细菌耐药监测结果利用细菌耐药监测结果利用肖永红肖永红浙江大学医学院附属第一医院浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室传染病诊治国家重点实验室情况介绍情况介绍结果利用结果利用感染治疗感染治疗合理用药合理用药耐药预防预警耐药预防预警抗菌药物管理抗菌药物管理新抗菌药物新抗菌药物R&D耐药监测结果利用耐药监测结果利用2024/9/2Xiao Yonghong2中国细菌耐药趋势中国细菌耐药趋势Adapted from： Mohnarin, Chinet, etc.2024/9/23Xiao Yonghong420112011年世界卫生日主题年世界卫生日主题2024/9/2Xiao Yonghong5抗击耐药体系抗击耐药体系新药物新药新药研发研发政府重视与支持专业人员技术提升科学技术研究耐药监测,用药监测培训指南与教育普通人群教育合理合理用药用药2024/9/2Xiao Yonghong2024/9/2property of Dr.Xiao6细菌细菌耐药耐药监测类型监测类型n监测主体：监测主体：n官方监测体系官方监测体系:NARMS,EARSS,ENARE,ANSORP,CBSN,ICAREn企业监测体系企业监测体系:ALEXANDER,SENTRY,SMART,PTOTEKT,MYSTIC,SPARn监测对象：监测对象：n综合性监测体系综合性监测体系:EARSS, SENTRY,ANSORPn特殊监测系统特殊监测系统:ALEXANDER,SMART,PROTEKT,MYSTIC,ICARE,GASPn监测方法：监测方法：n基于细菌的监测基于细菌的监测n基于人群（患者）的监测基于人群（患者）的监测n监测范围：监测范围：n医院监测：各医院监测医院监测：各医院监测n城市监测：各省级监测城市监测：各省级监测n国家性监测：国家性监测：NARMS,CBSN,JVARM,BRSSG,SWAB,ISGAR,NARSPn地区性监测地区性监测:EARSS,ENAREP,ANSORP.PAHO,GASPn国际性监测国际性监测:ALEXANDER,SENTRY,SMART,PROTEKT,MYSTIC中国细菌耐药监测情况中国细菌耐药监测情况1990s1994199519972003200420052012Hospital surveyNPRS in PUHBRSSC in PUShanghai in FUCHINET in FU(1000 hospitals 20-200 hospitals in each province 15-20 hospitals in those surveys 12-20 hospitals in those surveys AMRS合理合理用药用药健康健康促进促进政策政策法规法规ABR&D专业专业教育教育基础基础研究研究感染感染治疗治疗耐药耐药预防预防感染感染控制控制细菌耐药监测的意义细菌耐药监测的意义 2024/9/28Xiao Yonghong情况介绍情况介绍结果利用结果利用感染治疗感染治疗合理用药合理用药耐药预防预警耐药预防预警抗菌药物管理抗菌药物管理新抗菌药物新抗菌药物R&D耐药监测结果利用耐药监测结果利用2024/9/2Xiao Yonghong92024/9/2Xiao Yonghong10耐药监测指导临床药物选择耐药监测指导临床药物选择Ann Surg 1991,214:543继发性腹膜炎初始治疗抗菌药物与临床结果继发性腹膜炎初始治疗抗菌药物与临床结果临床状态抗菌治疗单药(307)两药(79)三药(92)住院天数10.715.815.1伤口感染(%)42(13.6)17(21.5)7(7.6)腹腔脓肿(%)34(11.1)11(13.9)10(10.9)再次手术(%)45(14.7)13(16.5)16(17.4)所有并发症(%) 60(19.5)25(31.6)17(18.5)死亡(%)14(4.6)12(15.2)6(6.5)2024/9/2Xiao Yonghong11抗菌药物选择正确与否抗菌药物选择正确与否&结果结果临床情况临床情况抗菌药物选择抗菌药物选择过度(77) 适当(180)不适当(49)无法判定(170)住院日149.618.513伤口感染(%)11(14.2)26(14.4)13(26.5)16(9.4)脓肿(%)5(6.5)19(10.5)17(34.7)13(7.6)再手术(%)9(11.7)25(13.9)18(36.7)23(13.5)全部并发症(%)23(29.9) 34(18.9)25(51)24(14.1)死亡(%)5(6.5)10(5.6)6(12.2)8(4.7)Ann Surg 1991,214:5432024/9/2Xiao Yonghong12按细菌学调整药物与否按细菌学调整药物与否&结果结果临床情况临床情况抗菌药物调整抗菌药物调整未调整(372)正确调(41) 错误调(67)住院日10.914.819伤口感染(%)49(13.2)6(14.6)11(16.4)脓肿(%)28(7.5)8(19.5)16(23.9)再手术(%)45(12.2)9(22)21(31.3)全部并发症(%)69(18.5)9(22)23(34.3)死亡(%)20(5.4)3(7.3)9(13.5)Ann Surg 1991,214:5432024/9/2Xiao Yonghong13Clinical Infectious Diseases 2008; 47:S1420监测结果指导经验用药监测结果指导经验用药2024/9/2Xiao Yonghong14如何理解检测结果的意义？对对对对ESBLs+ESBLs+大肠埃希菌对主要抗菌大肠埃希菌对主要抗菌大肠埃希菌对主要抗菌大肠埃希菌对主要抗菌药物药物药物药物RISRIS比较比较比较比较%肖永红 等， Mohnarin 2010报告耐药率、敏感率？耐药率、敏感率？敏感率(%)N=1199N=4186N=4148N=3950N=4240上海地区耐药监测对ESBLs+大肠埃希菌对主要抗菌药物敏感率比较对对对对ESBLsESBLs+ +肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌对主要抗菌对主要抗菌对主要抗菌对主要抗菌药物药物药物药物RISRIS比较比较比较比较%肖永红 等， Mohnarin 2010报告敏感率(%)N=1199N=4186N=2120N=1830N=2259上海地区耐药监测对ESBLs+肺炎克雷伯菌对主要抗菌药物敏感率鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌对主要抗菌对主要抗菌对主要抗菌对主要抗菌药物药物药物药物RISRIS比较比较比较比较%肖永红 等， Mohnarin 2010报告鲍曼不动杆菌对抗菌药物敏感率鲍曼不动杆菌对抗菌药物敏感率耐药率耐药率VS敏感率敏感率%肖永红 等， Mohnarin 2010报告监测耐药率经验治疗阴性预测值临床效果失败使用目的管理监测敏感率经验治疗阳性预测值临床效果成功使用目的临床敏感、中介、耐敏感、中介、耐药MIC折点制定复杂过程MIC 是判断药物活性最基本的指标，所指的浓度一般为血药浓度细菌的MIC值越高，临床实践的疗效越差，治疗的失败率越高敏感：在正常剂量下，药物在体内达到的浓度能够有效杀死细菌(超过折点的48倍)，则为敏感中介：如果常规剂量的血药浓度没有达到折点，但药物可以在某些感染部位浓缩而得到更高浓度，或给予高剂量药物以提高血药浓度，能够达到杀死细菌的效果，但程度上低于敏感，则为中介耐药：当细菌MIC值过高，最大剂量给药后体内药物浓度仍无法达到抑制细菌的浓度时，则为耐药临床微生物实验室通过药敏试验测量各种药物对于细菌的MIC根据权威机构制定的折点，判断细菌对何种药物敏感或耐药情况介绍情况介绍结果利用结果利用感染治疗感染治疗合理用药合理用药耐药预防预警耐药预防预警抗菌药物管理抗菌药物管理新抗菌药物新抗菌药物R&D耐药监测结果利用耐药监测结果利用2024/9/2Xiao Yonghong23浓度依赖性和时间依赖性抗菌药物浓度依赖性和时间依赖性抗菌药物浓度依赖性和时间依赖性抗菌药物浓度依赖性和时间依赖性抗菌药物Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillinPK/PD优化抗菌药物治疗优化抗菌药物治疗抗生素疗效PK/PD预测指标氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、酮内酯、甲硝唑、两性霉素两性霉素BAUC24/MIC or Cmax/MIC浓度依赖型浓度依赖型链链阳阳霉霉素素、四四环环素素、万万古古霉霉素素、替替考考拉拉宁宁、氟氟康康唑唑、恶恶唑唑烷烷酮酮类、阿奇霉素类、阿奇霉素AUC24/MIC时间依赖型时间依赖型（长（长PAE）青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、氨氨曲曲南南、碳碳青青霉霉烯烯类类、大大环环内内酯酯类类、克克林林霉霉素、氟胞嘧啶素、氟胞嘧啶TMIC时间依赖型时间依赖型（短（短PAE）药物药物PK/PK 参数参数抗生素抗生素为什么需要为什么需要: Monte Carlo模拟模拟 nPK/PD参数是临床较为合理的参数参数是临床较为合理的参数,考虑了人体考虑了人体细菌细菌药物动态过程药物动态过程,比单纯比单纯MIC更可靠更可靠;n通过体外通过体外,动物与患者研究结果动物与患者研究结果,得到了抗感染治疗所需要的得到了抗感染治疗所需要的PK/PD参数与目标值参数与目标值;n临床无法获取每一位患者的临床无法获取每一位患者的PK/PD参数参数;n大样本人群大样本人群细菌群体参数可以指导临床用药细菌群体参数可以指导临床用药;n人群人群细菌的参数差别极大细菌的参数差别极大,但有一定分布规律但有一定分布规律,利用利用Monte Carlo模模拟发现这种规律拟发现这种规律,可以得到在某一种感染中某一种药物用药方案时可以得到在某一种感染中某一种药物用药方案时,可能取得目标值的概率可能取得目标值的概率(临床有效临床有效PK/PD参数的概率参数的概率).如何进行如何进行: Monte Carlo 模拟模拟大样本细菌MIC人群群体PK目标PD参数药物蛋白结合率MonteCarlo模拟放大的人群PKMonteCarlo模拟目标PD参数达标率临床治疗成功率剂量、敏感性分布、剂量、敏感性分布、TMIC关系关系2024/9/2property of Dr. Xiao28TMIC for different MIC Biapenem MIC distributionBiapenem clinical isolate TMICMIC越低，越低，TMIC达标率越高达标率越高剂量越大，剂量越大，TMIC达标率越高，达标率越高，但不如缩短给但不如缩短给药间隔明显药间隔明显-内酰胺抗菌药物：增加剂量不如增加给药次数或延长给药时间Ceftriaxone: 1g qd ivGatifloxacin: 400mg qd ivLevofloxacin: 500mg qd ivLevofloxacin: 750mg qd iv抗生素限制使用作者作者国家国家目标细菌目标细菌干预方式干预方式结果结果Rahal et al美国产ESBL肺炎克雷伯菌全院限用头孢菌素产ESBL肺炎克雷伯菌感染减少；多重耐药革兰阴性菌感染减少；依米培南用量增加；耐依米培南铜绿假单胞菌感染增加；Giamarelli et al希腊革兰阴性菌卫生措施、特殊人群教育、限制广谱抗生素应用（CF、FQ）限用抗生素用量减少；非限用抗生素并未增加；相关耐药减少Climo et al美国克林霉素耐药艰难梭菌限制林可霉素应用林可霉素用量减少；艰难梭菌相关腹泻减少；艰难梭菌对林可霉素敏感性增加Quale et al美国VRE限制万古霉素、头孢菌素应用含酶抑制剂抗生素肠道VRE定植减少Rice et al美国产ESBL肺炎克雷伯菌限制头孢他啶，应用哌拉西林/他唑巴坦，ESBL教育，患者调查头孢他啶用量减少；产ESBL肺炎克雷伯菌分离减少；未见乃PIP/TAZ细菌增加抗菌药物应用策略抗菌药物应用策略抗生素循环使用作者作者国家国家干预原因干预原因措施措施结果结果Ceding et al美国耐庆大霉素革兰阴性菌增加每12-51月循环应用庆大霉素、阿米卡星共10年革兰阴性菌对庆大霉素敏感性增加Kollet et al美国耐头孢他啶革兰阴性菌增加ICU范围内按计划以环丙沙星治疗各兰阴性菌感染耐头孢他啶革兰阴性菌感染减少，随之VAP、血流感染减少Kollet et al美国同上ICU按计划用环丙沙星、头孢吡肟各6月治疗革兰阴性菌感染减少抗生素不合理应用Dominguez et al美国VRE与多重耐药革兰阴性菌在粒细胞减少患者感染中性粒细胞减少肿瘤感染者4种抗生素循环使用各4-6月，共19月VRE感染增加，细菌要敏变化不大Gruson et al法国耐头孢他啶、环丙沙星革兰阴性菌增加限制应用头孢他啶与环丙沙星，以药敏结果为基础循环使用抗生素治疗革兰阴性菌感染随革兰阴性菌感染而减少的VAP，抗生素不合理使用减少抗菌药物应用策略抗菌药物应用策略6-month prep细菌耐药的发生与抗菌药物使用相关；使用越多耐药越容易发生；细菌对单一抗菌药物耐药具有一定发生率；如果同一时间能接触更多抗生素，耐药发生机会比较低；多样性使用抗菌药物。12-month baseline18-month antibiotic monitoring & supervisionTakesue Y, et al. J Hosp Infect. 2010;75:28-32.抗菌药物多样性（diversity）抗菌药物应用策略抗菌药物应用策略情况介绍情况介绍结果利用结果利用感染治疗感染治疗合理用药合理用药耐药预防预警耐药预防预警抗菌药物管理抗菌药物管理新抗菌药物新抗菌药物R&D耐药监测结果利用耐药监测结果利用2024/9/2Xiao Yonghong33耐药预警耐药预警2024/9/2Xiao Yonghong34美国CDC耐药预警分类卫生部耐药预警分类完善抗菌药物临床应用与细菌耐药预警机制，并采取相应的干预措施。对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药，应及时将预警信息通报本机构医务人员。1.对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应慎重经验用药。2.对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用。3.对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。卫生部2009年38号文抗菌药物使用与耐药关系分析抗菌药物使用与耐药关系分析2024/9/2Xiao Yonghong35International Journal of Antimicrobial Agents 34 (2009) 82852024/9/2Xiao Yonghong36抗菌药物使用与耐药关系分析抗菌药物使用与耐药关系分析ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2008, p. 225622592024/9/2Xiao Yonghong37改善抗菌药物使用减少耐药改善抗菌药物使用减少耐药情况介绍情况介绍结果利用结果利用感染治疗感染治疗合理用药合理用药耐药预防预警耐药预防预警抗菌药物管理抗菌药物管理新抗菌药物新抗菌药物R&D耐药监测结果利用耐药监测结果利用2024/9/2Xiao Yonghong38抗菌药物分级管理抗菌药物分级管理第六条抗菌药物临床应用实行分级管理。根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素，将抗菌药物分为三级：非限制使用级、限制使用级与特殊使用级。具体划分标准如下：1.非限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物；2.限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较大，或者价格相对较高的抗菌药物；3.特殊使用级抗菌药物是指具有以下情形之一的抗菌药物：2024/9/2Xiao Yonghong39抗菌药物临床应用管理办法情况介绍情况介绍结果利用结果利用感染治疗感染治疗合理用药合理用药耐药预防预警耐药预防预警抗菌药物管理抗菌药物管理新抗菌药物新抗菌药物R&D耐药监测结果利用耐药监测结果利用2024/9/2Xiao Yonghong40细菌耐药与抗菌药物细菌耐药与抗菌药物R&D2024/9/2Xiao Yonghong411940s1950s1960s1970s1980s1990s2000s青霉素新青霉素头孢菌素I-IV碳青霉烯类酶抑制剂复方avibactam青霉素酶-内酰胺酶-内酰胺酶KPC检测结果的使用检测结果的使用2024/9/2Xiao Yonghong42Clin Microbiol Infect 2004; 10: 502511使用目的使用目的使用者使用者医院GP研究人员企业政府指导治疗XX确定耐药趋势XXXXX发现新机制XX对经验用药的影响评估XXX对院感评估X确定耐药爆发X确定生物恐怖XXX新药开发中的监测XX确定新药需求XX新诊断技术XX教育培训XXXXX目标抗菌药物研发XX新靶点或SAR耐药模型建立XX耐药标准菌XX新药品审XX折点标准XX不同级别监测的价值不同级别监测的价值2024/9/2Xiao Yonghong43国际性监测区域性性监测国家监测省市级监测医疗机构监测基于人群与患者监测监测区域类型监测区域类型药物药物R&D管理管理临床临床Clinical value Management valueDrug R&D研究研究Mechanism. Target，science耐药监测体系与质量耐药监测体系与质量2024/9/2Xiao Yonghong44样本采集微生物检验结果分析结果解释结果利用临床医师微生物专家管理者时机种类质量数量条件能力质控速度方法能力质量协作实践能力沟通协作反馈开发管理临床IQASEQAS高质量结果是高质量使用的保障高质量结果是高质量使用的保障2024/9/2Xiao Yonghong45高质数据高质数据严谨分析严谨分析有效使用有效使用2024/9/246Xiao Yonghong