肺部感染肺部感染抗菌药物的应用抗菌药物的应用1概述概述肺部感染是人类最常见的疾病之一肺部感染是人类最常见的疾病之一, ,也是也是人类死亡的主要原因之一。人类死亡的主要原因之一。据报告，美国每年约有据报告，美国每年约有4 4百万肺炎病例发百万肺炎病例发生，其中有生，其中有18%18%36%36%的病例需要住院，的病例需要住院，约约5 5万病例死亡。万病例死亡。抗菌药物的应用使许多肺部感染得到了抗菌药物的应用使许多肺部感染得到了控制和改善。控制和改善。2概述概述近十年来肺部感染的病原学已发生了改近十年来肺部感染的病原学已发生了改变，一些新的病原体被发现，一些原来变，一些新的病原体被发现，一些原来少见的病原体已成为肺部感染的重要原少见的病原体已成为肺部感染的重要原因，同时耐药菌株也不断增加。因，同时耐药菌株也不断增加。许多新的抗菌药物已广泛应用于临床，许多新的抗菌药物已广泛应用于临床，特别是特别是 内酰胺类、大环内酯类及氟喹内酰胺类、大环内酯类及氟喹诺酮类药物发展更为迅速。诺酮类药物发展更为迅速。3概述概述抗生素抗生素：一般是指：一般是指“由微生物产生的，极微量由微生物产生的，极微量即具有选择性地抑制其它微生物或癌细胞的化即具有选择性地抑制其它微生物或癌细胞的化学物质学物质”，如青霉素，如青霉素G G；经化学方法改造已知；经化学方法改造已知抗生素而获得者称为半合成抗生素，如苯唑西抗生素而获得者称为半合成抗生素，如苯唑西林。林。抗菌药物抗菌药物：包括抗生素及以化学方法合成的具：包括抗生素及以化学方法合成的具有抗菌作用的药物，如氟喹诺酮类、磺胺药。有抗菌作用的药物，如氟喹诺酮类、磺胺药。抗感染药物抗感染药物：治疗各种病原体所致感染的药物。：治疗各种病原体所致感染的药物。抗微生物药物抗微生物药物：不包括抗蠕虫药物在内。：不包括抗蠕虫药物在内。化疗药物化疗药物：包括抗微生物药物和抗肿瘤药物。：包括抗微生物药物和抗肿瘤药物。4概述概述5 抗菌药物的分类抗菌药物的分类1 1、 内酰胺类内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类、非典型：青霉素类、头孢菌素类、非典型 内酰胺类（头霉素类、氧头孢类、单环内酰胺类（头霉素类、氧头孢类、单环 内内酰胺类、碳青霉烯类、酰胺类、碳青霉烯类、 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂) )2 2、氨基糖苷类氨基糖苷类3 3、大环内酯类大环内酯类4 4、喹诺酮类喹诺酮类5 5、其它抗菌药物其它抗菌药物：四环素类、氯霉素类、林可霉：四环素类、氯霉素类、林可霉素类、糖肽类、利福霉素类、磺胺类、甲硝唑等。素类、糖肽类、利福霉素类、磺胺类、甲硝唑等。6 内酰胺类内酰胺类(Beta-lactam antibiotics) 内内酰酰胺胺类类是是指指化化学学结结构构式式中中具具有有内内酰酰胺胺环环的的一大类抗生素一大类抗生素, ,通过干扰细胞壁合成而杀灭细菌通过干扰细胞壁合成而杀灭细菌; ;这这一一作作用用是是通通过过作作用用于于细细胞胞膜膜上上的的青青霉霉素素结结合合蛋蛋白白（Penicillin-binding Penicillin-binding proteinprotein，PBPPBP）而而实实现的，主要是现的，主要是PBP1PBP1和和PBP3PBP3。此此类类药药物物具具有有抗抗菌菌活活性性强强、毒毒性性低低( (因因为为其其作作用用机机制制在在于于抑抑制制细细菌菌细细胞胞壁壁的的合合成成，而而人人类类细细胞胞无无细细胞胞壁壁) )、临临床床疗疗效效好好等等优优点点，广广泛泛应应用用于于各各种种细菌感染。细菌感染。7 内酰胺类内酰胺类-青霉素类（青霉素类（Penicillins）由由青青霉霉菌菌发发酵酵液液中中提提取取或或进进一一步步半半合合成成制制取取的的以青霉烷为母核的以青霉烷为母核的 内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。为繁殖期杀菌剂。为繁殖期杀菌剂。在在大大多多数数组组织织中中均均能能达达到到极极好好的的组组织织水水平平, ,但但为达到脑脊液适当浓度则需给予较大剂量。为达到脑脊液适当浓度则需给予较大剂量。对对人人类类的的毒毒副副作作用用小小, ,主主要要副副作作用用为为过过敏敏反反应应，注注射射用用药药前前应应做做皮皮试试，全全身身大大剂剂量量应应用用有有可可能能引起引起“青霉素脑病青霉素脑病”。 8 内酰胺类内酰胺类-青霉素类9 内酰胺类内酰胺类-青霉素类10 内酰胺类内酰胺类-青霉素类11 内酰胺类内酰胺类-青霉素类12 内酰胺类内酰胺类头孢菌素类（头孢菌素类（Cephalosporins）由由冠冠头头孢孢菌菌的的培培养养液液中中分分离离出出的的头头孢孢菌菌素素C为为，经经半半合合成成制制得得的的一一类类具具有有头头孢孢烯烯（Cephem）母核的母核的 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素.根根据据其其对对 内内酰酰胺胺酶酶的的稳稳定定性性和和抗抗菌菌作作用用特特点可分为四代。点可分为四代。抗抗菌菌谱谱广广、耐耐青青霉霉素素酶酶、临临床床疗疗效效高高、毒毒性性低低。组组织织分分布布较较广广，但但只只有有头头孢孢呋呋肟肟和和第第三三代代头头孢孢菌素（头孢哌酮除外）能透过血脑屏障。菌素（头孢哌酮除外）能透过血脑屏障。本类药物与青霉素有本类药物与青霉素有6%9%的交叉过敏反应的交叉过敏反应。13 内酰胺类内酰胺类-头孢菌素类14 内酰胺类内酰胺类-头孢菌素类15 内酰胺类内酰胺类-头孢菌素类16 内酰胺类内酰胺类-头孢菌素类17 内酰胺类内酰胺类-头孢菌素类18 内酰胺类内酰胺类-头孢菌素类19 内酰胺类内酰胺类-头霉素类头霉素类头霉素类（CephamycinsCephamycins）：化学结构与头孢）：化学结构与头孢霉素相仿，但在头孢烯母核霉素相仿，但在头孢烯母核7-7- 位位C C上有一个反上有一个反式甲氧基（头孢菌素在式甲氧基（头孢菌素在7 7位和氢结合），故又位和氢结合），故又称甲氧头孢菌素，此可称甲氧头孢菌素，此可增强抗生素对增强抗生素对 内酰内酰胺酶的稳定性胺酶的稳定性，故对，故对 内酰胺酶的稳定性较内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌素为强。多数头孢菌素为强。抗菌性能类似头孢菌素，目前习惯上将其归为抗菌性能类似头孢菌素，目前习惯上将其归为第二代头孢菌素第二代头孢菌素。20 内酰胺类内酰胺类-头霉素类21 内酰胺类内酰胺类-氧头孢烯类氧氧头头孢孢烯烯类类（OxacephemsOxacephems）：系系指指一一类类合合成成的的具具有氧头孢烯（有氧头孢烯（OxacephemOxacephem）母核的抗生素。）母核的抗生素。主主要要品品种种有有拉拉氧氧头头孢孢（Moxalactam, Moxalactam, LatamoxefLatamoxef，噻噻吗吗啉啉）和和氟氟氧氧头头孢孢（FlomoxefFlomoxef，氟氟吗吗啉啉），因因拉拉氧氧头头孢孢的的副副作作用用较较大大，可可影影响响凝凝血血机机制制导导致致出血，现已少用。出血，现已少用。抗菌性能类似头孢菌素，但对抗菌性能类似头孢菌素，但对厌氧菌厌氧菌的作用超过的作用超过一一三代头孢菌素，氟氧头孢还对三代头孢菌素，氟氧头孢还对MRSAMRSA有较强的有较强的抗菌作用。抗菌作用。通常按头孢菌素分代将其列入通常按头孢菌素分代将其列入第三代头孢菌素第三代头孢菌素。22 内酰胺类内酰胺类-单环内酰胺类单单环环 内内酰酰胺胺类类（MonobactamsMonobactams）：简简称称单单酰酰胺类，系由紫色杆菌的培养液中提取的。胺类，系由紫色杆菌的培养液中提取的。主主要要品品种种为为氨氨曲曲南南（AztreonamAztreonam，君君克克单单），另另有卡芦莫南（有卡芦莫南（CarumonamCarumonam）等。）等。对对 内酰胺酶非常稳定。内酰胺酶非常稳定。只只对对G G- -需需氧氧菌菌有有强强大大抗抗菌菌活活性性，而而对对G G+ +菌菌和和厌厌氧氧菌无作用，对菌无作用，对绿脓杆菌作用绿脓杆菌作用与头孢哌酮相仿。与头孢哌酮相仿。与青霉素和头孢菌素类与青霉素和头孢菌素类极少发生交叉过敏反应极少发生交叉过敏反应。对对肠肠道道正正常常菌菌群群( (尤尤其其是是厌厌氧氧菌菌) )影影响响小小，二二重重感染少见。感染少见。23 内酰胺类内酰胺类-碳青霉烯类碳碳青青霉霉烯烯类类（CarbopenemCarbopenem）：为为一一组组具具有有碳碳青青霉霉烯母核的新型烯母核的新型 内酰胺抗生素。内酰胺抗生素。抗抗菌菌谱谱广广，对对 内内酰酰胺胺酶酶非非常常稳稳定定，对对G G+ +菌菌（包包括括MRSAMRSA）、G G- -菌菌（包包括括绿绿脓脓杆杆菌菌和和不不动动杆杆菌菌）、厌厌氧氧菌菌（如如脆脆弱弱类类杆杆菌菌）均均有有极极强强的的抗抗菌菌活活性性，但对嗜麦芽窄食单孢菌耐药。但对嗜麦芽窄食单孢菌耐药。在在体体内内易易被被近近端端肾肾小小管管刷刷状状缘缘中中的的去去氢氢肽肽酶酶（DHP-IDHP-I）代谢灭活，故需与酶抑制剂合用。）代谢灭活，故需与酶抑制剂合用。因因可可引引起起头头昏昏、头头痛痛及及抽抽搐搐等等神神经经系系统统症症状状，故故一般不用于治疗细菌性脑膜炎。一般不用于治疗细菌性脑膜炎。24 内酰胺类内酰胺类-碳青霉烯类泰能（泰能（TienamTienam）：）：亚胺培南亚胺培南（亚胺硫霉素，（亚胺硫霉素，ImipenemImipenem）与西司他丁（）与西司他丁（CilastatinCilastatin）以）以1 1：1 1比比例的合剂，例的合剂，0.50.51.01.0，q6hq6hq12hq12h（一日不超过（一日不超过4g4g）。）。美平（美平（美洛培南，美洛培南，MeropenemMeropenem），对肾脏脱氢肽酶），对肾脏脱氢肽酶的稳定性明显增强，故无需联用该酶抑制剂，对的稳定性明显增强，故无需联用该酶抑制剂，对G G- -菌作用更强，菌作用更强，0.50.51.01.0，q6hq6hq12h q12h ，中枢神经系，中枢神经系统的不良反应降低。统的不良反应降低。克倍宁（克倍宁（CarbeninCarbenin）：）：盘尼培南盘尼培南（Panipenem Panipenem 250mg250mg）与倍他米隆（）与倍他米隆（Betamipron 250mgBetamipron 250mg）按）按1 1：1 1配制的合剂，每日配制的合剂，每日1 12g2g，分两次静滴。，分两次静滴。25 内酰胺类内酰胺类-内酰胺酶抑制剂 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂（ Lactamase inhibitors）：）：能与能与 内酰胺酶较紧密结合，使此酶不与内酰胺酶较紧密结合，使此酶不与 内酰内酰胺类作用，保持抗生素活性，其作用是不可逆的。胺类作用，保持抗生素活性，其作用是不可逆的。葡萄球菌、大肠杆菌、假单胞菌等可产生葡萄球菌、大肠杆菌、假单胞菌等可产生 内酰内酰胺酶，故酶抑制剂对这些细菌产生的酶有抑制作用，胺酶，故酶抑制剂对这些细菌产生的酶有抑制作用，肺炎链球菌等是不产酶菌，理论上讲不需酶抑制剂。肺炎链球菌等是不产酶菌，理论上讲不需酶抑制剂。目前常用的有目前常用的有克拉维酸克拉维酸（棒酸，（棒酸，Clavulanic Clavulanic acidacid）、）、舒巴坦舒巴坦（青霉烷砜，（青霉烷砜，SulbactamSulbactam）和）和他唑他唑巴坦巴坦（TazobactamTazobactam）等）等. .26 内酰胺类内酰胺类-内酰胺酶抑制剂本身抗菌活性差，单独应用于感染性疾病往往无本身抗菌活性差，单独应用于感染性疾病往往无效，常与效，常与 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素制成复合制剂制成复合制剂，可，可使青霉素和头孢霉素的最低抑菌浓度（使青霉素和头孢霉素的最低抑菌浓度（MICMIC）明）明显下降，药效明显增强，抗菌谱有一定程度地扩显下降，药效明显增强，抗菌谱有一定程度地扩大，并可使产酶菌株对药物恢复敏感。大，并可使产酶菌株对药物恢复敏感。 内酰胺类内酰胺类与酶抑制剂组成复合制剂须满足下与酶抑制剂组成复合制剂须满足下列列2 2个原则个原则：配伍后毒性不增加且有良好的协同：配伍后毒性不增加且有良好的协同杀菌作用；两药的药代动力学特征应非常相似，杀菌作用；两药的药代动力学特征应非常相似，如达峰时间、排泄途径、脏器中的浓度与分布等。如达峰时间、排泄途径、脏器中的浓度与分布等。27 内酰胺类内酰胺类-内酰胺酶抑制剂28 内酰胺类内酰胺类-非典型内酰胺类（酶抑制剂）29氨基糖苷类氨基糖苷类（Aminoglycosides）氨基糖苷类抗生素是由链霉菌（如链霉素）或小单氨基糖苷类抗生素是由链霉菌（如链霉素）或小单孢菌（如庆大霉素）获得或经半合成取得的一类碱孢菌（如庆大霉素）获得或经半合成取得的一类碱性抗生素，其分子结构中都有一个氨基环和多个氨性抗生素，其分子结构中都有一个氨基环和多个氨基糖分子，有配糖键相连接。基糖分子，有配糖键相连接。作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌的蛋白质合成作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌的蛋白质合成的全过程，并破坏细胞膜的完整性，对细菌静止期的全过程，并破坏细胞膜的完整性，对细菌静止期的细胞杀灭作用较强。的细胞杀灭作用较强。本类药物与本类药物与 内酰胺类合用有协同作用，为内酰胺类合用有协同作用，为 内内酰胺类使细菌细胞壁受损后本类药物易于进入细菌酰胺类使细菌细胞壁受损后本类药物易于进入细菌体内而作用于靶位所致。体内而作用于靶位所致。30氨基糖苷类氨基糖苷类氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗菌菌谱谱广广，主主要要作作用用于于G G- -杆杆菌菌（如如肺肺炎炎杆杆菌菌等等，对对绿绿脓脓杆杆菌菌也也有有一一定定作作用用），对对G G+ +球球菌菌（主主要要是是金金葡葡菌菌）和和结结核核菌菌也也有有较较强强的的抗抗菌菌活活性性，但但对对G G+ +球球菌菌的的作作用用不不如如青青霉霉素素，对对肠球菌的活性较低，对厌氧菌完全无效。肠球菌的活性较低，对厌氧菌完全无效。氨氨基基糖糖苷苷类类杀杀菌菌作作用用强强而而迅迅速速，且且具具有有抗抗生生素素后后效效应应（PAEPAE），可可达达2 28 8小小时时，故故在在肾肾功功能能正正常常者者中中可可每每日日一一次次静静脉脉滴滴注注或或肌肌肉肉注注射射，可可提提高高疗疗效效，减减少少毒毒性性（血血谷谷浓浓度度减减低低，肾肾皮皮质质及内耳淋巴液中药物积聚量较少）。及内耳淋巴液中药物积聚量较少）。31氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类的副作用主要为听力减退和肾功能氨基糖苷类的副作用主要为听力减退和肾功能减退，前者常呈进展性并有可能为永久性，而减退，前者常呈进展性并有可能为永久性，而后者则大多数情况下属可逆的，同时应用速尿后者则大多数情况下属可逆的，同时应用速尿等药物可加重这些损害。等药物可加重这些损害。氨基糖苷类也可阻滞神经肌肉接头而引起呼吸氨基糖苷类也可阻滞神经肌肉接头而引起呼吸衰竭（每次静滴时间不宜少于衰竭（每次静滴时间不宜少于1 1小时）、心肌小时）、心肌抑制及周围血管性血压下降。抑制及周围血管性血压下降。因对因对G G+ +球菌除金葡菌外缺乏活性，故对院外获球菌除金葡菌外缺乏活性，故对院外获得性肺部感染的儿童及青壮年多无指征和效果，得性肺部感染的儿童及青壮年多无指征和效果，且有耳、肾毒性，应予避免或不宜单独应用。且有耳、肾毒性，应予避免或不宜单独应用。32