1糖尿病肾病1 发病机制2 DN病因和发病机制(1)肾脏血流动力学的异常：高血糖可使肾小球出现高灌注、高静水压和高滤过，导致肾小球过滤(GFR)增高，同时血内胰高血糖素、生长激素、胰岛素样生长因子等升高也促进了GFR升高和肾小球肥大。3 DN病因和发病机制 (2)糖代谢障碍导致蛋白的非酶糖基化：蛋白非酶糖基化的终末产物有多种功能，如肾小球毛细血管扩张和高滤过，与内皮细胞和系膜细胞的受体结合，促使转化生长因子一(TGF-)等增多，导致基底膜增厚和系膜基质增多，蛋白非酶糖基化的终末产物导致肾小球基底膜的负电荷减少和丢失，电荷屏障受到破坏。(3)脂蛋白的增多，导致动脉硬糖尿病患者机体免疫状态异常、抵抗力下降，常导致其他肾疾病的继发和伴发。4 DN的主要病变是细胞外基质增生，又被称为糖尿病肾小球硬化症病变包括：肾小球肥大、肾小球基底膜和肾小管基底膜增厚、肾小球系膜基质增多、肾小球无细胞性结节状硬化、肾小囊玻璃滴状病变、肾小球毛细血管袢的纤维素样 或类脂样帽状病变 及肾小球毛细血管微血管瘤形成5 糖尿病导致糖尿病导致GFRGFR增高时，增高时， 肾小球直径即随之增大肾小球直径即随之增大 肾脏体积亦相应增大肾脏体积亦相应增大20%40%20%40%但是，但是，肾脏尚无其它器质性改变肾脏尚无其它器质性改变糖尿病肾病的病理变化6 从临床呈现微量白蛋白尿开始，从临床呈现微量白蛋白尿开始，肾脏即出现肾脏即出现以细胞外基质蓄积为主要特征以细胞外基质蓄积为主要特征的器质的器质性变化性变化 肾小球基底膜弥漫变厚肾小球基底膜弥漫变厚 肾小球系膜基质增多肾小球系膜基质增多 糖尿病肾病的病理变化糖尿病肾病的基本病理变化糖尿病肾病的基本病理变化7 呈现两种病理类型呈现两种病理类型 1. 1. 弥漫性肾小球硬化：弥漫性肾小球硬化： 肾小球系膜基质增宽肾小球系膜基质增宽 肾小球基底膜弥漫增厚肾小球基底膜弥漫增厚 此型表现并非此型表现并非DNDN特有特有糖尿病肾病的病理变化光学显微镜检查光学显微镜检查糖尿病肾病的基本病理变化糖尿病肾病的基本病理变化8 正常肾小球正常肾小球光镜下肾小球弥漫性和结节样光镜下肾小球弥漫性和结节样硬化硬化,结节周围环行致密物沉积结节周围环行致密物沉积,为为DN 特征性表现特征性表现Burton D Rose，MD 2000糖尿病肾病的特征性病理改变糖尿病肾病的特征性病理改变9 弥漫性糖尿病肾小球硬化症弥漫性糖尿病肾小球硬化症10 弥漫性糖尿病肾小球硬化症弥漫性糖尿病肾小球硬化症11 12 13 糖尿病肾病的病理变化（五） 2. 2. 结节性肾小球硬化：结节性肾小球硬化： 肾小球肾小球系膜基质增宽及分裂，系膜基质增宽及分裂，并且出现并且出现Kimmelstiel-WilsonKimmelstiel-Wilson结节结节， 肾小球肾小球基底膜弥漫增厚，球囊滴（透明变性），基底膜弥漫增厚，球囊滴（透明变性），纤维蛋白帽（透明变性和脂质沉着），毛细血纤维蛋白帽（透明变性和脂质沉着），毛细血管襻微血管瘤，出、入球小动脉透明变性及动管襻微血管瘤，出、入球小动脉透明变性及动脉硬化。脉硬化。 此型为此型为DNDN特异特异光学显微镜检查光学显微镜检查糖尿病肾病的病理变化糖尿病肾病的病理变化14 15 16 17 18 光镜19 结节性糖尿病肾小球硬化症结节性糖尿病肾小球硬化症20 结节性糖尿病肾小球硬化症结节性糖尿病肾小球硬化症21 DN 晚期皆进展至肾小球硬化及肾间质纤维化糖尿病肾病的基本病理变化糖尿病肾病的基本病理变化22 肾小管间质病变进行性的小管基膜增厚及由于基质成分改变所致的小管基膜分层。疾病早期，肾小管上皮细胞肥大，胞质内可见许多蛋白或脂滴，肾小管上皮细胞显示空泡和颗粒变性 ；继之小管萎缩，出现基膜分层及增厚。肾间质损害包括间质水肿，淋巴细胞及单核细胞浸润，晚期出现间质纤维化。血管病变：出、入球小动脉透明变性和间质小动脉硬化。23 肾组织免疫病理学检查可见IgG弥漫性分布于肾小球基膜及肾小管基膜，有时可伴有IgG或C3沉积。 24 四.电镜正常成人肾小球基膜厚约300400nm，糖尿病肾病患者早期GBM就可出现变化，从大约正常至明显增厚（1200nm）；晚期GBM弥漫增厚，可达正常10倍。GBM结构疏松，呈粗的或纤细的颗粒状，有时呈纤维状改变。系膜基质增多，致使系膜区弥漫增宽，系膜细胞少量增生。系膜细胞合成基质增加，形成KW结节。 25 基础知识：基础知识：肾小球结构肾小球结构26 糖尿病肾病的肾小球病分为4个类型一型：肾小球基底膜增厚；单一的肾小球基底膜增厚，光镜下仅有轻微的非特异性改变，不符合二至四型。二型：轻度（IIa）或重度（IIb）系膜增生； 肾小球以轻度或重度系膜增生分型，但无结节硬化型（Kimmelstiel-Wilson病变）或全球性肾小球硬化的肾小球超过50。J Am Soc Nephrol 2010 Apr 21(4) :556-63 作者：作者：Tervaert TW;Mooyaart AL;Amann K;Cohen AH;Cook HT;Drachenberg CB;Ferrario F;Fogo AB;Haas M;de Heer E;Joh K;Noel LH;Radhakrishnan J;Seshan SV;Bajema IM;Bruijn JA27 糖尿病肾病的肾小球病分为4个类型三型：结节硬化型（Kimmelstiel-Wilson病变）；至少有一个肾小球结节性系膜增加（Kimmelstiel-Wilsonl），无四型描述的变化。四型：进展期糖尿病性肾小球硬化症： 超过50全球性肾小球硬化，其他临床或病理学证据表明硬化由糖尿病肾病引起。糖尿病肾病分为四型的分型试验显示观察者之间重复性良好（组内相关系数= 0.84）。28 29 30 临床病理分期I期：无肾病的l临床表现。病理检查仅见肾小球体积增大，出现了肾小球的高灌注、高静水压和高滤过的三高现象。期：病程5年以上，尿中出现微量白蛋白(GFR20ugmin)。病理检查可见GBM增厚，系膜基质增多。期：蛋白尿增多(24小时尿白蛋白超过3gd)。病理检查可见弥漫性糖尿病肾小球硬化症。31 临床病理分期期：临床出现了肾病综合征、肌酐清除率下降、高血压症状。病理检查可见结节性糖尿病肾小球硬化症，并出现部分肾小球荒废现象。V期：临床出现了慢性肾衰竭。病理检查可见结节性糖尿病肾小球硬化症的背景下，出现了多数肾小球荒废现象。32 33 2型糖尿病伴蛋白尿患者肾活检的指征病史小于5年肾炎性沉积物（异型红细胞、棘红细胞、各种管型、部分为红细胞成分）蛋白尿快速增加（数周内）,蛋白尿5g/24h有蛋白尿但无视网膜或周围神经病变不伴蛋白尿但肾功能下降不明原因的肾功能GFR快速减退34 35 36