生发中心形成。 （二）参与B细胞识别、粘附、活化的CD分子 1CD79a（Ig）/CD79b(Ig) * 与BCR结合，传递BCR特异性识别抗原的信号。 2CD19 * 与CD21、CD81结合成复合物，参与促进B细胞激活。 1CD64（FcRI） * 表达于单核/巨噬细胞及DC； 为高亲和力FcR；介导ADCC和调理吞噬； 2CD32（ FcRII） * 分布广泛；为低亲和力FcR； 介导吞噬作用和氧化性爆发。 （三）参与免疫效应的CD分子 3CD16 * 包括跨膜型和GPI连接型，为低亲和力FcR； 主要结合IgG1、IgG3；可介导ADCC和调理吞噬。 4CD89 * 为中亲和力FcR；可介导ADCC和调理吞噬。 5FcRI * 是高亲和力IgR，分布于肥大细胞和嗜碱性细胞； 介导I型超敏反应。 6CD23（IgRII） * 表达于B和Mon；是低亲和力IgR；调节IgE合成。二、粘附分子(adhesion molecule,AM)指介导细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子，多为糖蛋白，分布于细胞表面或细胞外基质(ECM)，以配体-受体形式发挥作用。 可溶性粘附分子 (一)粘附分子的种类 1. 整合素家族(integrin family) * 功能: 主要介导细胞与ECM粘附，以及白细胞与血管内皮细胞粘附； * 结构与分类:为和链组成的二聚体,按亚单位的不同分8类。 3. 选择素家族(selectin family) * 包括L-、P-、E-选择素，配体是寡糖基团（具有唾液酸化的路易斯寡糖或类似结构的分子）。 * 功能: 主要介导血液流动状态下白细胞与血管内皮细胞的局部粘附,在rolling过程中起作用。4. 钙粘蛋白家族(Cadherin) * 在细胞生长发育的选择性聚集中发挥重要作用;配体是同源分子。 5. 其他粘附分子 2. 免疫球蛋白超家族(Ig superfamily,IgSF) * IgSF概念：具有与IgV或C区相似的折叠结构，且氨基酸组成有一定同源性的一组分子，包括粘附分子、MHC、抗原识别受体、IgFc受体、白细胞分化抗原等。 * IgSF功能特点：参与细胞间相互识别和相互作用。 (二)粘附分子的功能 1作为辅助受体和协同刺激分子，参与免疫细胞识别与激活； 2参与炎症过程中白细胞与血管内皮细胞粘附 炎症中白细胞与血管内皮细胞粘附 穿越血管内皮细胞 渗出； 3淋巴细胞的归巢 * T细胞前体向胸腺归巢(CD44)； * 淋巴细胞向外周淋巴器官归巢； * 淋巴细胞向非淋巴组织的归巢。 重点： 1.白细胞分化抗原及分化群的基本概念 2.参与T细胞识别、粘附、活化的CD分子 3.参与B细胞识别、粘附、活化的CD分子 4.粘附分子的概念难点： 1.参与T细胞识别、粘附、活化的CD分子 2.参与B细胞识别、粘附、活化的CD分子 一、基本概念 * 组织相容性抗原/移植抗原：引起排斥反应的抗原，代表个体特异性的抗原。 * 主要组织相容性抗原：引起快而强排斥反应的组织相容性抗原。 * 主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)：染色体上的一组紧密连锁的基因群，其编码产物参与抗原提呈、制约细胞间相互作用及诱导免疫应答。 第八章第八章 主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原小鼠的MHC：H-2复合体位于小鼠的第17对染色体由类、类、类基因组成类和类基因参与免疫应答类基因编码补体成分和炎症相关分子河南工业大学生物工程学院生物技术系概念区分： MHC、H-2复合体、HLA复合体-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原* 人类MHC HLA复合体 编码HLA抗原; * 小鼠MHC H-2复合体 编码H-2抗原; 二、人类 HLA复合体HLA复合体：第六号染色体, 100余个基因座位，按其产物的结构、分布与功能分为三群。 1HLA-I类基因 * 经典I类基因：包括HLA-A、-B、-C，其编码的抗原参与递呈内源性抗原。 * 非经典I类基因:包括HLA-E、-G、-F,其生物学功能尚不清楚。 2HLA-II类基因 * 经典II类基因: 包括HLA- DP 、-DQ、- DR，其编码的抗原参与递呈外源性抗原 * 非经典II类基因: LMP、TAP、HLA-DM、HLA-DO，其编码的抗原参与抗原的加工和转运 3. HLA-类基因 * 编码补体C4、Bf、C2的基因 * 编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因 三、MHC分子的分布、结构与功能（一）MHC-I类分子 1分子结构 由重链和轻链2m组成, 链为跨膜结构，其胞外段有1、2、3结构域。2分布：各种有核细胞及血小板表面。 3 321抗原结合槽抗原结合槽（antigen binding cleft) 由由11和和22组成组成结合、递呈内源性抗原肽给结合、递呈内源性抗原肽给CD8CD8+ +T T细胞细胞由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成两端呈封闭状态两端呈封闭状态容纳容纳8 81111个氨基酸残基的抗原肽个氨基酸残基的抗原肽有多态性有多态性河南工业大学生物工程学院生物技术系(1)肽结合区（1、2） :可与抗原多肽结合, 有多态性。 (2)Ig样区：即3，与TC表面CD8分子结合(3)跨膜区：固定于膜上；(4)胞浆区：胞内信号传递； (5)m：维持空间构型稳定。 （二）MHC-II类分子 1分子结构 * 由HLA基因编码的链和链组成，胞外段分为1、2、1、2结构域。1212(1) 肽结合区: 1、1组成，与抗原多肽结合, 有多态性 (2) Ig样区: 2、2组成，可与Th细胞表面CD4分子结合(3) 跨膜区：固定于膜上； (4) 胞浆区：参与胞内信号传递。 1212 2组织分布 * 专职APC（如DC、单核/巨噬细胞、BC）、激活TC表面等。 * 可溶性HLA抗原：体液中。 抗原结合槽（抗原结合槽（antigen binding cleft)1 1 和和11结构域组成结构域组成结合、递呈外源性抗原肽给结合、递呈外源性抗原肽给CD4CD4+ +T T细胞细胞由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成两端呈开放结构两端呈开放结构容纳容纳10103030个氨基酸残基组成的多肽个氨基酸残基组成的多肽有多态性有多态性河南工业大学生物工程学院生物技术系（三）MHC分子的功能 参与抗原提呈 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成MHC分子-抗原肽复合物 以MHC限制性的方式供T细胞识别 启动特异性免疫应答。 抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础是锚着残基 抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基（anchor residue）。 参与T细胞限制性识别 MHC分子的其他生物学作用 * 参与T细胞在胸腺的发育 * 诱导同种移植排斥反应 * 参与对免疫应答的遗传控制 五、HLA与医学的关系 (一) HLA与疾病的相关性 携带某一HLA型别的个体对特定疾病表现为易感性或抗性的现象。(例如：携带HLA-B27者易患强直性脊柱炎)。(二) HLA抗原表达异常与疾病 * 肿瘤细胞：HLA-I类抗原表达减少或缺失； * 自身免疫病靶细胞：异常表达HLA-II类抗原。(三) HLA与同种器官移植 * 供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度。 (四) HLA与法医 * HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。 重点： 1. 主要组织相容性抗原基本概念 2. 人类 HLA复合体 3. MHC的遗传学特点 4. MHC分子的分布、结构与功能 难点： 1. 人类 HLA复合体 2. MHC的遗传学特点 一、基本概念一、基本概念 1抗原递呈细胞抗原递呈细胞(antigen presenting cell, APC)能摄取、加工处理抗原，并将抗原递呈给能摄取、加工处理抗原，并将抗原递呈给T淋巴细胞淋巴细胞的一类免疫细胞。的一类免疫细胞。 2抗原递呈（抗原递呈（antigen presentation）抗原递呈细胞将抗原加工处理、降解为抗原肽抗原递呈细胞将抗原加工处理、降解为抗原肽片段并与胞内片段并与胞内MHC分子结合，以抗原肽分子结合，以抗原肽/MHC分子复合物的形式递呈给分子复合物的形式递呈给T细胞识别的过程。细胞识别的过程。 第九章第九章 抗原递呈细胞及抗原递呈抗原递呈细胞及抗原递呈 二、抗原提呈（一）概念（一）概念 1外源性抗原：来源于外源性抗原：来源于APC外的抗原，通过溶外的抗原，通过溶酶体途径由酶体途径由MHCII类分子递呈给类分子递呈给CD4T细胞。细胞。 2内源性抗原：细胞内合成的抗原，通过胞质溶内源性抗原：细胞内合成的抗原，通过胞质溶胶途径由胶途径由MHCI类分子递呈给类分子递呈给CD8T细胞。细胞。 内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后，与抗原肽后，与MHC-I类分子结合，供类分子结合，供CD8+T细胞细胞识别的过程识别的过程.如病毒抗原、肿瘤抗原，组织抗原等如病毒抗原、肿瘤抗原，组织抗原等其具体过程如下：其具体过程如下： （二）胞质溶胶（二）胞质溶胶（二）胞质溶胶（二）胞质溶胶（MHC-IMHC-I类分子途径）类分子途径）类分子途径）类分子途径）1. 内源性抗原的加工蛋白酶体：细胞内的多重蛋白酶复合体蛋白酶体将胞内蛋白质降解，在LMP2和LMP7的作用下产生6-10个氨基酸残基的肽。2. 内源性抗原肽的转运由TAP选择性的将8-15个氨基酸残基的肽转运到内质网。内质网CYTOSOL抗原肽需要转运给新合成的抗原肽需要转运给新合成的MHC I分子分子新合成的MHC I分子在装配到MHCI分子前抗原肽必须穿过内质网膜3. MHC类分子荷肽在内质网中进行在钙联蛋白、钙网蛋白的协助下形成/2m，通过TAP1结合于内质网孔的内侧，并与内源性抗原肽结合。2-M链与链结合，钙联蛋白脱离TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide钙网蛋白, TAP 1 & 2 与MHC形成复合体胞质中的抗原肽被装入MHC分子MHC I分子的成熟与荷肽分子的成熟与荷肽钙联蛋白与I类分子链结合4. 内源性抗原肽的递呈荷肽的I类分子通过外吐空泡运送到细胞表面，供CD8+T细胞识别。MHC I类分子的命运类分子的命运去溶酶体被降解 内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原）内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原） 胞质胞质被蛋白酶体酶解被蛋白酶体酶解 抗原肽（含抗原肽（含8-13个个AA） 经经TAP转运至内质网转运至内质网 形成抗原肽形成抗原肽/MHC-I类分子复合物类分子复合物 转运至转运至APC表面表面 递呈给递呈给CD8+T细胞识别细胞识别 （三）溶酶体途径（三）溶酶体途径（三）溶酶体途径（三）溶酶体途径（MHC- II MHC- II 类分子途径）类分子途径）类分子途径）类分子途径）外源性抗原被外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗原肽，摄取、加工、处理为抗原肽，与与MHC-II类分子结合，表达于类分子结合，表达于APC表面，供表面，供CD4+T细胞识别的过程，称为溶酶体途径。细胞识别的过程，称为溶酶体途径。其具体过程如下：其具体过程如下： 1. 外源性抗原的摄取通过胞吞作用，外源性抗原由细胞外进入细胞内，形成内体。内体：胞吞的抗原被质膜包围形成的空泡，是外源性抗原加工的场所。内体成熟后与溶酶体融合。分为抗原的摄取、加工、 MHC类分子的合成与转运、MHC类分子荷肽、递呈几个阶段。YYPinocytosisPhagocytosis膜Ig受体介导摄取Y外源抗原的摄取外源抗原的摄取Complement receptormediated phagocytosis补体受体介导的吞噬作用YFc receptor mediated phagocytosisFc受体介导的吞噬作用摄取作用介导外源抗源进入细胞内形成内体，以便加工吞噬作用 胞饮作用 1005075250% T细胞的反应10-110-210-3抗原 g/ml-1受体介导抗原摄取无受体介导的抗原摄取受体介导可提高受体介导可提高T细胞反应细胞反应2. 外源性抗原的加工外源性抗原在内体的酸性环境和蛋白酶的作用下被降解成适于与MHC类分子结合的肽。蛋白酶将抗原降解成 24氨基酸的肽段 用药物增加内体pH可抑制蛋白抗原的降解内体增加酸度细胞表面摄取内体中的蛋白抗原蛋白酶随pH降低而被活化3. MHC 类分子的生物合成和转运在粗面内质网合成，/二聚体与Ii链结合。CLIP：Ii链中81-104位氨基酸残基的特殊肽段结构，能与所有MHC类分子的抗原结合槽以不同亲和力结合，称为CLIP。Ii链的作用：帮助II类分子折叠和装配阻止II类分子与ER中新合成的肽或内源性抗原肽结合引导II类分子进入内体防止新合成未折叠的自身肽的结合 与所有MHC类分子的抗原结合槽以不同亲和力结合内质网中MHC类分子荷肽过程：（1）蛋白水解酶降解Ii链，CLIP与II类分子结合。（2）HLA-DM分子与HLAII-CLIP复合物结合。（3）CLIP脱离抗原结合槽，抗原结合槽处于开放状态。（4）具有合适锚定基的高亲和力外源性抗原肽进入抗原结合槽，HLA-DM解离。荷肽：MHC分子与抗原肽结合的过程， 在富含外源性抗原肽和HLA-DM分子的内体M C和C V中进行。4. MHC类分子荷肽EndosomesCell surfaceUptakeClass II associated invariant chain peptide (CLIP)(inv)3 complexesdirected towardsendosomes byinvariant chainCathepsin L degrades Invariant chainCLIP blocks groove in MHC moleculeMHC Class IIcontaining vesiclesfuse with antigencontaining vesiclesRemoval of CLIP?How can the peptide stably bind to a floppy binding site?Competition between large number of peptidesHLA-DM 催化了催化了CLIP脱离脱离MIIC compartmentSequence in cytoplasmic tail retains HLA-DM in endosomesHLA-DMHLA-DR5. 外源性抗原的递呈通过胞吐作用，空泡膜与细胞膜融合，外源性抗原肽-II类分子表达于APC表面，供CD4+T细胞识别。MIIC compartment sorts peptide-MHC complexes for surface expression orlysosomal degradationMHC II-peptide表达于APC表面运至细胞表面 溶酶体降解 native Ag抗原片段抗原肽抗原肽-MHC复合物复合物外源性抗原加工、递呈内体溶酶体Ii-MHC融合融合APC高尔基体转运内体细胞核重点：重点： 1.基本概念基本概念 2.胞质溶胶（胞质溶胶（MHC-I类分子途径）类分子途径） 3.溶酶体途径（溶酶体途径（MHC- II 类分子途径）类分子途径） 难点： 1.胞质溶胶（胞质溶胶（MHC-I类分子途径）类分子途径） 2.溶酶体途径（溶酶体途径（MHC- II 类分子途径）类分子途径） 一、概述一、概述1免疫应答（免疫应答（immune response,Ir）：指机体受抗）：指机体受抗原刺激后原刺激后,体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出一定活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过生物学效应的全过 2免疫应答的类型免疫应答的类型 （）按免疫应答的特异性分为：（）按免疫应答的特异性分为： 非特异性免疫应答（天然免疫应答）非特异性免疫应答（天然免疫应答） 特异性免疫应答（获得性免疫应答）特异性免疫应答（获得性免疫应答） T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答 B细胞介导的体液免疫应答。细胞介导的体液免疫应答。 第十章第十章 T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答生理性免疫应答（免疫保护）生理性免疫应答（免疫保护） 对非己抗原对非己抗原 正应答正应答(排斥异己排斥异己) 对自身抗原对自身抗原负应答（保护自身）负应答（保护自身）病理性免疫应答（免疫损伤）病理性免疫应答（免疫损伤） 正应答过强正应答过强超敏反应超敏反应 正应答过弱正应答过弱免疫功能低下或缺陷免疫功能低下或缺陷 负应答终止负应答终止自身免疫病自身免疫病 （2）按免疫应答的结果分为：）按免疫应答的结果分为：体液免疫应答体液免疫应答成熟成熟B细胞遭遇特异性抗原，则发生活化、增殖，细胞遭遇特异性抗原，则发生活化、增殖，并分化为浆细胞，通过产生和分泌抗体发挥清除并分化为浆细胞，通过产生和分泌抗体发挥清除病原体的作用。病原体的作用。由于抗体（存在于体液中）是由于抗体（存在于体液中）是B细胞应答的主要细胞应答的主要效应分子，故将此类应答称为体液免疫应答。效应分子，故将此类应答称为体液免疫应答。细胞免疫应答细胞免疫应答免疫细胞发挥清除和破坏抗原性物质的效应称为免疫细胞发挥清除和破坏抗原性物质的效应称为细胞免疫应答。细胞免疫应答。5免疫应答过程：分为识别、增殖分化和效应三免疫应答过程：分为识别、增殖分化和效应三个阶段。个阶段。 6免疫应答的场所：主要在外周免疫器官（淋巴免疫应答的场所：主要在外周免疫器官（淋巴结和脾脏）结和脾脏） （一）（一）CD4CD4+ +T T细胞介导的免疫应答：细胞介导的免疫应答：1 1感应阶段：感应阶段：（1 1）APCAPC对外源性抗原的加工、处理、递呈对外源性抗原的加工、处理、递呈（2 2）CD4CD4+ +T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 CDR1CDR1和和CDR2CDR2识别识别MHC-MHC-类分子类分子双识别：双识别：TCRTCR CDR3 CDR3识别抗原肽的识别抗原肽的T T细胞表位细胞表位MHCMHC限制性限制性CDR-决定簇互补区二二 、T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答CDR3CDR1、2CDR2、1MHC-PetideMHC的-螺旋2.2.反应阶段：反应阶段： （1 1）T T细胞的活化需双信号：细胞的活化需双信号：第一信号：第一信号：抗原特异性信号 TCR TCR 抗原肽抗原肽-MHC-MHC-类分子复合物类分子复合物 CD4 CD4 MHC- MHC-类分子类分子第二信号：第二信号：协同刺激信号 CD28 CD28 B7 B7（CD80CD80、CD86CD86） CD2CD2（LFA-2LFA-2） CD58 CD58（LFA-3LFA-3） LFA-1 LFA-1 ICAM-1 ICAM-1（3 3）分化）分化 子代细胞分化成不同功能的效应性T细胞，部分细胞分化成为记忆细胞（疫苗接种的基础）。 Th1(IL-2、INF-）Thp Th0 Th2（IL-4、5、6、10）IL-12 IL-4Ag（2 2）增殖：）增殖：接受第一信号后的T细胞表达多种细胞因子受体（IL-1R、IL-2R等）接受第二信号后的T细胞分泌多种细胞因子（主要为IL-2）经自分泌和旁分泌作用，使T细胞克隆扩增，产生具有大量子代细胞的克隆。3.3.效应阶段：效应阶段：（1 1）Th1Th1型型CD4CD4+ +T T细胞的作用细胞的作用( (具有具有T TDTHDTH的功能）：的功能）：释释放放细细胞胞因因子子（主主要要为为IFN-IFN-）活活化化MM，诱诱生生炎炎症症，在宿主抗胞内微生物感染中起主要作用。在宿主抗胞内微生物感染中起主要作用。释释放放IL-2IL-2、IFN-IFN-促促进进ThTh细细胞胞增增殖殖，促促进进活活化化T TC C细细胞胞分分化为效应性化为效应性T TC C细胞。促进细胞。促进B2B2细胞的活化、增殖和分化。细胞的活化、增殖和分化。分泌分泌TNF-TNF-（LTLT）直接杀伤靶细胞。）直接杀伤靶细胞。（2 2）Th2Th2型型CD4CD4+ +T T细胞的作用细胞的作用通通过过释释放放IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-6IL-6等等细细胞胞因因子子促促进进B2B2细细胞胞的的活活化、增殖及分化。化、增殖及分化。4 4特点特点由抗原诱发的由抗原诱发的ThTh活化、增殖、分化具有明确特异性活化、增殖、分化具有明确特异性但但在在效效应应阶阶段段所所释释放放细细胞胞因因子子的的作作用用，却却是是非非特特异异性性的的，且且具有自我放大作用。具有自我放大作用。1 1感应阶段：感应阶段：（1 1）靶细胞对内源性抗原的加工、处理及递呈）靶细胞对内源性抗原的加工、处理及递呈 （2 2）CD8CD8+ +T T细胞对抗原的识别（双识别）细胞对抗原的识别（双识别） CDR1CDR1和和CDR2CDR2识别识别MHC-MHC-类分子类分子TCRCDR3TCRCDR3识别抗原肽的识别抗原肽的T T细胞表位细胞表位MHCMHC限制性限制性（二）（二）CD8+T细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答2 2反应阶段：反应阶段： （1 1）T T细胞的充分活化需要双信号细胞的充分活化需要双信号第一信号：第一信号：抗原特异性信号 TCR TCR 抗原肽抗原肽-MHC-MHC-类分子复合物类分子复合物 CD8 CD8 MHC- MHC-类分子类分子第二信号：第二信号：协同刺激信号 CD28 CD28 B7 B7（CD80CD80、CD86CD86） CD2CD2（LFA-2LFA-2） CD58 CD58（LFA-3LFA-3） LFA-1 LFA-1 ICAM-1 ICAM-1致敏Tc细胞的形成过程示意图（2）T细胞增殖、分化为效应性细胞毒性细胞增殖、分化为效应性细胞毒性T淋巴细淋巴细胞（胞（CTL），需要），需要Th1细胞辅助。细胞辅助。（3）CTL细胞可分化成记忆性细胞可分化成记忆性CTL细胞形成细胞形成。3 3效应阶段：效应阶段：（1）CTL杀伤靶细胞的过程：杀伤靶细胞的过程：特异性识别与结合阶段特异性识别与结合阶段致死性打击阶段致死性打击阶段靶细胞的裂解靶细胞的裂解（2 2）CTLCTL杀伤靶细胞的特点：杀伤靶细胞的特点： 特异性杀伤作用特异性杀伤作用对靶细胞的杀伤受对靶细胞的杀伤受MHC-MHC-类分子的限制类分子的限制短时间具有连续杀伤靶细胞的功能短时间具有连续杀伤靶细胞的功能（3 3）CTLCTL杀伤靶细胞的机制：杀伤靶细胞的机制：穿孔素(Perforin)在Ca+参与下可以插入靶细胞膜内形成管状孔道水分子和Ca2+入胞K+和蛋白大分子出胞细胞死亡。丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶Tc释放后经穿孔素进入靶细胞，激活内切酶，释放后经穿孔素进入靶细胞，激活内切酶，使使DNA断裂，细胞凋亡。断裂，细胞凋亡。Fas-FasL介导的凋亡介导的凋亡Tc表达表达FasL，同靶细胞表面的，同靶细胞表面的Fas结合，启动结合，启动凋亡信号通路，使靶细胞凋亡。凋亡信号通路，使靶细胞凋亡。CTL杀伤靶细胞的颗粒外排途径和Fas-FasL途径联合杀伤靶细胞的过程穿孔素CTL杀伤靶细胞的电镜照片完整的靶细胞CTL杀伤的靶细胞1 1抗胞内微生物的感染抗胞内微生物的感染2 2抗肿瘤抗肿瘤3 3免疫损伤免疫损伤（三）细胞免疫效应的生物学意义（三）细胞免疫效应的生物学意义重点：重点：1.免疫应答概念免疫应答概念 2.T细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化3.T细胞应答的效应及其机制细胞应答的效应及其机制难点：难点：1. T细胞应答的效应及其机制细胞应答的效应及其机制B2B2细胞对细胞对TD-AgTD-Ag的应答的应答特点：特点：1 1需要需要ThTh的辅助的辅助 2 2有有IgIg类别转换类别转换 3 3可引起细胞免疫应答可引起细胞免疫应答 4 4可形成记忆细胞，有再次应答反应可形成记忆细胞，有再次应答反应一、一、B细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答第十一章第十一章 B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答1.1.感应阶段：感应阶段：B2B2细细胞胞通通过过BCRBCR识识别别TD-AgTD-Ag的的构构象象决决定定簇簇，此此为为第第一一信号。信号。IgIg和和IgIg把把第第一一信信号号传传递递到到胞胞内内，协协同同受受体体CD19CD19和和CD21CD21辅助第一信号的传递。辅助第一信号的传递。体液免疫的发生过程体液免疫的发生过程2.2.反应阶段：反应阶段：（1 1）通通过过受受体体介介导导的的内内吞吞作作用用，抗抗原原内内化化，经经加加工、处理形成工、处理形成MHC-MHC-抗原肽复合物递呈到抗原肽复合物递呈到B B细胞表面。细胞表面。（2 2）B B细细胞胞与与Th2Th2间间的的相相互互作作用用为为B B细细胞胞的的活活化化提提供供第二信号第二信号: : 主要为主要为CD40-CD40LCD40-CD40LThTh细胞与细胞与B B细胞的相互作用细胞的相互作用B B细胞对细胞对ThTh细胞的作用细胞的作用1.1.在再次应答过程中，在再次应答过程中，B B细胞加工、递呈抗细胞加工、递呈抗 原给原给ThTh细胞细胞2.B2.B细胞为细胞为ThTh细胞提供协同刺激分子：细胞提供协同刺激分子：B7B7ThTh细胞对细胞对B B细胞的作用细胞的作用1.1.活化的活化的ThTh细胞为细胞为B B细胞活化提供共刺激分子细胞活化提供共刺激分子 CD40LCD40LCD40CD402.Th2.Th细胞产生细胞因子（细胞产生细胞因子（IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-6IL-6、IL-10IL-10、IL-13IL-13）辅助）辅助B B细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化ICAM-1LFA-1B7CD28抗原加工抗原加工递呈递呈活化信号活化信号3、B细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化 ）活化）活化B细胞表达多种细胞表达多种CKR，接受，接受Th细细胞分泌的胞分泌的CK。其中其中IL-2,IL- 4,IL- 5促进促进B细胞增殖细胞增殖IL-4,IL- 6,IFN- 促进促进B细胞分化为浆细胞。细胞分化为浆细胞。 ）B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟 体细胞高频点突变体细胞高频点突变: :每次细胞分裂的子代细每次细胞分裂的子代细胞的抗原受体会有一个突变的氨基酸，产胞的抗原受体会有一个突变的氨基酸，产生生IgVIgV区的多样性区的多样性抗体亲和力的成熟：由低亲和力到高亲和抗体亲和力的成熟：由低亲和力到高亲和力逐渐提高的现象力逐渐提高的现象3）活化）活化B细胞的转归细胞的转归 B细胞在淋巴结的细胞在淋巴结的T细胞区接受细胞区接受Th2细胞的辅助细胞的辅助 B细胞活化细胞活化 一部分一部分B细胞迁移至髓质细胞迁移至髓质 浆细胞浆细胞产生产生IgM类抗体类抗体两周后凋亡。两周后凋亡。 另一部分另一部分B细胞迁移至附近的细胞迁移至附近的B细胞区（初级淋细胞区（初级淋巴滤泡）巴滤泡） 部分分化为浆细胞部分分化为浆细胞迁移至骨髓迁移至骨髓产生高亲产生高亲和力抗体和力抗体 部分分化为记忆部分分化为记忆B细胞，参与再次免疫应答细胞，参与再次免疫应答抗体类别转换：抗体类别转换：V区不变，仅重链类别（恒区不变，仅重链类别（恒定区发生改变）。定区发生改变）。 抗原受体编辑：自身反应抗原受体编辑：自身反应B细胞发生细胞发生Ig基因基因重排，使重排，使BCR被修正为针对非自身抗原。被修正为针对非自身抗原。4.4.效应阶段：效应阶段：浆细胞产生抗体发挥效应。浆细胞产生抗体发挥效应。（1）、中和作用：对毒性产物）、中和作用：对毒性产物 （2）、激活补体：溶菌、调理等多种作用）、激活补体：溶菌、调理等多种作用（3）、调调理理作作用用：是是指指抗抗体体、补补体体C3b、C4b等等调调理素促进吞噬细菌等颗粒性抗原。理素促进吞噬细菌等颗粒性抗原。 （4）、ADCC（抗抗体体依依赖赖细细胞胞介介导导的的细细胞胞毒毒性性作作用用）：是是指指抗抗原原在在和和抗抗体体结结合合后后，由由于于带带有有了了表表面面标标记记，而而引引发发具具有有细细胞胞毒毒性性作作用用的的细细胞胞的的攻攻击击，进进而清除抗原。而清除抗原。 （5）、参参与与超超敏敏反反应应：致致敏敏的的机机体体再再次次接接触触同同一一抗抗原后，发生的生理功能紊乱或病理损伤。原后，发生的生理功能紊乱或病理损伤。（6）、选选择择性性传传递递：只只有有IgG能能选选择择性性地地传传递递给给胎胎儿。儿。_ 初次应答初次应答 再次应答再次应答_ 潜伏期潜伏期 长长 短短 高峰浓度高峰浓度 低低 高高 维持时间维持时间 短短 长长 AbAb类型类型 主要为主要为IgM IgM 主要为主要为IgGIgG Ab Ab效价效价 低低 高高 亲和力亲和力 低低 高高_二、抗体产生的一般规律二、抗体产生的一般规律重点：重点： 1. B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别 2. B细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化 3. 体液免疫应答的一般规律体液免疫应答的一般规律难点：难点： 1. B细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化