EGFREGFR基因单核苷酸多态性基因单核苷酸多态性与酪氨酸激酶抑制剂敏感性的关联研究与酪氨酸激酶抑制剂敏感性的关联研究马马 飞飞中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院手术化 疗放 疗靶向治疗?21世纪的肿瘤治疗靶向性与特异性靶向性与特异性医疗卫生经济学医疗卫生经济学预测疗效和个体化治疗：预测疗效和个体化治疗：靶向治疗领域亟待解决的关键性临床问题靶向治疗领域亟待解决的关键性临床问题EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂受体酪氨酸激酶抑制剂CIFNONHNOONNHNOON吉非替尼（吉非替尼（gefitinib）Clinical characteristics RaceSexSmoking status Histological subtype Skin rashEGFR status or activationExpressionMutationsPhosphorylationPolymorphismSingle Nucleotide Polymorphism (SNP)Single Nucleotide Polymorphism (SNP)人类表型差异的主要来源人类表型差异的主要来源疾病易感性疾病易感性药物敏感性药物敏感性表型差异性表型差异性EGFR基因基因SNPs与与Gefitinib敏感性的关联研究敏感性的关联研究 目的药物靶标基因的遗传变异对靶向药物疗效的影响方法国际研究所取得的公共数据资源高通量基因分型技术的发展候选基因的全基因分析策略意义发掘与Gefitinib疗效相关的SNP探讨个体化靶向治疗的可行性将药物遗传学的研究手段引入分子靶向治疗领域EGFR基因结构以及候选的遗传变异基因结构以及候选的遗传变异根据HapMap数据库公布的EGFR基因座195.3 kb区域235个SNP数据特征特征n n (%) (%)特征特征n n (%) (%)年龄(岁)组织学类型 A (intron18)dGG46 (58.2)33 (41.8)0.270GA 3 (100.0)0 (0.0)AA0 (0.0)0 (0.0)Exon 19155,639GA (rs2017000)GG12 (57.1)9 (42.9)0.896AG30 (61.2)19 (38.8)AA 6 (54.5)5 (45.5)155,646CT (rs17290371)CC49 (62.0)30 (38.0)0.296CT 1 (25.0) 3 (75.0)155,812CT (rs712831)CC13 (56.5)10 (43.5)0.912CT29 (61.7)18 (38.3)TT 7 (58.3) 5 (41.7)激酶活性区激酶活性区SNP与吉非替尼疗效的关系与吉非替尼疗效的关系Sequencing targetGenotypeResponderNon-responderPbNo. (%)No. (%)Exon 20161,518GA (rs13243364)GG39 (57.4)29 (42.6)0.193AG and AA12 (75.0) 4 (25.0)161,817TC (rs10241326)TT36 (55.4)29 (44.6)0.064CT and CCe15 (78.9) 4 (21.1)161,956TC (rs10241451)TT43 (58.1)31 (41.9)0.302CT 8 (80.0) 2 (20.0)162,093GA (rs1050171)GG36 (55.4)29 (44.6)0.064AG and AAf15 (78.9) 4 (21.1)Exon 21172,793GA (rs6970262)GG44 (61.1)28 (38.9)1.000AG 4 (66.7) 2 (33.3)172,978GC (rs17337331)GG34 (60.7)22 (39.3)0.850CG and CCg12 (63.2) 7 (36.8)4个个EGFR标签标签SNP与吉非替尼疗效的关系与吉非替尼疗效的关系GenotypeResponderNonresponderPNo.(%)No.(%)rs4947492 AG 0.578AA22(56.4)17(43.6)AG22(66.7)11(33.3)GG 7(70.0) 3(30.0)rs11977388 TC 0.444TT17(58.6)12(41.4)TC29(65.9)15(34.1)CC 5(45.5) 6(54.5)rs2075102 CA 0.854CC33(60.0)22(40.0)CA18(62.1)11(37.9)AA 0 (0.0) 1(100.0)rs7809028 GA0.085GG24(66.7)12(33.3)0.027GA18(69.2) 8(30.8)AA 7(38.9)11(61.1)Responder: PR + SD; Nonresponder: PDGenotypeResponderNonresponderPNo.(%)No.(%)rs2293347 GA (D994D) 0.012GG42(71.2)17(28.8)GA9(39.1)14(60.9)AA 0(0.0) 1(100.0)0.004GG42(71.2)17(28.8)GA+AA9(37.5)15(62.5)功能功能SNP与吉非替尼疗效的关系与吉非替尼疗效的关系Rs2293347&CA-SSR*0.001 GG and shorter CA 19(90.5) 2(9.5) AG/AA and shorter CA 4(80.0) 1(20.0) GG and longer CA23(60.5)15(39.5) AG + AA and longer CA 5(26.3)14(73.7)* CA-SSR in intron 1Variablers2293347 (D994D) genotypeGG, No. (%)AG + AA , No. (%)PAge (years)0.682 A2.291.30-4.030.0041.470.75-2.870.263CA-SSR1.240.71-2.180.4491.230.62-2.430.561小小 结结l本本研研究究表表明明，靶靶标标基基因因(EGFR)(EGFR)的的遗遗传传变变异异(rs2293347 (rs2293347 GA)GA)与与EGFR-TKI(EGFR-TKI(吉吉非非替替尼尼) )治治疗疗晚期非小细胞肺癌的疗效相关晚期非小细胞肺癌的疗效相关lRs2293347Rs2293347作作为为遗遗传传标标记记物物，在在预预测测吉吉非非替替尼尼疗效方面具有潜在的临床应用价值疗效方面具有潜在的临床应用价值clinicaloptions.com/oncologyTargeted Therapies in NSCLC 谢谢 谢谢 ！