树突状细胞（树突状细胞（Dendritic Cell）黄安飞黄安飞 第一部分树突状细胞的基本知识 1973年Steinman和Cohn发现一群外形奇特的细胞，为其表面有很多树突状突起，故命名它为树突状细胞（dendritic cell）。后发现这种细胞具有强大的活化初始T细胞的能力，且是体内最重要的抗原提呈细胞，其通过对抗原的吞噬消化经主要组织相容性复合物（MHC）将抗原提呈至细胞表面而被T细胞识别，从而激活T细胞发生免疫应答。一一一一一一. . . . . .树突状细胞的简要特征树突状细胞的简要特征树突状细胞的简要特征 除了上述的表面有许多树突状突起以外，此类细胞的细胞质除了上述的表面有许多树突状突起以外，此类细胞的细胞质除了上述的表面有许多树突状突起以外，此类细胞的细胞质内无溶酶体，细胞核形状不规则也很少有其他细胞器。内无溶酶体，细胞核形状不规则也很少有其他细胞器。内无溶酶体，细胞核形状不规则也很少有其他细胞器。 树突状细胞的共同标志是树突状细胞的共同标志是树突状细胞的共同标志是Flt3Flt3Flt3受体，还表达抗原提呈分子受体，还表达抗原提呈分子受体，还表达抗原提呈分子MHCMHCMHC类、黏附分子类、黏附分子类、黏附分子(CD80(CD80(CD80、CD86CD86CD86等）、细胞因子受体（等）、细胞因子受体（等）、细胞因子受体（IL-7RIL-7RIL-7R、GM-CSFRGM-CSFRGM-CSFR等）、与吞噬相关的受体（补体受体、等）、与吞噬相关的受体（补体受体、等）、与吞噬相关的受体（补体受体、FcFcFc受体、受体、受体、TLRTLRTLR等）等）等）。二二二. . .树突状细胞的来源树突状细胞的来源树突状细胞的来源 体内树突状细胞均来源于造血干细胞，可由骨髓样干细胞和体内树突状细胞均来源于造血干细胞，可由骨髓样干细胞和体内树突状细胞均来源于造血干细胞，可由骨髓样干细胞和淋巴样干细胞分化发育而来。淋巴样干细胞分化发育而来。淋巴样干细胞分化发育而来。 在体内，骨髓样前体细胞有分化为巨噬细胞、粒细胞以及在在体内，骨髓样前体细胞有分化为巨噬细胞、粒细胞以及在在体内，骨髓样前体细胞有分化为巨噬细胞、粒细胞以及在巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞- - -粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（GM-CSFGM-CSFGM-CSF）的作用下转化为）的作用下转化为）的作用下转化为DCDCDC的潜能。体外可以的潜能。体外可以的潜能。体外可以GM-CSFGM-CSFGM-CSF、TNF-TNF-TNF-等不同因子的组合诱导下产等不同因子的组合诱导下产等不同因子的组合诱导下产生生生DCDCDC。 三三.DC.DC迁移过程及机制迁移过程及机制 1.DC 1.DC由造血组织迁移至外周非淋巴组织由造血组织迁移至外周非淋巴组织 在外伤或者炎症因子的刺激下，单核细胞系统释放趋化在外伤或者炎症因子的刺激下，单核细胞系统释放趋化因子诱导骨髓等因子诱导骨髓等CD34CD34+ + 前体细胞经毛细血管进入血流。此前体细胞经毛细血管进入血流。此时的时的DCDC具有强的摄取、加工处理抗原的能力，但是抗原具有强的摄取、加工处理抗原的能力，但是抗原提呈能力极弱。同时，在血流种的提呈能力极弱。同时，在血流种的DCDC高表达趋化因子受高表达趋化因子受体体(CCR),(CCR),从而对受损部位表达的各种从而对受损部位表达的各种CCCC产生趋化活性穿过产生趋化活性穿过血管壁进入外周组织并在组织局部捕获抗原。血管壁进入外周组织并在组织局部捕获抗原。 2.DC 2.DC由非淋巴组织迁移至淋巴结由非淋巴组织迁移至淋巴结 在外周非淋巴组织中捕获抗原的在外周非淋巴组织中捕获抗原的DCDC表达各种表达各种CCRCCR而进入而进入淋巴组织。淋巴组织。 3.3.进入淋巴结（进入淋巴结（LNLN）的）的DCDC定居于定居于T T细胞区细胞区 进入进入LNLN的的DCDC表面高表达趋化因子受体，对表面高表达趋化因子受体，对T T细胞区高浓细胞区高浓度度CXCCXC亚类趋化因子反应性明显增强，使得亚类趋化因子反应性明显增强，使得DCDC向向T T细胞区迁移。细胞区迁移。DCDC完成迁移并定居于完成迁移并定居于LNLN后便停止合成后便停止合成MHCMHC类分子。成熟类分子。成熟DCDC（mDCmDC）在）在CD40LCD40L的作用下能分泌各种细胞因子从而有效激的作用下能分泌各种细胞因子从而有效激活初始活初始T T细胞并产生免疫应答。细胞并产生免疫应答。四四四四.DC.DC.DC.DC的分类的分类的分类的分类 产生产生产生产生I I I I型型型型IFNIFNIFNIFN的浆细胞样的浆细胞样的浆细胞样的浆细胞样DC(pDC)DC(pDC)DC(pDC)DC(pDC) 存在于身体各组织中常分为存在于身体各组织中常分为存在于身体各组织中常分为存在于身体各组织中常分为 常规常规常规常规DC(cDC)DC(cDC)DC(cDC)DC(cDC) 髓样髓样髓样髓样DCDCDCDC（MDCMDCMDCMDC）：源于骨髓髓样干细胞的）：源于骨髓髓样干细胞的）：源于骨髓髓样干细胞的）：源于骨髓髓样干细胞的DCDCDCDC，又称，又称，又称，又称DC1 DC1 DC1 DC1 据来源分据来源分据来源分据来源分 淋巴干细胞的淋巴干细胞的淋巴干细胞的淋巴干细胞的DCDCDCDC（LDCLDCLDCLDC）：又称浆细胞样）：又称浆细胞样）：又称浆细胞样）：又称浆细胞样DCDCDCDC，又称，又称，又称，又称DC2DC2DC2DC2 DCDCDCDC 滤泡状滤泡状滤泡状滤泡状DCDCDCDC（FDCFDCFDCFDC）：存在于淋巴结、脾脏。）：存在于淋巴结、脾脏。）：存在于淋巴结、脾脏。）：存在于淋巴结、脾脏。 并指状并指状并指状并指状DCDCDCDC（IDCIDCIDCIDC）：存在于淋巴组织胸腺依赖区）：存在于淋巴组织胸腺依赖区）：存在于淋巴组织胸腺依赖区）：存在于淋巴组织胸腺依赖区 据分布位置据分布位置据分布位置据分布位置 胸腺胸腺胸腺胸腺DCDCDCDC：即胸腺并指状：即胸腺并指状：即胸腺并指状：即胸腺并指状DCDCDCDC 朗格汉斯细胞（朗格汉斯细胞（朗格汉斯细胞（朗格汉斯细胞（LCLCLCLC）：表皮和胃肠上皮未成熟）：表皮和胃肠上皮未成熟）：表皮和胃肠上皮未成熟）：表皮和胃肠上皮未成熟DCDCDCDC 循环树突状细胞：循环于外周血及迁移形式的循环树突状细胞：循环于外周血及迁移形式的循环树突状细胞：循环于外周血及迁移形式的循环树突状细胞：循环于外周血及迁移形式的DCDCDCDC 未成熟未成熟未成熟未成熟DCDCDCDC：大多数的：大多数的：大多数的：大多数的DCDCDCDC为此类，强处理为此类，强处理为此类，强处理为此类，强处理AgAgAgAg弱提呈能力弱提呈能力弱提呈能力弱提呈能力 据成熟程度据成熟程度据成熟程度据成熟程度 成熟成熟成熟成熟DCDCDCDC（MDCMDCMDCMDC）：高表达提呈和细胞黏附分子）：高表达提呈和细胞黏附分子）：高表达提呈和细胞黏附分子）：高表达提呈和细胞黏附分子五.DC的生物学功能DC的功能Ag提呈DC捕获抗原途径受体接到的内吞作用巨吞饮作用吞噬作用DC对抗原的处理通过MHC提呈并激活CD4+ T cellsMHCI类分子途径提呈给CD8+ T cells通过CD1途径被加工和提呈激活初始T cellS：DC提供初始T细胞活化的抗原还提供共刺激 信号参与T细胞的分化发育参与T细胞的胸腺内发育参与外周T 细胞的分化参与记忆性T细胞的形成诱导免疫耐受和参与免疫调节参与B细胞的发育分化及激活非经典的抗原提呈途径 第二部分DC发育过程中的各种前体细胞的分选 Stem cell(Lin-,c-Kit+,CD34+,Sca-1+) pro-DC（Lin-，Iab-，Flt3+,CD11c- c-Kit+) pre-DC(Lin-,IAb-,Flt3+, Sirp-+CD11c+) CD8- (CD11b+)DC(IAb+,CD11b+,CD11c-Sirp-+,CD45RA+) CD8+ DC(Iab+,CD11b-CD11c+,Sirp-,CD45RA-)DC的分化发育过程谢谢！MHCII类提呈的分子机制MHCII类分子途径APC摄取外源性抗原外源性抗原在内体被降解与来自Golgi的(Ii)3九聚体形成MHCII类分子腔室(MIIC) Ii被降解在MHCII的抗原结合槽中留下一个小片段称二类分子相关的恒定链多肽（CLIP）HLA-DM辅助是CLIP离开MHCII分子并使抗原肽结合到抗原结合槽转运至细胞膜激活CD4+T cellMHCII在ER中合成且与Ia相关很定链结合成九聚体MHCI类提呈的分子机制MHCI类分子分子途径MHCI在ER中合成组装病毒等合成病毒蛋白抗原肽在ER中与MHEI分子结合形成复合物病毒蛋白被蛋白酶体降解成抗原肽抗原肽与抗原加工相关转运物（TAP）结合而使由TAP二聚体组成的ER通道打开抗原肽-MHCI复合物经Golgi等转运至细胞膜激活CD8+ T cells脂类抗原的CD1分子提呈途径新合成的CD1分子与细胞内的脂质结合后转运至细胞表面进行内化，或者CD1在内体或者溶酶体与外源性脂质抗原结合CD与脂类抗原复合物再被转运至细胞膜表面参与抗原提呈 位于外周淋巴器官的B细胞依赖区的FDC课参与B细胞的分化、发育、激活及记忆性B细胞形成和维持。其主要作用为： 1.促进生发中心淋巴细胞对抗原产生特异性反应 2.参与B细胞膜表面高亲和力Ig表达和V区基因重排 3.高表达FcR、CR等受体，有利于附着一定量抗原通过长时间刺激记忆性B细胞使其保持免疫记忆 4.促进B细胞表达B7分子，并发挥抗原提呈功能 5.通过释放可溶性细胞因子直接调节B细胞生长于分化 6.增强细胞因子诱导的CD40+ B细胞生长与分化