高尿酸血症和痛风的药物治疗高尿酸血症和痛风的药物治疗中山大学附属第一医院风湿免疫科许韩师临床特点临床特点1. 1. 高尿酸血症和痛风是嘌呤代谢紊乱和或尿酸排泄减高尿酸血症和痛风是嘌呤代谢紊乱和或尿酸排泄减高尿酸血症和痛风是嘌呤代谢紊乱和或尿酸排泄减高尿酸血症和痛风是嘌呤代谢紊乱和或尿酸排泄减少，引起的一组疾病；少，引起的一组疾病；少，引起的一组疾病；少，引起的一组疾病；2. 2. 临床特点：临床特点：临床特点：临床特点：(1)(1)高尿酸血症高尿酸血症高尿酸血症高尿酸血症(2)(2)急性痛风性关节炎急性痛风性关节炎急性痛风性关节炎急性痛风性关节炎 (3) (3) 痛风性结石痛风性结石痛风性结石痛风性结石 (4) (4)慢性痛风性关节炎慢性痛风性关节炎慢性痛风性关节炎慢性痛风性关节炎 (5) (5)痛风性肾病痛风性肾病痛风性肾病痛风性肾病临床特点临床特点 高尿酸血症是痛风最重要的生化根底，但并不是痛风的高尿酸血症是痛风最重要的生化根底，但并不是痛风的高尿酸血症是痛风最重要的生化根底，但并不是痛风的高尿酸血症是痛风最重要的生化根底，但并不是痛风的同义词，有高尿酸血症者不一定有痛风。同义词，有高尿酸血症者不一定有痛风。同义词，有高尿酸血症者不一定有痛风。同义词，有高尿酸血症者不一定有痛风。 尿酸结晶沉积引起急、慢性关节炎是谓痛风，约有尿酸结晶沉积引起急、慢性关节炎是谓痛风，约有尿酸结晶沉积引起急、慢性关节炎是谓痛风，约有尿酸结晶沉积引起急、慢性关节炎是谓痛风，约有5 5 5 512121212高尿酸血症患者发生痛风。高尿酸血症患者发生痛风。高尿酸血症患者发生痛风。高尿酸血症患者发生痛风。 男性血尿酸值超过男性血尿酸值超过男性血尿酸值超过男性血尿酸值超过7mg/dl 7mg/dl 7mg/dl 7mg/dl 女性血尿酸值超过女性血尿酸值超过女性血尿酸值超过女性血尿酸值超过6mg/dl6mg/dl6mg/dl6mg/dl 为相对性高尿酸血症，痛风发生率增加。为相对性高尿酸血症，痛风发生率增加。为相对性高尿酸血症，痛风发生率增加。为相对性高尿酸血症，痛风发生率增加。1. 1. 嘌呤代谢异常是高尿酸血症和痛风重要生化根底嘌呤代谢异常是高尿酸血症和痛风重要生化根底嘌呤代谢异常是高尿酸血症和痛风重要生化根底嘌呤代谢异常是高尿酸血症和痛风重要生化根底 内源性合成内源性合成内源性合成内源性合成: :谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸 嘌呤嘌呤嘌呤嘌呤 人体内嘌呤来源人体内嘌呤来源人体内嘌呤来源人体内嘌呤来源 体内核酸分解代谢体内核酸分解代谢体内核酸分解代谢体内核酸分解代谢 嘌呤嘌呤嘌呤嘌呤 尿酸尿酸尿酸尿酸 外源外源外源外源( (食物食物食物食物) )核酸分解核酸分解核酸分解核酸分解 嘌呤嘌呤嘌呤嘌呤 2.高尿酸血症原因1尿酸产生增多2尿酸排泄减少：肾脏75-80%，肠道20-25%，细胞分解2%3两者兼而有之 高尿酸血症和痛风主要分为高尿酸血症和痛风主要分为原发性原发性和和继发性继发性两大两大 类类 原发性痛风患者中有不到原发性痛风患者中有不到1 1者为酶缺陷所致，而者为酶缺陷所致，而大多数病因不明，临床以痛风性关节炎为主要表大多数病因不明，临床以痛风性关节炎为主要表现，常伴有高血脂、高血压病、糖尿病、动脉硬现，常伴有高血脂、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等。化及冠心病等。 继发性痛风可由肾脏病、血液病及药物等原因引继发性痛风可由肾脏病、血液病及药物等原因引起，痛风为其并发症。起，痛风为其并发症。高尿酸血症和痛风的病理生理高尿酸血症和痛风的病理生理高尿酸血症和痛风的病理生理高尿酸血症和痛风的病理生理1.1.1.1.尿酸产生过多尿酸产生过多尿酸产生过多尿酸产生过多(10%)(10%)(10%)(10%)：原发性：先天遗传基因缺陷：占原发性：先天遗传基因缺陷：占原发性：先天遗传基因缺陷：占原发性：先天遗传基因缺陷：占15%20%15%20%15%20%15%20%，发病早，发病早，发病早，发病早继发性：多因细胞增殖性或凋亡过快：白血病、溶贫、继发性：多因细胞增殖性或凋亡过快：白血病、溶贫、继发性：多因细胞增殖性或凋亡过快：白血病、溶贫、继发性：多因细胞增殖性或凋亡过快：白血病、溶贫、 放化疗放化疗放化疗放化疗2.2.2.2.肾排泄尿酸缺乏肾排泄尿酸缺乏肾排泄尿酸缺乏肾排泄尿酸缺乏(90%)(90%)(90%)(90%)：高血压、肾动脉硬化、肾炎、糖尿病肾病等。高血压、肾动脉硬化、肾炎、糖尿病肾病等。高血压、肾动脉硬化、肾炎、糖尿病肾病等。高血压、肾动脉硬化、肾炎、糖尿病肾病等。酒精伤害、利尿剂、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、酒精伤害、利尿剂、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、酒精伤害、利尿剂、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、酒精伤害、利尿剂、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、NSAIDs NSAIDs NSAIDs NSAIDs 、小量小量小量小量AspirinAspirinAspirinAspirin、CSACSACSACSA等等等等药物治疗药物治疗n n痛风急性发作的治疗痛风急性发作的治疗痛风急性发作的治疗痛风急性发作的治疗n n间歇期与慢性期的治疗间歇期与慢性期的治疗间歇期与慢性期的治疗间歇期与慢性期的治疗n n无病症高尿酸血症的治疗无病症高尿酸血症的治疗无病症高尿酸血症的治疗无病症高尿酸血症的治疗n n n n 痛风急性发作的治疗n n首选非甾体抗炎药首选非甾体抗炎药首选非甾体抗炎药首选非甾体抗炎药NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs, , , ,其次秋水仙碱其次秋水仙碱其次秋水仙碱其次秋水仙碱n n治疗用药越早越好治疗用药越早越好治疗用药越早越好治疗用药越早越好, , , , 开始用量宜大，病症控制后开始用量宜大，病症控制后开始用量宜大，病症控制后开始用量宜大，病症控制后迅速减量。迅速减量。迅速减量。迅速减量。n n急性痛风发作期间不宜使用降尿酸药，因改变血急性痛风发作期间不宜使用降尿酸药，因改变血急性痛风发作期间不宜使用降尿酸药，因改变血急性痛风发作期间不宜使用降尿酸药，因改变血尿酸浓度药物尿酸浓度药物尿酸浓度药物尿酸浓度药物( ( ( (升高或降低血尿酸浓度可诱发或升高或降低血尿酸浓度可诱发或升高或降低血尿酸浓度可诱发或升高或降低血尿酸浓度可诱发或延长痛风急性发作。延长痛风急性发作。延长痛风急性发作。延长痛风急性发作。急性痛风的治疗秋水仙碱秋水仙碱秋水仙碱秋水仙碱n n通过抑制通过抑制通过抑制通过抑制C5aC5aC5aC5a及及及及LTB4LTB4LTB4LTB4生成，减少白细胞的趋化运动，生成，减少白细胞的趋化运动，生成，减少白细胞的趋化运动，生成，减少白细胞的趋化运动，稳定溶酶体酶与稳定溶酶体酶与稳定溶酶体酶与稳定溶酶体酶与0 0 0 02 2 2 2- - - - 。n n曾被认为是治疗痛风的特效药，但因有较大的副曾被认为是治疗痛风的特效药，但因有较大的副曾被认为是治疗痛风的特效药，但因有较大的副曾被认为是治疗痛风的特效药，但因有较大的副作用，目前治疗急性痛风不太主张用大剂量秋水作用，目前治疗急性痛风不太主张用大剂量秋水作用，目前治疗急性痛风不太主张用大剂量秋水作用，目前治疗急性痛风不太主张用大剂量秋水仙碱，而常使用小剂量用于预防复发。仙碱，而常使用小剂量用于预防复发。仙碱，而常使用小剂量用于预防复发。仙碱，而常使用小剂量用于预防复发。急性痛风的治疗 英国国家药典英国国家药典英国国家药典英国国家药典BNFBNFBNFBNF推荐剂量：推荐剂量：推荐剂量：推荐剂量： 首剂首剂首剂首剂1mg1mg1mg1mg，以后每，以后每，以后每，以后每2-32-32-32-3小时小时小时小时500g500g500g500g，直到疼痛缓解，或出现，直到疼痛缓解，或出现，直到疼痛缓解，或出现，直到疼痛缓解，或出现呕吐、腹泻或总量已达呕吐、腹泻或总量已达呕吐、腹泻或总量已达呕吐、腹泻或总量已达6mg6mg6mg6mg，3 3 3 3天内不得重复。天内不得重复。天内不得重复。天内不得重复。 目前有人认为小剂量同样有效，且副作用相对较小，主要目前有人认为小剂量同样有效，且副作用相对较小，主要目前有人认为小剂量同样有效，且副作用相对较小，主要目前有人认为小剂量同样有效，且副作用相对较小，主要用于预防复发，用于预防复发，用于预防复发，用于预防复发，0.5mg-1mg/d 0.5mg-1mg/d 0.5mg-1mg/d 0.5mg-1mg/d ，连用，连用，连用，连用7-97-97-97-9个月个月个月个月急性痛风的治疗糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素口服或关节内注射是终止急性痛糖皮质激素口服或关节内注射是终止急性痛风发作的良好方法风发作的良好方法, , 适用于适用于NSAIDsNSAIDs治疗欠治疗欠佳、肾损害或对上述药物禁忌的患者。佳、肾损害或对上述药物禁忌的患者。间歇期与慢性期治疗n n目标是控制高尿酸血症与预防急性痛风发目标是控制高尿酸血症与预防急性痛风发作。作。n n降尿酸药的使用指征：降尿酸药的使用指征：1 1经饮食控制血经饮食控制血尿酸仍超过尿酸仍超过9mg/dl9mg/dl；2 2一年内急性发作一年内急性发作在二次以上；在二次以上；3 3有痛风石或有肾功损害有痛风石或有肾功损害者。者。高尿酸血症的治疗排排排排 尿尿尿尿 酸酸酸酸 药药药药主要通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿主要通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿主要通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿主要通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄。酸排泄。酸排泄。酸排泄。 1 1 1 1羧苯磺胺羧苯磺胺羧苯磺胺羧苯磺胺( ( ( (丙磺舒丙磺舒丙磺舒丙磺舒 Probenecid) Probenecid) Probenecid) Probenecid)：初始剂量：初始剂量：初始剂量：初始剂量250mg Bid, 250mg Bid, 250mg Bid, 250mg Bid, 两周后增量至两周后增量至两周后增量至两周后增量至500mg tid, 500mg tid, 500mg tid, 500mg tid, 约约约约5%5%5%5%患者患者患者患者可有皮疹、发热、肾绞痛、胃肠刺激等副反响，可有皮疹、发热、肾绞痛、胃肠刺激等副反响，可有皮疹、发热、肾绞痛、胃肠刺激等副反响，可有皮疹、发热、肾绞痛、胃肠刺激等副反响，目前已少用。目前已少用。目前已少用。目前已少用。高尿酸血症的治疗 2 2 苯磺唑酮苯磺唑酮苯磺唑酮苯磺唑酮(SuIfinpyrozone)(SuIfinpyrozone)：排尿酸作用较：排尿酸作用较：排尿酸作用较：排尿酸作用较丙磺舒强丙磺舒强丙磺舒强丙磺舒强 ，开始剂量，开始剂量，开始剂量，开始剂量50mg bid50mg bid，逐渐增量至，逐渐增量至，逐渐增量至，逐渐增量至100mg tid100mg tid，可与丙磺舒合用有协同作用，该药较，可与丙磺舒合用有协同作用，该药较，可与丙磺舒合用有协同作用，该药较，可与丙磺舒合用有协同作用，该药较丙磺舒副作用少。丙磺舒副作用少。丙磺舒副作用少。丙磺舒副作用少。 3 3苯溴马龙苯溴马龙苯溴马龙苯溴马龙(benzbromarone)(benzbromarone)：是较前二者更：是较前二者更：是较前二者更：是较前二者更强的降尿酸药，起始剂量强的降尿酸药，起始剂量强的降尿酸药，起始剂量强的降尿酸药，起始剂量252550mg/d50mg/d，逐渐加量，逐渐加量，逐渐加量，逐渐加量，可达可达可达可达100mg/d100mg/d，没有明显的肝肾毒性，但有胃肠，没有明显的肝肾毒性，但有胃肠，没有明显的肝肾毒性，但有胃肠，没有明显的肝肾毒性，但有胃肠道反响，极少数出现皮疹、发热、肾绞痛和诱发道反响，极少数出现皮疹、发热、肾绞痛和诱发道反响，极少数出现皮疹、发热、肾绞痛和诱发道反响，极少数出现皮疹、发热、肾绞痛和诱发痛风急性发作。痛风急性发作。痛风急性发作。痛风急性发作。高尿酸血症的治疗抑抑抑抑 制制制制 尿尿尿尿 酸酸酸酸 生生生生 成成成成 药药药药n n别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇(Allopurinol)(Allopurinol)(Allopurinol)(Allopurinol) 作用机制：通过抑制黄嘌呤氧化酶作用作用机制：通过抑制黄嘌呤氧化酶作用作用机制：通过抑制黄嘌呤氧化酶作用作用机制：通过抑制黄嘌呤氧化酶作用, , , ,从而阻断次黄嘌从而阻断次黄嘌从而阻断次黄嘌从而阻断次黄嘌呤向黄嘌呤、黄嘌呤向尿酸的代谢转化呤向黄嘌呤、黄嘌呤向尿酸的代谢转化呤向黄嘌呤、黄嘌呤向尿酸的代谢转化呤向黄嘌呤、黄嘌呤向尿酸的代谢转化, , , ,逐渐氧化生成易逐渐氧化生成易逐渐氧化生成易逐渐氧化生成易溶于水的黄嘌呤从尿中排出溶于水的黄嘌呤从尿中排出溶于水的黄嘌呤从尿中排出溶于水的黄嘌呤从尿中排出, , , ,并能在并能在并能在并能在PRPP(5-PRPP(5-PRPP(5-PRPP(5-磷酸核糖磷酸核糖磷酸核糖磷酸核糖-1-1-1-1-焦磷酸合成酶焦磷酸合成酶焦磷酸合成酶焦磷酸合成酶) ) ) )存在时转变成相对应的核苷酸存在时转变成相对应的核苷酸存在时转变成相对应的核苷酸存在时转变成相对应的核苷酸, , , ,消耗消耗消耗消耗 PRPPPRPPPRPPPRPP使次黄嘌呤核苷酸合成减少使次黄嘌呤核苷酸合成减少使次黄嘌呤核苷酸合成减少使次黄嘌呤核苷酸合成减少, , , ,起到迅速降低血尿酸水平，起到迅速降低血尿酸水平，起到迅速降低血尿酸水平，起到迅速降低血尿酸水平，抑制痛风石和肾结石形成抑制痛风石和肾结石形成抑制痛风石和肾结石形成抑制痛风石和肾结石形成, , , ,并可缓慢促进痛风石溶解。并可缓慢促进痛风石溶解。并可缓慢促进痛风石溶解。并可缓慢促进痛风石溶解。高尿酸血症的治疗n n使用方法使用方法使用方法使用方法: : : :宜从小剂量开始，宜从小剂量开始，宜从小剂量开始，宜从小剂量开始，100mg/d , 100mg/d , 100mg/d , 100mg/d , 每周增加每周增加每周增加每周增加100mg,100mg,100mg,100mg,通通通通常常常常300mg/d300mg/d300mg/d300mg/d，最大剂量，最大剂量，最大剂量，最大剂量 600800mg/ 600800mg/ 600800mg/ 600800mg/日。日。日。日。n n不良反响：不良反响：不良反响：不良反响：20202020出现不良反响，出现不良反响，出现不良反响，出现不良反响，5 5 5 5停药停药停药停药n n 1 1 1 1最常见的不良反响有过敏性皮疹和胃肠反响，出现最常见的不良反响有过敏性皮疹和胃肠反响，出现最常见的不良反响有过敏性皮疹和胃肠反响，出现最常见的不良反响有过敏性皮疹和胃肠反响，出现皮疹并不意味者停药，不严重者，皮疹消退后可继续使用。皮疹并不意味者停药，不严重者，皮疹消退后可继续使用。皮疹并不意味者停药，不严重者，皮疹消退后可继续使用。皮疹并不意味者停药，不严重者，皮疹消退后可继续使用。n n 2 2 2 2最严重的是别嘌醇超敏综合征：发热、皮疹、嗜酸最严重的是别嘌醇超敏综合征：发热、皮疹、嗜酸最严重的是别嘌醇超敏综合征：发热、皮疹、嗜酸最严重的是别嘌醇超敏综合征：发热、皮疹、嗜酸粒细胞增多、肝炎、进行性肾功能不全和死亡。粒细胞增多、肝炎、进行性肾功能不全和死亡。粒细胞增多、肝炎、进行性肾功能不全和死亡。粒细胞增多、肝炎、进行性肾功能不全和死亡。n n 3 3 3 3其他：中毒性表皮坏死松解、发热、白细胞和血小其他：中毒性表皮坏死松解、发热、白细胞和血小其他：中毒性表皮坏死松解、发热、白细胞和血小其他：中毒性表皮坏死松解、发热、白细胞和血小板减少、肝功能损害等。板减少、肝功能损害等。板减少、肝功能损害等。板减少、肝功能损害等。高尿酸血症的治疗降尿酸治疗中应注意的几个问题降尿酸治疗中应注意的几个问题n n原有尿路结石者使应用抑制尿酸生成药物，原有尿路结石者使应用抑制尿酸生成药物，因排尿酸药物可使经肾脏排泄尿酸增加因排尿酸药物可使经肾脏排泄尿酸增加, ,可可能使尿路结石发生或加重。能使尿路结石发生或加重。高尿酸血症的治疗n n多饮水：确保尿量多饮水：确保尿量多饮水：确保尿量多饮水：确保尿量2000ml/d2000ml/d2000ml/d2000ml/d以上以上以上以上, , , , 因尿酸排泄增多者因尿酸排泄增多者因尿酸排泄增多者因尿酸排泄增多者, , , , 可可可可引起尿路结石及肾脏损害；引起尿路结石及肾脏损害；引起尿路结石及肾脏损害；引起尿路结石及肾脏损害； 对尿酸生成过多型使用排尿对尿酸生成过多型使用排尿对尿酸生成过多型使用排尿对尿酸生成过多型使用排尿酸剂时，尿中尿酸排泄量增多而析出。酸剂时，尿中尿酸排泄量增多而析出。酸剂时，尿中尿酸排泄量增多而析出。酸剂时，尿中尿酸排泄量增多而析出。n n碱化尿液碱化尿液碱化尿液碱化尿液: : : :尿尿尿尿PH5.0PH5.0PH5.0PH5.0时，尿酸溶解度时，尿酸溶解度时，尿酸溶解度时，尿酸溶解度15mg/dl, PH6.015mg/dl, PH6.015mg/dl, PH6.015mg/dl, PH6.0溶解度溶解度溶解度溶解度为为为为22mg/dl, PH7.0 22mg/dl, PH7.0 22mg/dl, PH7.0 22mg/dl, PH7.0 溶解度高达溶解度高达溶解度高达溶解度高达158-200mg/dl ,158-200mg/dl ,158-200mg/dl ,158-200mg/dl ,可用碳酸可用碳酸可用碳酸可用碳酸氢钠等，使尿为宜。氢钠等，使尿为宜。氢钠等，使尿为宜。氢钠等，使尿为宜。高尿酸血症的治疗n n肾功正常、肾功正常、2424小时尿酸排出量在小时尿酸排出量在600mg600mg以下以下时可用排尿酸药；在中等程度肾功损害时可用排尿酸药；在中等程度肾功损害肌酐廓清率肌酐廓清率35ml/35ml/分，或分，或2424小时尿液中小时尿液中尿酸明显升高者宜用别嘌醇；血尿酸明显尿酸明显升高者宜用别嘌醇；血尿酸明显升高和大量痛风石者可合用这两种药。升高和大量痛风石者可合用这两种药。