弥散性血管内凝血（弥散性血管内凝血（DIC）的诊断与治疗的诊断与治疗 肖 扬DIC的诊断与治疗指南一、一、弥散性血管内凝血（弥散性血管内凝血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC） 定义定义传统定义传统定义是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗活凝血系统，导致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征 新定义新定义指不同原因所致局限性的血管内凝血系统激活为指不同原因所致局限性的血管内凝血系统激活为特征的获得性综症，可以来自或引起微血管体系损伤，如特征的获得性综症，可以来自或引起微血管体系损伤，如损伤严重，可导致多脏器功能衰竭（损伤严重，可导致多脏器功能衰竭（MODS） DIC的诊断与治疗指南强调了强调了微血管体系微血管体系，DIC即可由微血管体系即可由微血管体系损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤 如何理解新的定义？如何理解新的定义？不同原因所致的不同原因所致的DIC终末损害为终末损害为MODS，DIC只只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节 未强调未强调纤溶纤溶为为DIC的必备条件，因纤溶属继发的必备条件，因纤溶属继发性，且性，且DIC早期多无纤溶现象早期多无纤溶现象 DIC的诊断与治疗指南二、二、DIC的分类的分类新的分类以体内稳态调控功能的紊乱为准，分为新的分类以体内稳态调控功能的紊乱为准，分为2 2类类 1 1 非显性（非显性（non-over）DIC：即止血功能处于即止血功能处于代偿代偿状态的状态的DIC（或或pre-DIC） 2 2 显性（显性（over）DIC：即止血功能处于即止血功能处于失代偿失代偿状态的状态的DIC 1 1） 可控显性可控显性DIC：系指微血管体系调节功能的压抑为暂系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性，当原发病因迅速消除时，内皮调节网络可立即恢复时性，当原发病因迅速消除时，内皮调节网络可立即恢复 2 2） 非控制显性非控制显性DIC：系指微血管体系调节功能除压抑之系指微血管体系调节功能除压抑之外，并有调节网络的降解或破坏（如败血症、严重创伤）外，并有调节网络的降解或破坏（如败血症、严重创伤） DIC的诊断与治疗指南Pre-DIC( (DIC前状态前状态) ) 存在存在DIC的诱发因素和凝血的诱发因素和凝血- -纤溶异常纤溶异常, ,但尚未出现典型但尚未出现典型的的DIC症状或未达到症状或未达到DIC的确诊标准的亚临床状态，其凝的确诊标准的亚临床状态，其凝血因子的消耗仍可由肝脏合成补充血因子的消耗仍可由肝脏合成补充, ,（又称代偿期（又称代偿期DIC） 病理特点血液呈高凝状态，但凝血因子及病理特点血液呈高凝状态，但凝血因子及PLTPLT并不降低并不降低 临床表现不突出临床表现不突出, ,有赖于实验检查协助诊断，及时诊治有赖于实验检查协助诊断，及时诊治对阻止对阻止DICDIC的病程进展、改善预后、降低死亡率极为重要的病程进展、改善预后、降低死亡率极为重要 DIC的诊断与治疗指南医源性医源性疾病疾病手术及手术及创伤创伤恶性肿瘤恶性肿瘤严重感染严重感染三、三、DIC的主要病因的主要病因病理产科病理产科外伤外伤其它其它DIC的诊断与治疗指南四、发病机制四、发病机制 血液高凝状态血液高凝状态广泛血管内凝血广泛血管内凝血 消耗凝血因子消耗凝血因子（I II VIII X XII ）凝血机制障碍凝血机制障碍 出血倾向出血倾向PLT粘粘附聚集附聚集PLT减减少消耗少消耗继发性继发性纤亢进纤亢进Fib降解降解FDP 低纤维蛋低纤维蛋白质血症白质血症血液低凝状态血液低凝状态抗凝作用抗凝作用促凝物质入血或其它因素促凝物质入血或其它因素DIC的诊断与治疗指南“外源性凝血途径外源性凝血途径”主导凝血系统的激活主导凝血系统的激活病因病因 组织、血管损伤、组织、血管损伤、WBCWBC激活激活 释放大量组织因释放大量组织因子（凝血因子子（凝血因子IIIIII）入血）入血 激活激活VII VII 因子因子 启动启动外源性凝血途径。外源性凝血途径。临床研究证实：抗组织因子单克隆抗体和抗因子临床研究证实：抗组织因子单克隆抗体和抗因子VIIaVIIa、基因重、基因重组组织因子途径抑制物（外源性凝血途径的主要抑制剂）的组组织因子途径抑制物（外源性凝血途径的主要抑制剂）的可完全抑制败血症或内毒素引起的可完全抑制败血症或内毒素引起的DICDIC过程并降低死亡率。过程并降低死亡率。相反，给内毒素血症注射内毒素后没有接触系统即内源性凝血相反，给内毒素血症注射内毒素后没有接触系统即内源性凝血途径的活化，抑制接触因子也不能预防凝血的过程。途径的活化，抑制接触因子也不能预防凝血的过程。对对DIC发病机制的新认识发病机制的新认识 DIC的诊断与治疗指南DICDIC启动后，启动后，内源性凝血途径的激活内源性凝血途径的激活使凝血酶得以使凝血酶得以持续生成，继而导致持续生成，继而导致内生性抗凝因子内生性抗凝因子的大量消耗的大量消耗DICDIC的发展过程中，既有凝血酶也有纤溶酶的生成，的发展过程中，既有凝血酶也有纤溶酶的生成，其临床表现和转归视其临床表现和转归视凝血和纤溶两个系统的平衡状凝血和纤溶两个系统的平衡状况况纤溶酶纤溶酶 表现为出血但无表现为出血但无MODSMODS凝血酶凝血酶 局部缺血最终发展成局部缺血最终发展成MODSMODS对对DIC进展机制的新认识进展机制的新认识凝血与纤溶的平衡凝血与纤溶的平衡 DIC的诊断与治疗指南DICDIC过程被启动后，其所产生的凝血酶、过程被启动后，其所产生的凝血酶、FDPFDP、D-D-二二聚体可诱导单核聚体可诱导单核- -巨噬细胞进一步释放巨噬细胞进一步释放IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNFaTNFa、PAI-1PAI-1等细胞因子，等细胞因子，促进了凝血过程及微血栓促进了凝血过程及微血栓形成形成 促炎因素与机体相互作用产生细胞因子和炎症介质，促炎因素与机体相互作用产生细胞因子和炎症介质，使炎症反应加剧，称系统性炎症反应综合症使炎症反应加剧，称系统性炎症反应综合症（SIRSSIRS）。炎症与凝血相互作用及促进，构成恶性）。炎症与凝血相互作用及促进，构成恶性循环，循环，DICDIC是是SIRSSIRS整个过程的一部分，当发展到整个过程的一部分，当发展到SIRSSIRS或或MODSMODS时均可诱发时均可诱发DICDIC对对DIC进展机制的新认识进展机制的新认识多种细胞因子的参与多种细胞因子的参与SIRS DIC的诊断与治疗指南人类卵黄囊旋回培养中造血岛人类卵黄囊旋回培养中造血岛五、临床表现五、临床表现 症状与体征具有高度可变性症状与体征具有高度可变性基本症状基本症状 出血（多部位性出血（多部位性 ） 低血压或休克（不明性）低血压或休克（不明性） 栓塞（广泛性）栓塞（广泛性） 溶血（微血管性）溶血（微血管性）DIC的诊断与治疗指南DIC特殊体征特殊体征出血点出血点紫癜紫癜血泡血泡周围性紫癜周围性紫癜爆发性坏疽爆发性坏疽外科伤口出血外科伤口出血外伤伤口出血外伤伤口出血静脉穿刺部位出血静脉穿刺部位出血动脉渗血动脉渗血皮下血肿皮下血肿DIC的诊断与治疗指南 DIC微血栓所致的终末器官功能紊乱微血栓所致的终末器官功能紊乱皮肤皮肤 7070肺肺 50 50肾肾 50 50垂体后叶垂体后叶 50 50肝脏肝脏 35 35肾上腺肾上腺 30 30心脏心脏 20 20 器官系统器官系统 发病率（发病率（% %）DIC的诊断与治疗指南六、实验室检查六、实验室检查1 1、消耗性凝血障碍（、消耗性凝血障碍（PLT及凝血因子及凝血因子） 1 1）PLT 2 2）PT延长延长3 3）Fib 4 4）ATIII含量及活性含量及活性5 5）血浆因子血浆因子VIII:C活性活性DIC的诊断与治疗指南 2 2、继发性纤维蛋白溶解亢进、继发性纤维蛋白溶解亢进1 1）纤溶酶原含量及活性纤溶酶原含量及活性 2 2）纤维蛋白（原）降解产生纤维蛋白（原）降解产生FDP明显明显 3 3）3P实验实验+ + 4 4）乙醇胶实验乙醇胶实验+ + 5 5）D- -二聚体二聚体 DIC的诊断与治疗指南如何正确分析实验结果？如何正确分析实验结果？ 急性急性DIC时，有时，有85-100%85-100%病人病人FDP升高，但升高，但 仅代表有血浆素存在，不能据此诊断仅代表有血浆素存在，不能据此诊断DIC 3 3P P实验实验可有假阳性及假阴性，为非特异性可有假阳性及假阴性，为非特异性诊断实验（诊断实验（+ +有帮助，有帮助，- -不能排除）不能排除） 乙醇实验乙醇实验阳性率较低，但特异性较阳性率较低，但特异性较3 3P P实验强实验强 抗凝血酶抗凝血酶III实验实验已成为诊断和监测急慢性已成为诊断和监测急慢性DIC患者疗效的关键实验患者疗效的关键实验DIC的诊断与治疗指南DIC常规实验诊断项目的评价常规实验诊断项目的评价（引自引自Mujun Yu,et al）项目项目n敏感性（敏感性（%） 特异性（特异性（%）诊断效率诊断效率（%）PLTPTPTTTTFibATFDPD-DSC82974867828243712171448091918322911009123274260100406768735757706570878051DIC的诊断与治疗指南DIC常规实验诊断项目的评价常规实验诊断项目的评价（引自引自Mujun Yu,et al）项目项目n敏感性敏感性 特异性特异性 诊断效率诊断效率 PT+PTT+TTPT+PTT+FibPT+PTT+FDPFDP+D-D437171398322919111100719451658695DIC的诊断与治疗指南七、重要的分子标记物水平的测定七、重要的分子标记物水平的测定1 1、反映血管内皮细胞损伤的分子标记物、反映血管内皮细胞损伤的分子标记物内皮素内皮素-1（ET-1） 凝血酶调节蛋白（凝血酶调节蛋白（TM） DIC的诊断与治疗指南七、重要的分子标记物水平的测定七、重要的分子标记物水平的测定2 2、反映血小板激活的分子标记物、反映血小板激活的分子标记物 -血小板球蛋白血小板球蛋白PLT因子因子-4血小板颗粒膜糖蛋白血小板颗粒膜糖蛋白-140（GMP-140）凝血酶敏感蛋白凝血酶敏感蛋白 DIC的诊断与治疗指南3 3、反映凝血系统激活的标记物、反映凝血系统激活的标记物七、重要的分子标记物水平的测定七、重要的分子标记物水平的测定组织因子（组织因子（TF） 凝血酶原片断凝血酶原片断1+2（F1+2） 纤维蛋白肽纤维蛋白肽A （FPA） 可溶性纤维蛋白单体复合物可溶性纤维蛋白单体复合物（SFM） 纤维蛋白单体（纤维蛋白单体（ FM） DIC的诊断与治疗指南4、反映抗凝系统活化的分子标记物反映抗凝系统活化的分子标记物七、重要的分子标记物水平的测定七、重要的分子标记物水平的测定凝血酶凝血酶- -抗凝血酶抗凝血酶III 复合物（复合物（TAT）蛋白蛋白C C活化肽活化肽（PCP）组织因子途径抑制物（组织因子途径抑制物（TFP1）DIC的诊断与治疗指南七、重要的分子标记物水平的测定七、重要的分子标记物水平的测定5 5、反映纤溶系统活化的分子标记物、反映纤溶系统活化的分子标记物纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物（FDP）D-D-二聚体二聚体（D-D）组织型纤溶酶原激活物组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、）、纤溶酶原激活物抑制物纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）纤溶酶纤溶酶- -抗纤溶酶复合物抗纤溶酶复合物（PIC/PAP）DIC的诊断与治疗指南凝血系统激活的证据：凝血系统激活的证据：F1+2、FPA、TAT、D-D纤溶系统激活的证据：纤溶系统激活的证据：D-D、FDP、PIC 抑制因子消耗的证据：抑制因子消耗的证据：AT-III、蛋白、蛋白C或或S 器官损伤或衰竭的证据：器官损伤或衰竭的证据：LDH、Cr、PH、Pa2DIC实验室实验室诊断的新理念诊断的新理念DIC的诊断与治疗指南八、八、DIC诊断标准诊断标准第六届全国血栓与止血学术会议制订标准第六届全国血栓与止血学术会议制订标准 存在易致存在易致DIC的基础疾病的基础疾病，如感染、恶性，如感染、恶性 肿瘤、病肿瘤、病 理产科、大型手术及创伤等理产科、大型手术及创伤等 有下列有下列2 2项以上临床表现项以上临床表现 实验室检查符合下列条件实验室检查符合下列条件1 1）严重或多发性出血倾向）严重或多发性出血倾向2 2）不能用原发病解释的微循环障碍或休克）不能用原发病解释的微循环障碍或休克3 3）广泛性皮肤和粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃）广泛性皮肤和粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃 疡形成或不明原因的肺、肾、脑等重要脏器功能衰竭疡形成或不明原因的肺、肾、脑等重要脏器功能衰竭4 4）抗凝治疗有效）抗凝治疗有效DIC的诊断与治疗指南1 1）PLT100109/L（白血病、肝病白血病、肝病501050109 9/L/L）或进行性或进行性或下列或下列2 2项以上项以上PLT活化分子标志物血浆水平活化分子标志物血浆水平TG PF4 TXB2 GMP-140 2 2）Fib 1.5 g/L或进行性或进行性（肿瘤肿瘤1.8；肝病肝病4 4.0）3 3）3P+/FDP20mg/L（肝病肝病6060）/ /D-D-二聚体二聚体正常正常4 4倍倍4 4）PT/3S（肝病（肝病5 5S S）；）；APTT/10S5 5）AT-III活性活性60%或蛋白或蛋白C C活性活性（不适用于肝病）（不适用于肝病）6 6）血浆纤溶酶原抗原（）血浆纤溶酶原抗原（PLg：Ag200mg/L）7 7）因子）因子VIII：C80ng/L/ /凝血酶调节蛋白（凝血酶调节蛋白（TM）正常正常2 2倍倍1 1 同时有下列同时有下列3 3项以上实验异常项以上实验异常DIC的诊断与治疗指南2 2 疑难或特殊病例应有下列疑难或特殊病例应有下列2 2项以上异常项以上异常1 1） 血浆凝血酶原碎片血浆凝血酶原碎片1+2（F1+2）、凝血酶凝血酶- -抗凝血酶抗凝血酶 复合物（复合物（TAT）或纤维蛋白肽或纤维蛋白肽A A（FPA）水平水平2 2） 血浆可溶性纤维蛋白单体（血浆可溶性纤维蛋白单体（SFM）水平水平3 3） 血浆纤溶酶血浆纤溶酶- -纤溶酶抑制物复合物（纤溶酶抑制物复合物（PIC）水平水平4 4） 血浆组织因子（血浆组织因子（TF）水平增高（阳性）或组织因水平增高（阳性）或组织因 子途径抑制物（子途径抑制物（TFPI）水平水平DIC的诊断与治疗指南Pre-DIC诊断参考标准诊断参考标准1 1、存在易致、存在易致DIC的基础疾病的基础疾病2 2、有下列一项以上临床表现：、有下列一项以上临床表现：1 1）皮肤和粘膜灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成）皮肤和粘膜灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成2 2）原发病不易解释的微循环障碍）原发病不易解释的微循环障碍/ /皮肤苍白皮肤苍白/ /湿冷湿冷/ /紫绀等紫绀等3 3） 不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍4 4） 抗凝治疗有效抗凝治疗有效DIC的诊断与治疗指南3 3、有下列三项以上实验指标异常有下列三项以上实验指标异常1 1）正常操作采集血标本易凝固，或正常操作采集血标本易凝固，或PTPT33S S或或APTTAPTT55S S2 2）血浆血小板活化分子标志物含量血浆血小板活化分子标志物含量TG PF4 TXB2 GMP-140 3 3）凝血激活分子标志物含量凝血激活分子标志物含量F1+2 TAT FPATAT FPA SFM SFM 4 4）抗凝活性抗凝活性 AT-III活性活性 PC活性活性5 5）血管内皮细胞受损分子标志物血管内皮细胞受损分子标志物 ET-1 TMDIC的诊断与治疗指南可溶性纤维蛋白单体复合物（可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMCSFMC）凝血酶凝血酶- -抗凝血酶抗凝血酶IIIIII复合物（复合物（TATTAT）D-D-二聚体（二聚体（D-DD-D）纤溶酶纤溶酶- -抗纤溶酶复合物（抗纤溶酶复合物（PICPIC）目前认为对目前认为对Pre-DIC最具价最具价值的分子标志物值的分子标志物DIC的诊断与治疗指南结合医院实际情况，结合医院实际情况，推荐较为实用的实验室检查（推荐较为实用的实验室检查（3 3h h内）内） PLT计数计数需动态观察，需动态观察， 1515万可排除万可排除DIC PT较正常对照延长较正常对照延长3 3秒秒以上有价值以上有价值 Fib定量定量产妇产妇DIC早期早期Fib减少可不明显减少可不明显 3P实验实验早期阳性率达早期阳性率达90%90%，需排除假需排除假+ +与假与假- - + +对诊断有帮助，对诊断有帮助，- -不能排除不能排除 D- -二聚体实验二聚体实验 + +对诊断有帮助对诊断有帮助 红细胞碎片红细胞碎片10%10%有帮有帮助助DIC的诊断与治疗指南DIC诊断专业委员会制定全球化记分系统诊断专业委员会制定全球化记分系统 表表1 1 可能伴显性可能伴显性DIC的临床情况的临床情况脓毒血症脓毒血症/ /严重感染（任何微生物）严重感染（任何微生物）创伤（多发性损伤，神经损伤，脂肪栓塞创伤（多发性损伤，神经损伤，脂肪栓塞 ）器官毁坏（严重胰腺炎）器官毁坏（严重胰腺炎）恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖/ /淋巴增殖，恶性疾病）淋巴增殖，恶性疾病）产科不幸（羊水栓塞、胎盘早剥）产科不幸（羊水栓塞、胎盘早剥）血管异常（血管异常（Kasabach-Merrit综合征、大血管瘤）综合征、大血管瘤）严重肝衰竭严重肝衰竭严重中毒或免疫反应（蛇咬伤、药物严重中毒或免疫反应（蛇咬伤、药物/ /输血反应、输血反应、GVHD）DIC的诊断与治疗指南表表2 2 显性显性DIC记分诊断方案记分诊断方案1.1.危险估算：患者有无导致显性危险估算：患者有无导致显性DICDIC的基础疾病的基础疾病 2.2.进行进行GCTsGCTs（BPCBPC，PTPT，FibFib，sFbsFb，FDPsFDPs） 3.3.记分记分 * BPC* BPC（ 100=0100=0，100=1100=1，50=250=2） * Fb* Fb相关产物标记物（相关产物标记物（sFb/FDPssFb/FDPs） * PT* PT延长（延长（3s33s6s=1s66s=2s=2） * Fib* Fib水平（水平（1.01.0g/Lg/L=0=0，1.0g/L=122 100=0 100=0 100=1 + 100=1 + 升高升高=-=-1 1 稳定稳定=0 =0 下降下降=1 =1 PT 3sPT 3=0 3s=1 s=1 sFb/FDPs sFb/FDPs 正常正常=0 =0 升高升高=1 =1 * *3.3.特殊标准特殊标准 AT AT 正常正常=-1 =-1 降低降低=1 =1 蛋白蛋白C C（PCPC） 正常正常=-1 =-1 降低降低=1=1 TAT TAT 正常正常=-1 =-1 降低降低=1 =1 4.4.总分总分 DIC的诊断与治疗指南九、鉴别诊断九、鉴别诊断临床常需与重症肝病所致凝血障碍及原发性纤溶症鉴别临床常需与重症肝病所致凝血障碍及原发性纤溶症鉴别DIC重症肝病重症肝病原发性纤溶症原发性纤溶症易见易见 多见多见 罕见罕见 发生率发生率 PLT计数计数 RBC形态形态 出血时间出血时间 3P实验实验 优球蛋白优球蛋白溶解时间溶解时间 正常或正常或正常正常棘状、芒刺、碎片棘状、芒刺、碎片 正常正常正常正常延长延长正常或延长正常或延长正常正常+ +- -+ +轻度缩短轻度缩短正常正常明显缩短明显缩短VIII :C 减少减少正常或正常或正常正常DIC的诊断与治疗指南十、治疗原则（显性十、治疗原则（显性DIC）1 1、原发病治疗、抗感染、休克、补充血容量、维持血压原发病治疗、抗感染、休克、补充血容量、维持血压2 2、抗血小板聚集及疏通微循环抗血小板聚集及疏通微循环 3 3、抗凝治疗抗凝治疗 8 8、其它非抗凝疗法其它非抗凝疗法 4 4、凝血因子补充凝血因子补充 6 6、促纤溶药物（溶栓剂）应用促纤溶药物（溶栓剂）应用 5、抗纤溶治疗抗纤溶治疗7 7、皮质激素的应用皮质激素的应用DIC的诊断与治疗指南肝素应用指征肝素应用指征1 1、病因能及时去除，或疾病短暂自限，不需用或短期用病因能及时去除，或疾病短暂自限，不需用或短期用. . 2 2、拟手术去除病因、防术中拟手术去除病因、防术中/ /后促凝物质入血，可短期用后促凝物质入血，可短期用 3 3、DIC高凝状态、多发栓塞、多部位出血、顽固性休克、高凝状态、多发栓塞、多部位出血、顽固性休克、常规治疗无效常规治疗无效 4 4、拟抗纤溶或补充凝血物质前拟抗纤溶或补充凝血物质前5 5、亚急性亚急性/ /慢性较安全，急性慢性较安全，急性DIC伴血管破损或新创慎用伴血管破损或新创慎用. .6 6、促凝因素消除，凝血因子未再消耗，可不用促凝因素消除，凝血因子未再消耗，可不用DIC的诊断与治疗指南 1 1、既往有严重遗传性或获得性出血性疾病，如血友病等既往有严重遗传性或获得性出血性疾病，如血友病等肝素治疗禁忌症肝素治疗禁忌症 2 2、有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病 3 3、近期有咯血、呕血或黑便、脑出血或高血压脑病等近期有咯血、呕血或黑便、脑出血或高血压脑病等 4 4、手术后短期内或有巨大的出血创面未完全止血者手术后短期内或有巨大的出血创面未完全止血者 5 5、严重肝病，多种凝血因子合成障碍者严重肝病，多种凝血因子合成障碍者DIC的诊断与治疗指南肝素治疗几点原则肝素治疗几点原则1 1、严格掌握适应症和禁忌症严格掌握适应症和禁忌症2 2、经常查血经常查血PH，及时纠正酸中毒。补充叶酸及及时纠正酸中毒。补充叶酸及VitK3 3、严密观察肝素出血的副作用（特别肾脏和消化道）严密观察肝素出血的副作用（特别肾脏和消化道）4 4、监测肝素血中浓度监测肝素血中浓度, ,剂量尽量个体化剂量尽量个体化 5 5、临床常以临床常以APTT( (正常值正常值405S) )和和CT为监护指标为监护指标, ,以使以使前者延长前者延长60-100%,60-100%,后者后者30 300mg/d 500mg/dDIC的诊断与治疗指南肝素的用法与用量肝素的用法与用量小剂量肝素应用（小剂量肝素应用（12.5万万U/d）是当前是当前DIC治疗新观点治疗新观点50100U/h，可间歇静脉给药或静点可间歇静脉给药或静点可较长时间给药可较长时间给药可防止输液过多和出血的副作用可防止输液过多和出血的副作用不需实验室监测不需实验室监测对内外科疾病并发的对内外科疾病并发的DIC效果好效果好DIC的诊断与治疗指南近年有人采用近年有人采用微量肝素微量肝素治疗治疗DIC取得较好疗效，方法：取得较好疗效，方法：250750U，q6h，试管法凝血时间试管法凝血时间 20分则停药分则停药 有作者主张采用皮下注射有作者主张采用皮下注射小剂量肝素（小剂量肝素（80U/Kg，q46h）安全有效，可减少出血危险性，无反应时仍可大安全有效，可减少出血危险性，无反应时仍可大剂量剂量低分子量肝素低分子量肝素（ 分子量分子量 400mg/L较治疗前较治疗前 50 109/L较治疗前较治疗前 1/41/4较治疗前较治疗前缩短缩短5 5S S以上以上转为正常转为正常回升回升DIC的诊断与治疗指南 停用肝素指征停用肝素指征诱发诱发DIC的原发病已控制或缓解的原发病已控制或缓解临床上明显好转临床上明显好转PT缩短接近正常缩短接近正常,Fib升至升至1.5g/L以上以上,PLT逐渐回升逐渐回升 凝血时间超过肝素治疗前凝血时间超过肝素治疗前2倍以上或超过倍以上或超过30分钟分钟 出现肝素过量的症状出现肝素过量的症状体征及实验室检查异常体征及实验室检查异常DIC的诊断与治疗指南 如何判断肝素过量？如何判断肝素过量？2h内内iv 100mg，观察观察4h，经补充凝血因子，出血无改善，经补充凝血因子，出血无改善或加重，试管法或加重，试管法CT3030 紧急情况下测定紧急情况下测定APTT 100s非紧急情况下监测血中肝素水平及非紧急情况下监测血中肝素水平及试管法凝血时间试管法凝血时间DIC的诊断与治疗指南肝素过量如何处理？肝素过量如何处理？轻度过量轻度过量，加大输注凝血因子或新鲜血用量及速度纠正，加大输注凝血因子或新鲜血用量及速度纠正明显过量明显过量，用鱼精蛋白中和（，用鱼精蛋白中和（1 1mgmg中和中和1 1mgmg）DIC的诊断与治疗指南 原发病未去除，诱因未得到有效控制原发病未去除，诱因未得到有效控制肝素治疗肝素治疗DIC无效的可能原因？无效的可能原因？ 病人出血表现明显，已进入病人出血表现明显，已进入DIC后期后期 DIC实验室指标不敏感，未早期确诊实验室指标不敏感，未早期确诊/确诊时病情严重确诊时病情严重 DIC进入继发性纤溶为主阶段，存在多种恶性循环进入继发性纤溶为主阶段，存在多种恶性循环 PLT大量破坏，大量破坏，PF4大量释放，大量释放，PF4可中和肝素可中和肝素 DIC时患者血中时患者血中AT-III消耗太多，肝素作用减弱消耗太多，肝素作用减弱 某些特殊蛋白酶（如蛇毒）引起的某些特殊蛋白酶（如蛇毒）引起的DIC，肝素无作用肝素无作用DIC的诊断与治疗指南合并出血或有并发症危险或须进行侵袭性操作的合并出血或有并发症危险或须进行侵袭性操作的DICFib 0.8g/L，PLT 300300% %正常血浆正常血浆AT-III水平）可减少水平）可减少DICDIC死亡率及多脏器衰竭死亡率及多脏器衰竭抗凝血酶抗凝血酶III （AT-III）DIC的诊断与治疗指南用法：用法：1500-2000U/d1500-2000U/d，持续静滴，持续静滴，57d当当AT-III水平水平 正常正常80%时，则应用肝素有时，则应用肝素有效；效； 30%肝素治疗失效肝素治疗失效 无无AT-III可用新鲜血浆或全血替代，可用新鲜血浆或全血替代，1U相当于相当于12mL新鲜血浆中新鲜血浆中AT-III含量含量抗凝血酶抗凝血酶III （AT-III）DIC的诊断与治疗指南 其他抗凝药物的应用其他抗凝药物的应用组织因子途径抑制物（组织因子途径抑制物（TFPI）：与与TF/FVIIa/Fxa复合物复合物结合，抑制结合，抑制TF活性，与内毒素结合，减少活性，与内毒素结合，减少IL-6产生，不易产生，不易引起出血，引起出血， II期临床正在进行，与期临床正在进行，与AT-III有协同作用有协同作用C1抑制物（抑制物（C1-INH）：有希望用于感染方面的治疗，有希望用于感染方面的治疗，以对抗感染性休克病人以对抗感染性休克病人FXII明显活化及明显活化及C1抑制物下降抑制物下降重组重组a1-抗凝蛋白酶抗凝蛋白酶：蛋白酶抑制剂，主要抑制凝血酶，：蛋白酶抑制剂，主要抑制凝血酶，FXIa、FXIIa、激肽释放酶，未进入临床实验激肽释放酶，未进入临床实验己酮可可碱己酮可可碱：抑制：抑制TNF、IL-6、TF相关基因的早期活化相关基因的早期活化DIC的诊断与治疗指南二巯基氨基甲酸酯二巯基氨基甲酸酯：打断核因子：打断核因子-kB基因转录调控作用基因转录调控作用而抑制而抑制TF基因转录。基因转录。 血小板活化因子（血小板活化因子（PAF）拮抗剂拮抗剂：抑制内毒素诱导：抑制内毒素诱导的的TNF产生产生链激酶及链激酶及tPA：脑膜炎球菌所致脑膜炎球菌所致DIC作用有限，易出血作用有限，易出血抑肽酶抑肽酶：通过抑制激肽释放酶、纤溶酶而抑制先纤溶，通过抑制激肽释放酶、纤溶酶而抑制先纤溶，易致血栓，需与适量肝素合用易致血栓，需与适量肝素合用DIC的诊断与治疗指南脉酸酯（加贝酸）脉酸酯（加贝酸）：日本近年发现的一种蛋白酶抑制剂，：日本近年发现的一种蛋白酶抑制剂，对凝血、纤溶、激肽补体系统有多价抑制作用：用法：对凝血、纤溶、激肽补体系统有多价抑制作用：用法：10003000mg/d，vd，Bid，可与肝素合用，对产科疾患可与肝素合用，对产科疾患如羊水栓塞所致如羊水栓塞所致DIC疗效达疗效达80%MD-805（argipidine）：属抗凝血酶药物，不依耐属抗凝血酶药物，不依耐AT- III，多用于血管手术后、血液透析、脑血栓急性多用于血管手术后、血液透析、脑血栓急性期和期和DIC的抗凝治疗，用量的抗凝治疗，用量25-30mg/d, ,vd 硫酸皮肤素（硫酸皮肤素（DS）：用于治疗急性白血病用于治疗急性白血病DIC，0.3mg/Kg .h,连续连续vdDIC的诊断与治疗指南蛋白蛋白C（PC）浓缩物浓缩物：Levi首先报道首先报道PC浓缩物成功治浓缩物成功治疗疗DIC，Colvin及及Rintala等提倡脑膜炎球菌引起等提倡脑膜炎球菌引起DIC或爆或爆发性紫癜使用发性紫癜使用PC浓缩物（浓缩物（100U/kg，Q6h）合并合并AT-III 而活化蛋白而活化蛋白C能抑制凝血酶的产生及加速纤溶活性，有报能抑制凝血酶的产生及加速纤溶活性，有报道道APC（500010000U/d，共共2d）治疗胎盘早剥引起的治疗胎盘早剥引起的急性急性DIC安全有效安全有效 重组水蛭素重组水蛭素：不依耐不依耐AT-III 就能抑制凝血酶，动物实验就能抑制凝血酶，动物实验对继发于血液肿瘤的对继发于血液肿瘤的DIC有效，临床对照研究在进行有效，临床对照研究在进行重组线虫抗凝蛋白（重组线虫抗凝蛋白（rNAPc2）：从线虫抗凝蛋白从线虫抗凝蛋白家族分离而得，是一种强有利的特异家族分离而得，是一种强有利的特异TF/FVIIa/Fxa复合物抑制剂，目前正进行复合物抑制剂，目前正进行II III 期临床研究期临床研究抗抗TF单克隆抗体单克隆抗体：与：与TF特异结合而抑制特异结合而抑制TF活性活性DIC的诊断与治疗指南新近研究证明凝血与炎症之间存在网络关系。炎症因子新近研究证明凝血与炎症之间存在网络关系。炎症因子可诱导单核细胞和血管内皮细胞表达组织因子与可诱导单核细胞和血管内皮细胞表达组织因子与PAI-I，成成为为DIC发病机制中的主要一环。而凝血活化形成的丝氨酸发病机制中的主要一环。而凝血活化形成的丝氨酸蛋白酶（凝血酶蛋白酶（凝血酶FXa、FVII a/TF）通过与通过与G-蛋白藕联的蛋白藕联的蛋白酶激活受体（蛋白酶激活受体（PAR）与效应器蛋白酶受体（与效应器蛋白酶受体（EPR）。）。加强炎症反应，因此使用天然抗凝蛋白遏制这一恶性循环加强炎症反应，因此使用天然抗凝蛋白遏制这一恶性循环已成为治疗已成为治疗DIC的重要研究方向的重要研究方向天然抗凝蛋白治疗天然抗凝蛋白治疗DIC的机制与地位的机制与地位DIC时，患者血浆中的抗凝蛋白因消耗时，患者血浆中的抗凝蛋白因消耗及合成及合成而明而明显减少，其程度与预后相关显减少，其程度与预后相关DIC的诊断与治疗指南败血症败血症DIC多并发器官功能失调或多并发器官功能失调或MOFF，出现代出现代酸、急性中毒性脑病、无尿、缺氧与低血压，重点在于酸、急性中毒性脑病、无尿、缺氧与低血压，重点在于抗生素应用、代谢紊乱的桥正、生命体征维持、应用肝抗生素应用、代谢紊乱的桥正、生命体征维持、应用肝素抗凝及抗制微血栓继续形成、调整促炎素抗凝及抗制微血栓继续形成、调整促炎- -抗炎平衡等抗炎平衡等产科产科DIC临床发病急骤，进展迅速，出血症状明显，临床发病急骤，进展迅速，出血症状明显，但发病机制单一，原发病较易控制，关键在于及时解除但发病机制单一，原发病较易控制，关键在于及时解除原发疾病及控制出血，积极补充凝血因子（替代疗法），原发疾病及控制出血，积极补充凝血因子（替代疗法），肝素应用慎重（小剂量、短程）（羊水栓塞除外）肝素应用慎重（小剂量、短程）（羊水栓塞除外）恶性肿瘤引起的恶性肿瘤引起的DIC多由肿瘤晚期广泛浸润及化多由肿瘤晚期广泛浸润及化疗过程中肿瘤溶解所致，表现为亚急性或非显性，需积极疗过程中肿瘤溶解所致，表现为亚急性或非显性，需积极控制原发病，加强水化、碱化及支持治疗控制原发病，加强水化、碱化及支持治疗几种特殊类型几种特殊类型DIC的处理的处理DIC的诊断与治疗指南DICDIC是以血管内凝血系统激活为特征的获得是以血管内凝血系统激活为特征的获得性综症，性综症，临床表现和转归视临床表现和转归视凝血和纤溶两个系统凝血和纤溶两个系统的平衡状况，的平衡状况，损伤严重可导损伤严重可导MODSMODS DICDIC的早期诊断和治疗对其预后和转归至为的早期诊断和治疗对其预后和转归至为重要，尤其对重要，尤其对pre-DICpre-DIC的早期治疗的早期治疗，可明显，可明显降低降低DICDIC死亡率，而早期诊断有赖于实验室死亡率，而早期诊断有赖于实验室的的分子标志物检查分子标志物检查控制病因和凝血因子补充控制病因和凝血因子补充是是DICDIC治疗的两个治疗的两个基础，而基础，而抗凝和抗纤溶治疗抗凝和抗纤溶治疗则需视则需视DICDIC不同不同阶段而个体化阶段而个体化小小 结结DIC的诊断与治疗指南DIC的诊断与治疗指南