临床试验设计及管理规范临床试验设计及管理规范 什么是临什么是临床试验？床试验？所有以人人为对象的研究均属于临床试验的范畴。 临临床试验的目的床试验的目的验证试验药物、器械的安全性和有效性。 临床试验必须做到：临床试验必须做到：试验过程规范 结果科学可靠 符合伦理学要求世界医学大会赫尔辛基宣言 临床试验方案的临床试验方案的重要性重要性临床试验的主要文件实施GCP的重要环节伦理审核的重点内容进行研究、监查、稽查的重要依据对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证临床试验方案的临床试验方案的基本要求n方案应由研究者（Investigator）与申办者（Sponsor）在临床试验开始前共同讨论制定。n方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期。n临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中，若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正。方案的主要内容(GCP第四章 第十七条）（一）试验题目；（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； 方案的主要内容（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；方案的主要内容（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时 间、记录与分析；（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；方案的主要内容（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；方案的主要内容（十八）临床试验的质量控制与质量保证；（十九）试验相关的伦理学；（二十）临床试验预期的进度和完成日期；（二十一）试验结束后的随访和医疗措施；（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；（二十三）参考文献。新药临床试验的分期n 期临床耐受性与安全性n期临床有效剂量探索与安全性n 期临床有效性与安全性评价n 期临床安全性评价 整个临床试验中需考虑问题整个临床试验中需考虑问题 观察指标是指能反映新药疗效或安全性的观察项目。其中定量指标是借助仪器等进行测量来反映研究对象的客观状态或观察结果，属于客观指标。定性指标是由病人回答或医生定性判断来描述观察结果，属于主观指标。统计学中常将观察指标称为变量(variable)，定量指标称为数值变量，定性指标称为分类变量。1观察指标观察指标(end points)1 1、主要指标和次要指标、主要指标和次要指标主要指标又称目标指标或终点指标,是与试验目的有本质联系的，能确切反映药物有效性或安全性的观察指标，通常主要指标只有一个，如果存在多个主要指标时，应该在设计方案中，考虑控制类错误的方法。主要指标应根据试验目的选择易于量化、客观性强、重复性高，并在相关研究领域已有公认的准则或标准。主要指标必须在临床试验前确定，并用于试验样本含量的估计。 次次要要指指标标是指与试验目的相关的辅助性指标，在试验方案中，也需明确定义，并对这些指标在解释试验结果时的作用以及相对重要性加以说明。次要指标数目也应当是有限的，并且能回答与试验目的相关的问题。2 2、复合指标、复合指标 当难以确定单一的主要指标时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合构成一个复合指标。如临床上采用的量表就是一种复合指标。复合指标被用作主要指标时，组成这个复合指标的单个指标如果有临床意义，也可以同时单独进行分析。3 3、全局评价指标、全局评价指标全局评价指标是将客观指标和研究者对受试者疗效的总印象有机结合的综合指标，它通常是有序等级指标。用全局评价指标来评价某个治疗的总体有效性或安全性，一般都有一定的主观成份。如果必须将其定义为主要指标时，应在试验方案中有明确判断等级的依据和理由。全局评价指标中的客观指标一般应该同时单独作为主要指标进行分析。 替代指标是指在直接测定临床效果不可能时，用于间接反映临床效果的观察指标。替代指标所提供的用于临床效果评价的证据的强度取决于：1）替代指标与试验目的组生物学上相关性的大小；2）替代指标对临床结果预后判断价值的流行病学证据；3）从临床试验中获得的药物对替代指标的影响程度与对临床试验结果的影响程度相一致的证据。4 4、替代指标、替代指标 根据临床评价的需要，有时需将测量指标转化为二分类或多分类的分类指标，如根据一个测量指标改变程度等于或超过某一数值时作为分类的定义。分类指标的定义应在试验方案中明确规定。由测量指标转换为分类指标通常会丧失部分信息，由此导致检验效能的降低应当在估计样本大小时加以考虑。5 5、测量指标转化的分类指标、测量指标转化的分类指标 随机化(randomization)是使临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者主观意愿的影响，可以使各处理组的各种影响因素，不论是已知或未知的，分布趋于相似。随机化包括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，随机化有助于避免在受试者的选择和分组时因处理分配可预测性而导致的可能偏倚。偏倚的控制偏倚的控制-随机化（随机化（1）偏倚的控制偏倚的控制-随机化（随机化（2） 临床试验中可采用分层 (stratified)、分段(block)随机化方法。分层随机化有助于保持层内的均衡性(balance)，特别在多中心临床试验中，中心就是一个分层因素，另外当某些因素，如疾病的病情对疗效有影响时，也应按主要影响因素分层。分段随机化有助于减少季节、气温及疾病流行波动等因素对疗效的影响。每段的长度(block size) 不宜太长或太短，视临床试验的疗程长短而定，否则不能达到随机化分组的目的。 偏倚的控制偏倚的控制-随机化（随机化（3）n 当样本大小、分层因素及分段长度决定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机数字表，临床试验的随机表就是用文件形式写出对受试者的处理安排，即处理（在交叉试验中为处理顺序）的序列表。随机表必须有可以重新产生的能力。也即当产生随机数的初值、分层、分段长度决定后能使这组随机数重新产生。申办者应根据生物统计学专业人员产生的随机表对试验用药品进行编码，经过编码后的药品已达到了处理的随机分配要求，研究者应严格按照试验用药品编号的先后顺序入组，不得随意变动。否则会破坏随机化效果。 偏倚的控制偏倚的控制-盲法（盲法（1） 盲法(blind method)是为了控制在临床试验的过程中以及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚，这些偏倚可能来自于对治疗的了解而对筛选和安排受试者、照顾受试者、受试者对治疗的态度、对终点(end point)的评价、对脱落(drop out)的处理，在分析中剔除数据等等的影响。 随机盲法临床试验的要求随机盲法临床试验的要求 临床试验根据设盲的程度分为双盲、单盲和非盲。如条件许可，应采用双盲试验，尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时。如果双盲不可行，则应考虑单盲试验。在有些情况下，只有非盲试验才可行或符合伦理。采用单盲或非盲试验均应制订相应控制试验偏倚的措施，使已知的偏倚来源达到最小。例如，主要变量应尽可能客观，采用信封随机法入选受试者，参与疗效与安全性评判的研究者在试验过程中尽量处于盲态。采用不同设盲方法的理由，以及通过其它方法使偏倚达到最小的措施，均应在试验方案中说明。 试验设计中所考虑的问题试验设计中所考虑的问题v平行组设计 (parallel group design)v交叉设计(crossover design)v析因设计 (factorial design)试验设计的类型试验设计的类型平行组设计n最常用的验证性临床试验设计方案。n可为试验药设置一个或多个对照组n试验药也可按若干种剂量设组n对照药的选择应符合设计方案的要求n阳性对照一般采用按所选适应症的当前公认的有效药物。n阴性对照一般采用安慰剂，但必须符合伦理学要求。平行组对照设计分析思路 试验组：疗前试验组：疗前 疗后疗后 = 差值差值 同质性比较同质性比较 组间比较组间比较 对照组：疗前对照组：疗前 疗后疗后 = 差值差值交叉设计交叉设计 交叉设计是按事先设计好的试验次序，在各个时期对受试者逐一实施各种处理，以比较各处理组间的差异。交叉设计是将自身比较和组间比较设计思路综合应用的一种设计方法，可以控制个体间的差异，同时减少受试者人数。 最简单的交叉设计是 22 形式，对每个受试者安排两个试验阶段，分别接受两种试验用药品，而第一阶段接受何种试验用药品是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种试验用药品。每个受试者需经历如下几个试验过程，即准备阶段、第一试验阶段、洗脱期和第二试验阶段。在两个试验阶段分别观察两种试验用药品的疗效和安全性。 22交叉设计示意准备阶段 时期1 清洗期 时期2 (run in) 处理A (wash out) 处理B准备阶段 时期1 清洗期 时期2 (run in) 处理B (wash out) 处理A 22交叉设计例盐酸托烷司琼是1992年是由诺华公司上市的5-HT3受体拮抗剂。用于缓解化疗所致的恶心和呕吐。某制药公司生产了国产的盐酸托烷司琼。采用双盲双模拟随机交叉对照设计。受试对象：化疗中接受顺铂、阿霉素、吡喃阿霉素或表阿霉素者。两个序列：国产进口 进口国产于化疗前15分钟静滴。两阶段间间隔15天。 每个试验阶段的处理对后一阶段的延滞作用称为延滞效应。采用交叉设计时应避免延滞效应，资料分析时需检测是否有延滞效应存在。因此，每个试验阶段后需安排足够长的洗脱期或有效的洗脱手段，以消除其延滞效应。 交叉设计常用于比较同一药物的两种或多种不同配方的临床疗效，如生物等效性(bioequivalence)或临床等效性(clinical equivalence)试验。交叉设计应尽量避免受试者的失访(lost of follow up)。析因设计(factorial design)n是一种多因素的交叉分组试验，通过处理的不同组合，对两个或多个处理同时进行评价。n作用n检验药物间是否有交互作用(拮抗、协同)。n寻找药物配伍的最佳组合。22析因设计A因素B因素不用A药用A药不用B药OA用B药BA+B析因设计例n通过科学设计的双盲双模拟安慰剂和活性药对照的临床试验，初步明确XXX中药对血脂的调节作用，并比较评估XXX中药和辛伐他汀单独或合并治疗高脂血症的疗效，为下一步多中心临床研究的方案设计提供依据。n采用双盲双模拟、随机平行对照析因设计n遵循降脂饮食控制后血浆TC或TG仍满足入选标准的患者。析因设计例(续)n患者入选后进行4周饮食控制，在基线期末符合入选标准的患者被随机分为四组：nXXX中药模拟片，加舒降之模拟片 (O)n160mgXXX中药，加舒降之模拟片 (A)n20mg舒降之，加XXX中药模拟片 (B)n160mgXXX中药，加20mg舒降之 (A+B)nXXX中药每日三次，舒降之每日一次。治疗时间为12周。1)各试验中心必须遵循一个共同制定的试验方案完成整个试验。各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本的比例相同，以保证各中心齐同可比。 2)各中心的研究人员采用相同的试验方法，试验前对人员统一培训，试验过程要有监控措施。当主要变量可能受主观影响时，必要时需进行一致性检验 。多中心临床试验多中心临床试验4)当各中心实验室的检验结果有较大差异或参考值范围不同时，应采取相应的措施，如统一由中心实验室检验、进行检验方法和步骤的统一培训和一致性测定等。5)在多中心临床试验中，对主要变量的分析需考虑中心效应，可用CMH方法或混合效应模型(mixed effect model)等。 6)在双盲多中心临床试验中，盲底是一次产生的。当中心数不多时，应按中心分层随机；当中心数很多且每个中心的病例数不多时，可不按中心随机。 优效性(superiority)检验等效性(equivalence)检验非劣效性(non-inferiority)检验比较的类型比较的类型1)优效性检验的目的是显示试验药的治疗效果优于对照药，包括：试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药；或剂量间效应的比较。2)等效性检验的目的是确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在治疗上相当。 3)非劣效性检验的目的是显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。三种试验的检验目的阳性对照药非劣效/等效性试验的要求1)阳性对照药的选择要慎重。所选阳性对照药，需是已被国家批准上市、对相应适应证的疗效和用量已被证实，使用它可以在一定的显著性水平下推断在阳性对照试验中表现出相似的效果，阳性对照药原有的用法与用量不得任意改动。2)进行等效性检验或非劣效性检验时，需预先确定一个等效界值(上限和下限)或非劣效界值(下限)，这个界值应不超过临床上能接受的最大差别范围，并且应当小于阳性对照的优效性试验所观察到的差异。等效界值或非劣效界值的确定需要由主要研究者从临床上认可， 非劣效/等效性试验界值非劣效非劣效等效等效S- -TnoninferiorS- -equivalentTS+SS样本含量的确定与以下因素有关：试验设计的类型；主要变量的性质(数值变量或分类变量)；临床上认为有意义的差值；检验统计量、检验假设、型和型错误等。样本含量样本含量假设检验与两类错误 无效假设无效假设Ho: t - c = = 0 试验药与对照药不存在差异试验药与对照药不存在差异备择假设备择假设H1: t - c = 0 试验药与对照药存在差异试验药与对照药存在差异假设检验与两类错误推论结果推论结果 拒绝拒绝不拒绝不拒绝假设假设Ho: t -c =0 功效功效 1 - 确定样本例数的参数n (有统计学意义) 水平一般规定为 0.05n 一般规定为 0.20 或检验功效 = 1- 0.80n p 0.05 有统计学意义 即犯第 I 类错误() 的可能性SFDA要求的最小例数n 期临床18-24例n期临床试验组与对照组各100例n期临床试验组300例、对照组100例n期临床试验组4000例样本含量估计样本含量估计EXAMPLE 疗效相等疗效相等被预先定义为伏立康唑与两被预先定义为伏立康唑与两性霉素性霉素B脂质体治疗成功率的差异脂质体治疗成功率的差异不超过不超过10个百分个百分点点。假设治疗的。假设治疗的成功率为成功率为50%，则每个治疗组中能，则每个治疗组中能接受评价的病人样本数必须达到接受评价的病人样本数必须达到393例（总共例（总共786例）例），这样才能在，这样才能在双侧显著性水平为双侧显著性水平为5%、检验效能为检验效能为80%的情况下的情况下证明证明两组疗效相等。两组疗效相等。因此，伏立康唑因此，伏立康唑有效率差异的有效率差异的95%可信区间在两个方向上都必须在可信区间在两个方向上都必须在10个百分点以内，才能视为疗效不次于两性霉素个百分点以内，才能视为疗效不次于两性霉素B脂质体。脂质体。假设因调整意向治疗人群而丢失病例达假设因调整意向治疗人群而丢失病例达10%，则需，则需要纳入病人的总样本量为要纳入病人的总样本量为866例。例。等效性试验=0.05=0.20 =0.10=0.50n=393.4II、III期临床研究的衔接“药品注册管理办法”规定(第二十五条)nII期临床试验：治疗作用摸索阶段。其目的是摸索药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。n III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对预期适应症患者的治疗作用和安全性，并为利益与风险关系的评价提供依据，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般是具有足够样本量的随机盲法对照试验。探索性试验 n药物临床试验的主要目标是寻找是否存在其风险 / 效益比可接受的，用法与用量安全有效的药物，同时也要确定可能由该药受益的特定对象及使用适应症。为达到以上总体目标，需要设计一系列的临床研究。 n探索性试验应有清晰和明确的目标。探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进行设计并对数据进行探索性分析，以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。 设计时考虑的问题n适应证的选择n安慰剂对照试验n剂量对照研究n样本例数确证性试验 一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验，以说明所开发的药物对临床是有益的。因此，对涉及药物临床有效性和安全性的每一个关键性的问题需要通过一系列确证性试验予以充分的回答。为药物有效性和安全性提供有力证据。 遵循统计设计的基本原则对照(control)随机(randomization)重复(replication)盲法(bland)n对照的作用n对照组设置的要求n随机化的作用n分层随机、分段随机n重复的作用n样本数估计n盲法的作用n双盲、单盲、开放参考文献1.药品注册管理办法 2002.12.1国家食品药品监督管理局 2.郑筱萸主编化学药品和治疗用生物制品研究指导原则 北京.中国医药科技出版社 2002.5 第一版. P85-P97.3.新药临床试验的生物统计学指导原则4.ICH-E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.2同学们来学校和回家的路上要注意安全同学们来学校和回家的路上要注意安全