慢性收缩慢性收缩性心力衰竭性心力衰竭 郑州大学第一附属医院郑州大学第一附属医院 黄振文黄振文【病理生理病理生理】 一一. .神经内分泌异常神经内分泌异常二二. .心室重构心室重构三三. .心肌超负荷状态和心肌能量匮乏状态心肌超负荷状态和心肌能量匮乏状态一一. .神经内分泌异常神经内分泌异常1.交感神经系统交感神经系统(SNS)活性增高活性增高2.肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统醛固酮系统(RAAS)活活 性增高性增高 3.血管精氨酸加压素水平增高血管精氨酸加压素水平增高 凡能促使神经内分泌过度激活的因素凡能促使神经内分泌过度激活的因素均可使病情恶化均可使病情恶化神经内分泌过度激活的恶性循环神经内分泌过度激活的恶性循环心腔扩张心腔扩张 心肌损害心肌损害 心肌肥厚心肌肥厚 前负荷前负荷 心排出量心排出量 后负荷后负荷 交感神经系统交感神经系统(SNS) 肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛醛 钠水潴留钠水潴留 固酮系统固酮系统(RAAS) 外周阻力外周阻力 血管精氨酸加压素血管精氨酸加压素 二二. .左室重构左室重构 1. 心肌细胞代偿性肥大心肌细胞代偿性肥大 2. 心肌间质纤维化心肌间质纤维化 3. 进行性心室腔扩大进行性心室腔扩大 心室重构是心力衰竭发展的重要环节心室重构是心力衰竭发展的重要环节, ,心脏负心脏负 荷过重和神经内分泌因素参与这一过程荷过重和神经内分泌因素参与这一过程 阻止和逆转心室重构是治疗心衰的关键阻止和逆转心室重构是治疗心衰的关键三三. .心肌细胞异常心肌细胞异常 1. 心肌细胞超负荷状态心肌细胞超负荷状态 2. 心肌能量饥饿状态心肌能量饥饿状态 是决定病人远期存活的重要因素是决定病人远期存活的重要因素. .凡能恶化这凡能恶化这 二者的措施二者的措施, ,均能加速病人的死亡均能加速病人的死亡 保护保护“超负荷心肌超负荷心肌”和改善和改善“心肌能量匮乏心肌能量匮乏”是今是今 后治疗后治疗CHF的基本决策的基本决策【临床表现临床表现】一一. .左心衰竭左心衰竭( (肺淤血肺淤血) )1.呼吸困难呼吸困难: 劳累性劳累性; 夜间阵发性夜间阵发性; 心源性哮喘心源性哮喘; 端坐呼吸端坐呼吸2.咳嗽咳嗽.吐白色或粉红色泡沫痰吐白色或粉红色泡沫痰 3.两肺湿啰音及哮鸣音两肺湿啰音及哮鸣音 4.左室第三心音奔马律和交替脉左室第三心音奔马律和交替脉 5.紫绀紫绀(中心型中心型)二二. .右心衰竭右心衰竭( (体循环静脉淤血体循环静脉淤血) ) 1. 上腹胀满上腹胀满.食欲减退食欲减退.恶心呕吐恶心呕吐.尿少尿少 2. 颈静脉怒张颈静脉怒张, 肝肝-颈静脉回流征阳性颈静脉回流征阳性 3. 肝肿大肝肿大, 压痛压痛 4. 水肿水肿. 胸水和腹水胸水和腹水 5. 紫绀紫绀(周围型周围型) 三三. .全心衰竭全心衰竭 左右心力衰竭同时并存。但一旦出现右左右心力衰竭同时并存。但一旦出现右 心衰竭，肺淤血的症状可相应减轻。心衰竭，肺淤血的症状可相应减轻。一一.住院住院: 改善症状措施改善症状措施 短期静脉用药短期静脉用药:NYHA-IV或或CHF急性加重急性加重 洋地黄洋地黄 利尿剂利尿剂 血管扩张剂血管扩张剂: 硝普钠硝普钠 环磷酸腺苷环磷酸腺苷(cAmP)依赖性正性肌力药物依赖性正性肌力药物 儿茶酚胺类强心剂：多巴胺儿茶酚胺类强心剂：多巴胺. .多巴酚丁胺多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂: : 氨力农氨力农. .米利农米利农 洋地黄洋地黄自自1785年用于临床年用于临床, 至今仍是一线药物至今仍是一线药物洋地黄作用机制洋地黄作用机制抑制心肌细胞膜抑制心肌细胞膜Na+/K+ATPase, 增加增加Na+-Ca+交换交换, 增加肌浆网增加肌浆网Ca+利用利用, 增加心肌收缩力增加心肌收缩力抑制副交感传入神经抑制副交感传入神经Na+/K+ATPase, 进而使中枢进而使中枢下传的交感兴奋性减弱下传的交感兴奋性减弱, 心率减慢心率减慢抑制肾脏抑制肾脏Na+/K+ATPase, 减少肾素分泌减少肾素分泌 近年研究近年研究: 主要不是通过正性肌力主要不是通过正性肌力, 而是降低神而是降低神经内分泌活性经内分泌活性 西地兰静脉用药：西地兰静脉用药： 5%葡萄糖葡萄糖10ml 0.20.4mg IV 10min 连续连续57天天稳定后改为地高辛稳定后改为地高辛0.125mg/d口服口服。70岁岁/肾功能肾功能减退宜减退宜0.125mg/d, 或隔日或隔日1次次. 不良反应主要见于不良反应主要见于大剂量大剂量, 但治疗但治疗CHF时大剂量并不需要时大剂量并不需要治疗中是否能停用洋地黄治疗中是否能停用洋地黄? ? 90年代年代2个临床试验个临床试验: 入选病人入选病人: 窦性心律窦性心律 NYHA- - EF0.35 治疗方案治疗方案: 地高辛浓度治疗范围地高辛浓度治疗范围 全部全部+ +ACEI PROVED试验试验 入选入选88例例 观察观察3个月个月 RADIANCE试验试验 入选入选178例例 观察观察3个月个月 停药组心衰恶化率是继续用药组的停药组心衰恶化率是继续用药组的5.9倍倍 DIG试验试验 病人病人:6801例例 LVEF0.45(平均平均0.28), 70%为为CHD 方案方案: 95%应用应用ACEI, 随机分安慰剂组和地高辛组随机分安慰剂组和地高辛组 预计观察预计观察5年年, 实际实际3.5年结束年结束 结果结果: 两组心血管死亡率均为两组心血管死亡率均为30%(P=0.80) 心衰恶化住院率心衰恶化住院率: 地高辛组下降地高辛组下降28% 对重症对重症EF0.25者者(-级级), 获益更大获益更大 地高辛改善症状地高辛改善症状, 减少再住院减少再住院, 对死亡率中性影对死亡率中性影响响 洋地黄适应证洋地黄适应证 射血分数低射血分数低(EF40%), 心室腔扩大的收缩心室腔扩大的收缩功能障碍功能障碍心力衰竭患者心力衰竭患者, 洋地黄洋地黄为首选为首选 舒张功能障碍心力衰竭患者舒张功能障碍心力衰竭患者, 除非有室上除非有室上 速或快速房颤速或快速房颤, 一般不用洋地黄一般不用洋地黄 利尿剂利尿剂利尿剂合理应用利尿剂合理应用, 是治疗任何心衰的基石是治疗任何心衰的基石 利尿剂作用利尿剂作用l降低前负荷降低前负荷: 心室舒张末压和室壁张力心室舒张末压和室壁张力l有效减轻肺循环或体循环淤血症状有效减轻肺循环或体循环淤血症状 l没有淤血情况利尿剂无价值没有淤血情况利尿剂无价值,而且可能使而且可能使神经内分泌激活而恶化病情神经内分泌激活而恶化病情 l过度利尿有害过度利尿有害:电解质紊乱电解质紊乱.低排综合征低排综合征. 激活激活SNS和和RAAS,加重加重CHF恶性循环恶性循环利尿剂明显改善症状利尿剂明显改善症状, 合理应用是治疗成功的关键合理应用是治疗成功的关键注意事项注意事项体重减体重减0.51.0kg/d, 达干体重后达干体重后, 服维持量服维持量双氢双氢100mg/d(平台平台); 速尿剂量不限速尿剂量不限(线性线性)消炎痛减弱速尿作用消炎痛减弱速尿作用, 诱发氮质血症诱发氮质血症(不用不用)肾功能损害肾功能损害: 襻利尿剂首选襻利尿剂首选 噻嗪类噻嗪类: 肌酐清除率肌酐清除率30ml/min时失效时失效 襻利尿剂襻利尿剂: 肌酐清除率肌酐清除率5ml/min时才失效时才失效 利尿剂效果不好利尿剂效果不好, 而而CHF病情进展病情进展, 怎么办怎么办? 1. 口服改为静脉注射口服改为静脉注射 2. 增加或调整剂量增加或调整剂量 3. 两种制剂合用两种制剂合用 4. 速尿持续静滴速尿持续静滴(1-5mg/h) 5. 短期使用增加肾血流量的药物短期使用增加肾血流量的药物(多巴胺多巴胺) 6. 提高血浆胶体渗透压提高血浆胶体渗透压低钠血症低钠血症 缺钠性低钠血症缺钠性低钠血症 稀释性低钠血症稀释性低钠血症 见于短期见于短期大量利尿后大量利尿后 见于见于CHF进行性恶化进行性恶化 属容量减少性低钠血症属容量减少性低钠血症 属高容量性低钠血症属高容量性低钠血症 尿少尿少/比重高比重高/皮肤弹性差皮肤弹性差 尿少尿少/比重低比重低/全身水肿全身水肿 可有体位性低血压可有体位性低血压 可有可有“水中毒脑病水中毒脑病” 又称难治性水肿又称难治性水肿 治疗补充钠盐治疗补充钠盐 严格限入水量严格限入水量/综合治疗综合治疗 稀释性低钠血症稀释性低钠血症起始缓慢起始缓慢, 血钠血钠125mmol/L无症状无症状, 20 g.kg-1.min-1主要兴奋主要兴奋 受体受体, 外外 周血管明显收缩周血管明显收缩,心排出量反而下降心排出量反而下降 2. 多巴酚丁胺多巴酚丁胺(dobutamine) 兴兴奋心脏奋心脏 1受体受体, ,增加心肌收缩力增加心肌收缩力 右旋体兴奋血管右旋体兴奋血管 2受体受体,降低外周阻力降低外周阻力 左旋体兴奋节后左旋体兴奋节后 1受体受体,减小静脉床容量减小静脉床容量, 增加回心血量增加回心血量 由于衰竭心肌由于衰竭心肌 1受体受体下调下调,此类药物短期应用此类药物短期应用有效有效;长期应用症状改善不明显长期应用症状改善不明显,甚至死亡率上甚至死亡率上升升;增加剂量副作用增多增加剂量副作用增多(二二) 磷酸二酯酶磷酸二酯酶(PDE) 抑制剂抑制剂1.氨力农氨力农(amrinone): 负荷量负荷量0.75mg/kg缓缓 慢静注慢静注, ,继以继以5-10 g.kg-1.min-1静滴静滴2.米力农米力农(milrinone):负荷量负荷量25-50 g/kg缓慢缓慢 静注静注, ,继以继以0.25-1.0 g.kg-1.min-1静滴静滴 长期用无效长期用无效.报道米力农治疗病死率报道米力农治疗病死率28%, CV死亡危险死亡危险34%;目前仅用于急性心衰目前仅用于急性心衰(如心脏术如心脏术后低排后低排)或慢性心衰急性恶化或慢性心衰急性恶化, 短期应用短期应用二二. 长期治疗长期治疗: 改善远期预后改善远期预后受体阻滞剂受体阻滞剂 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂: 螺内酯螺内酯血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂(ARBs) 受体阻滞剂受体阻滞剂CIBIS-II 试验试验 (比索洛尔治疗比索洛尔治疗CHF随机试验随机试验) 总计总计2647例例, ,心功能心功能3-4级级, ,随访中位数随访中位数1.3年年 目标剂量目标剂量10mg/d. 试验提前试验提前18个月结束个月结束 死亡率死亡率: :下降下降34% 治疗组治疗组: :156/1327 对照组对照组: :228/1320 猝死率猝死率: :下降下降44% . . (Lancet,1999,353:9-13) MERIT-HF试验试验 (倍他洛克治疗倍他洛克治疗CHF的随机干预临床试验的随机干预临床试验) 预计预计1997.2 -2000底完成底完成, ,1998.10提前结束提前结束 欧美欧美14个国家个国家, ,3991例例, ,12.5-200mg/ d,平均平均163mg/d, 200mg/d者占者占64% 总死亡率总死亡率34% 猝死率猝死率41% 由心衰恶化造成的死亡由心衰恶化造成的死亡49% . . Lancet,1999,353:2001-2007 COPERNICUS试验试验: :哥白尼试验哥白尼试验(重度重度CHF) (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Suevival Trial) 334个中心个中心,2289例例,治疗治疗29个月个月, NYHA 总死亡总死亡35% ; 死亡和心衰再住院死亡和心衰再住院31% 2000.8第第22届欧洲心脏会议发表届欧洲心脏会议发表 MERIT-HF试验再分析：死亡方式试验再分析：死亡方式 猝死猝死 CHF死亡死亡 其他原因其他原因 64% 26% 12% 59% 26% 15% 33% 56% 11% 脂溶性脂溶性 阻滞剂预防猝死的重要性阻滞剂预防猝死的重要性 Lancet,1999,353:2001-2007 阻滞剂作用机制阻滞剂作用机制 打破打破CHF内分泌恶性循环内分泌恶性循环: 减轻心肌缺血减轻心肌缺血 改善心肌作功效益改善心肌作功效益(心肌能量匮乏状态心肌能量匮乏状态) 减轻心肌应激状态下儿茶酚胺的心肌毒性减轻心肌应激状态下儿茶酚胺的心肌毒性 减轻和逆转心室重构减轻和逆转心室重构 抗心律失常预防猝死抗心律失常预防猝死(脂溶性脂溶性 阻滞剂阻滞剂) 使使受体密度上调受体密度上调(仅选择性仅选择性1受体阻滞剂受体阻滞剂) 受体阻滞剂适应证受体阻滞剂适应证 所有左室收缩功能不全所有左室收缩功能不全(EF0.40)患者患者, ,无无 阻滞剂禁忌证阻滞剂禁忌证, ,均应开始均应开始 阻滞剂治疗阻滞剂治疗 受体阻滞剂禁忌证受体阻滞剂禁忌证 低血压低血压(SBP90mmHg); 心动过缓心动过缓(50次次/分分);二度以上传导阻滞二度以上传导阻滞; 支气管哮喘支气管哮喘注意事项注意事项用于没液体潴留用于没液体潴留/病情稳定，急救病情稳定，急救/重症者不用重症者不用低血压低血压: 将将ACEI/扩血管剂减量，或不与扩血管剂减量，或不与 -阻滞剂同阻滞剂同 时用，一般不减利尿剂时用，一般不减利尿剂液体潴留液体潴留/心衰恶化心衰恶化: 监测尿量监测尿量/体重，如有增加立体重，如有增加立即即 增加利尿剂增加利尿剂心动过缓心动过缓/房室阻滞：房室阻滞：55次次/分或二、三度分或二、三度AVB, - 阻滞剂减量或停用阻滞剂减量或停用从小量缓慢上调从小量缓慢上调(每隔每隔2周剂量加倍周剂量加倍), 达目标剂量或达目标剂量或 最大耐受量，长期维持最大耐受量，长期维持 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂慢性心力衰竭循证医学慢性心力衰竭循证医学SOLVD研究研究: 2-3级级.EF35%.死亡率死亡率16% V-FeFT-II试验试验: 2年年25%; 3年年23%CONSENSUS试验试验: 6个月个月40%; 1年年31% N Engl J Med,1991,325:294-302 N Engl J Med,1991,325:303-310 N Engl J Med,1987,316:1429-1435AMI后左室功能不全研究后左室功能不全研究SAVE试验试验: 卡托普利卡托普利.2231例例.3年年.死亡死亡19%AIRE试验试验: 雷米普利雷米普利.2006例例. 死亡死亡27% TRACE试验试验: 群多普利群多普利.1749例例 死亡死亡24% 以上试验均证实以上试验均证实: ACEI可显著降低梗塞后心力衰竭可显著降低梗塞后心力衰竭的发生率和死亡的危险性的发生率和死亡的危险性 N Engl J Med,1992,327:669-677 Lancet,1993,342:821-828 N Engl J Med,1995,333:1670-1676ACEI 适应证适应证 所有左室收缩功能不全所有左室收缩功能不全(LVEF40%)患者患者(包括无症状包括无症状)；除有禁忌证或不能耐受除有禁忌证或不能耐受 ACEI 禁忌证禁忌证 SBP5.5mmol/L;血血Cr265 mol/L;双肾动脉严重狭窄双肾动脉严重狭窄;有致命性副作用有致命性副作用(如血管神经性水肿如血管神经性水肿); 妊娠妊娠注意事项注意事项以达靶剂量为目标以达靶剂量为目标,目前临床剂量往往较小目前临床剂量往往较小强调长期应用强调长期应用, 避免突然撤药避免突然撤药非甾体抗炎药降低疗效并加重副作用非甾体抗炎药降低疗效并加重副作用, 避免合用避免合用阿司匹林阻断缓激肽介导的前列腺素合成阿司匹林阻断缓激肽介导的前列腺素合成, 减弱减弱ACEI有益作用有益作用与利尿剂合用与利尿剂合用,无液体潴留可单用无液体潴留可单用,一般不需补钾一般不需补钾注意低血压注意低血压/肾功能和高血钾肾功能和高血钾, 咳嗽咳嗽/血管神经水肿血管神经水肿 醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂: 螺内酯螺内酯醛固酮的有害作用醛固酮的有害作用 独立于独立于AngII和相加于和相加于AngII对心脏结构和对心脏结构和 功能的不良影响功能的不良影响 引起钠水潴留引起钠水潴留, 钾镁丢失钾镁丢失, 致恶性心律失常致恶性心律失常 促使心肌纤维化促使心肌纤维化, 心室肥大心室肥大: ALD使心肌使心肌/ 型胶原型胶原mRNA表达增加表达增加,说明并非继发于说明并非继发于 心室负荷的加重心室负荷的加重 交感活性增加交感活性增加RALES试验试验(Randomized Aldactone Evaluation Study)1663例例, ,缺血或非缺血性心肌病缺血或非缺血性心肌病, ,心功能心功能常规治疗常规治疗+ + 螺内酯螺内酯(25mg/d)或安慰剂或安慰剂 试验被提前终止试验被提前终止, ,平均平均2年年 螺内酯组总死亡率螺内酯组总死亡率27% (p0.0002) 因心衰恶化住院率因心衰恶化住院率36% (0.0002) 任何原因死亡或住院的复合终点任何原因死亡或住院的复合终点22% (p0.0002) 高钾血症极少见高钾血症极少见; ; 8%-9%见男性乳房发育见男性乳房发育 . N Engl J Med ,1999;341:709-17注意事项注意事项推荐推荐: 中重度心衰，中重度心衰，AMI后心功能不全后心功能不全建议建议: 20mg/d, 一旦开始应用一旦开始应用, 则停止补钾则停止补钾注意高钾危险注意高钾危险: 老年人、老年人、Ccr5.0mmol/L, 慎用！慎用！并用大剂量并用大剂量ACEI: 高钾危险高钾危险避免合用避免合用: 非甾体抗炎药非甾体抗炎药/环氧化酶环氧化酶-2抑制剂抑制剂注意发生乳腺增生症注意发生乳腺增生症 血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂(ARB)ELITE II试验试验 3052例，例，60岁岁 缺血和非缺血心肌病心衰缺血和非缺血心肌病心衰 卡托普利卡托普利(n=1574) 氯沙坦氯沙坦(n=1578) 总死亡率总死亡率 250(15.9%) 280(17.7%) 0.88 猝死猝死/复苏复苏 115(7.3%) 142(9.0%) 0.80 总死亡总死亡/住院住院 707(44.9%) 752(47.7%) 0.94 副作用停药副作用停药 228(14.5%) 149(9.4%) 0.001 结果结果: : 未证实氯沙坦降低病死率、减少住院率等更未证实氯沙坦降低病死率、减少住院率等更 优于卡托普利；咳嗽者少优于卡托普利；咳嗽者少 Pitt B, et al. J Cardiol Fail 1999,5(2):146-154 VALIANT研究研究 (缬沙坦急性心肌梗死缬沙坦急性心肌梗死伴左室功能不全伴左室功能不全研究研究)14703例例, AMI后后0.5-10天天, 伴左室功能不全伴左室功能不全 缬沙坦组缬沙坦组: 320mg/d 24.7个月个月 卡托普利组卡托普利组: 100mg/d 联合组联合组: 缬沙坦缬沙坦160mg/d+卡托普利卡托普利100mg/d结果结果: 总死亡率相同总死亡率相同 心血管死亡、非致死性心梗、心衰住院相同心血管死亡、非致死性心梗、心衰住院相同 联合治疗未见更有效，不良反应增多联合治疗未见更有效，不良反应增多关于关于ARB的建议的建议ARB有效有效, 但未证实优于但未证实优于ACEI. 故作为故作为ACEI不能应用时替代药不能应用时替代药 ARB亦能引起低血压亦能引起低血压, 高血钾及肾功能恶化高血钾及肾功能恶化ARB与与ACEI合用未见更有效合用未见更有效, 不良反应增多不良反应增多联合用联合用ARB, ACEI和和醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂的可的可性性报道甚少报道甚少, 因肾功不全和高钾危险显著增多因肾功不全和高钾危险显著增多心力衰竭合并心律失常治疗心力衰竭合并心律失常治疗无症状、非持续性心律失常不治疗无症状、非持续性心律失常不治疗查原因查原因: 心衰未控制、心肌缺血、缺氧、感心衰未控制、心肌缺血、缺氧、感 染、低钾、低镁、药物所致染、低钾、低镁、药物所致难治性、致死性室性心律失常难治性、致死性室性心律失常: Ia类类: 禁用禁用 III类类: 推荐胺碘酮推荐胺碘酮 不用索他洛尔、多非替得、依布利特不用索他洛尔、多非替得、依布利特治疗心力衰竭其他措施治疗心力衰竭其他措施CHF伴房颤伴房颤/栓塞史栓塞史, 心腔显著扩大心腔显著扩大/EF值极低值极低, 左左室室壁瘤室室壁瘤/心腔内有血栓心腔内有血栓, 建议长期华法林抗凝建议长期华法林抗凝除非预防冠脉事件除非预防冠脉事件, 一般不用抗血小板药阿司匹林一般不用抗血小板药阿司匹林/硝酸盐类硝酸盐类/钙拮抗剂钙拮抗剂CHF不需氧疗不需氧疗, 伴睡眠呼吸暂停可夜间吸氧伴睡眠呼吸暂停可夜间吸氧不推荐心肌能量药物不推荐心肌能量药物(辅酶辅酶Q10, 肌苷肌苷,果糖果糖)避免用非甾体类抗炎药避免用非甾体类抗炎药(消炎痛消炎痛), I类抗心律失常类抗心律失常药药谢 谢！