1最新版慢性乙型肝炎防治指南解读(治疗部分)2乙肝五项的意义乙肝五项的意义n1.乙肝表面抗原（HBsAg）：阳性表示已感染乙肝病毒的标志。n2.乙肝表面抗体（HBsAb）：阳性表明既往感染过乙肝病毒，但已经排除病毒，或者接种过乙肝疫苗，产生了保护性抗体。n3.乙肝e抗原（HBeAg）： 急性感染的早期标志，表示肝细胞有进行性损害和高度传染性。n4.乙肝e抗体（抗-HBe）：阳性预示患者的传染性已显著或相对降低。病毒复制程度已降低或明显缓解。n5.乙肝核心抗体（抗-HBc）：阳性表示曾经感染过HBV，这是一个永远的标志，即只要曾经感染过乙肝病毒就会存在。3乙肝五项不同组合意义乙肝五项不同组合意义HBsAg+-抗HBs-+-HBeAg-+-+-抗HBe-+-+-+-+-抗HBc-+-+-+-+-急性急性病毒病毒感染感染的潜的潜伏期伏期后期后期大三大三阳阳,是是急急慢慢性乙性乙肝肝,传传染性染性相对相对较强较强小小三三阳阳,急急慢慢性性乙乙肝肝,传传染染性性相相对对较较弱弱急性急性乙肝乙肝的早的早期。期。急性急性乙肝乙肝感染感染趋向趋向恢复恢复或者或者为慢为慢性乙性乙肝病肝病毒携毒携带者带者慢性乙慢性乙肝表面肝表面抗原携抗原携带者易带者易转阴或转阴或者是急者是急性感染性感染趋向恢趋向恢复复急急慢慢性乙肝性乙肝即即;急急性性HBV感染感染;慢慢性性HBsAg携带者携带者;传传染性弱染性弱曾曾感染未感染未能测出能测出抗抗HBs恢复期恢复期HBsAg已消已消,抗抗-HBs尚未现尚未现HBsAg携带携带者者乙乙肝肝的的恢恢复复期，期，已已有有免免疫疫力。力。注注射疫射疫苗并苗并有抗有抗体体,曾有曾有过乙过乙肝感肝感染染,并并有一有一定的定的疫力疫力;假假阳性阳性接种接种了乙了乙肝疫肝疫苗后，苗后，或是或是乙肝乙肝病毒病毒感染感染后已后已康复，康复，已有已有免疫免疫力。力。急性急性乙肝乙肝病毒病毒感染感染的恢的恢复期复期未未感感染染过过HBV,但但目目前前没没有有保保护护性性抗抗体体4丁某某的阶段丁某某的阶段5免疫清除期免疫清除期非活动或非活动或低复制期低复制期再活动期再活动期不治疗不治疗不治疗不治疗但应监测但应监测但应监测但应监测免疫耐受免疫耐受需治疗需治疗需治疗需治疗不治疗不治疗不治疗不治疗但应监测但应监测但应监测但应监测需治疗需治疗需治疗需治疗HBV携带者HBeAg(+)/HBeAg(+)/抗抗- -HBe(-)HBe(-)HBV DNA +HBV DNA +ALT ALT 肝活检肝活检 - -乙肝自然史乙肝自然史HBeAg(+)慢乙肝HBeAg(+)/HBeAg(+)/抗抗- -HBe(-)HBe(-)HBV DNA + HBV DNA + ALT/AST ALT/AST + 肝活检肝活检 + +HBeAg(-)慢乙肝HBeAg(-)/HBeAg(-)/抗抗- -HBe(+)HBe(+)HBV DNA +HBV DNA +ALT ALT + 肝活检肝活检 + +非活动状态HBsAg携带者HBeAg(-)/HBeAg(-)/抗抗- -HBe(+)HBe(+)HBV DNA -HBV DNA -ALT/AST ALT/AST - - 肝活检肝活检 - -66慢乙肝防治指南不断更新慢乙肝防治指南不断更新62001200520072004200620082003APASLAPASL7 7AASLDAASLD1010美国消化协会治疗规范美国消化协会治疗规范1111APASLAPASL1212美国消化协会治疗规范美国消化协会治疗规范9 9美国消化协会治疗规范美国消化协会治疗规范5 5AASLDAASLD6 6EASLEASL4 4APASLAPASL3 3AASLDAASLD2 22000APASLAPASL1 12009EASLEASL1313AASLD AASLD 14142010中国指南中国指南8 8中国指南中国指南1515 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8.慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南. 中中华肝肝脏病病杂志志2005 , 10 ( 4)： ：348357 9. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 10. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539. 11. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 12. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 13. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 14. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2 15.慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南(2010年版年版). 临床肝胆病床肝胆病杂志志 2011 , 27 (1)： ：1-1667u最大限度地长期抑制最大限度地长期抑制HBVu减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化u延延缓缓和和减减少少肝肝脏脏失失代代偿偿、肝肝硬硬化化、HCC及及其并发症的发生其并发症的发生u从而改善生活质量和延长存活时间从而改善生活质量和延长存活时间首要目标是最大限度地长期首要目标是最大限度地长期抑制抑制HBV。慢性乙型肝炎的总体治疗目标慢性乙型肝炎的总体治疗目标8抗病毒治抗病毒治疗疗的一般适的一般适应证应证(1) HBV DNA105 拷贝拷贝/ml (HBeAg阴性者为阴性者为104 拷贝拷贝/ml)；(2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗如用干扰素治疗，ALT应应10ULN， 血总胆红素水平应血总胆红素水平应2ULN；(3) 如如ALT ULN - -年龄年龄 40 40 - 疾病进展证据疾病进展证据 有有 抗病毒抗病毒 肝活检肝活检 肝活检肝活检抗病毒治疗的其他适应证抗病毒治疗的其他适应证对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗亦应考虑给予抗病毒治疗12代偿期乙型肝炎肝硬化患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者nHBeAg阳性者阳性者:HBV DNA 104拷贝拷贝/mLnHBeAg阴性者阴性者:HBV DNA 103拷贝拷贝/mL,ALT正常或升高正常或升高n需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸酸) 类似类似物治疗。物治疗。n干扰素干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分应十分慎重慎重。如有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况。如有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。13失代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者n只要能检出只要能检出HBV DNA，不论，不论ALT或或AST是否升高，及时是否升高，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。n因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸酸) 类似类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸酸) 类似物类似物 。n干扰素干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属属禁忌证禁忌证 ()。14慢性乙肝的治疗策略慢性乙肝的治疗策略（聚乙二醇）（聚乙二醇）干扰素干扰素- - 核苷核苷(酸酸)类似物类似物 双重机制双重机制 免疫调节作用免疫调节作用抗病毒作用抗病毒作用单一机制单一机制有效的抗病毒作用有效的抗病毒作用指南推荐这两种方法均为一线治疗策略指南推荐这两种方法均为一线治疗策略1515慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世151992IFN IFN 被批准被批准CHB CHB 治疗治疗1 11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF102004200640064006研究研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4 4REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.1516治疗乙型肝炎药物治疗乙型肝炎药物聚聚乙乙二二醇醇干干扰扰素素- 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定替比夫定 恩替卡韦恩替卡韦聚聚乙乙二二醇醇干干扰扰素素- 2a阿德福韦酯阿德福韦酯拉米夫定拉米夫定IFN- USFDASFDA替诺福韦替诺福韦17目前抗病毒药物特点比较目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物口服给药口服给药抑制病毒作用强抑制病毒作用强不良反应少而轻微不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低血清学转换率低疗效不够持久疗效不够持久长期应用可产生长期应用可产生耐药变异耐药变异停药后可出现病情恶化停药后可出现病情恶化 干扰素干扰素疗程相对固定疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高血清学转换率较高疗效相对持久疗效相对持久无耐药变异问题无耐药变异问题需要注射给药需要注射给药不良反应较明显不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。不适于肝功能失代偿者。18 干扰素干扰素-HBeAg阳性慢乙肝阳性慢乙肝n普通普通IFN- 35 MU，每周，每周3次或隔日次或隔日1次，皮下注射，次，皮下注射，一般疗程为一般疗程为6个月个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至疗程至1年或更长年或更长 (II)。n可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。n聚乙二醇聚乙二醇IFN- 2a 180 gn聚乙二醇聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/kgn具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。调整。19IFNIFN抗病毒疗效的预测因素抗病毒疗效的预测因素(1) 治疗前治疗前ALT水平较高；水平较高；(2) HBV DNA 2 108 拷贝拷贝ml (3) 女性；女性； (4) 病程短；病程短；(5) 非母婴传播；非母婴传播；(6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好；对治疗的依从性好；(8) 无无HCV、HDV或或HIV合并感染；合并感染；(9) HBV基因基因A型型；(10) 治疗治疗12周或周或24周时，血清周时，血清HBV DNA不能检出。不能检出。 (11) 在在PegIFN 2a 治疗过程中，定量检测治疗过程中，定量检测HBsAg水平或水平或 HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。水平对治疗应答有较好的预测价值。20HBV分型分型n目前HBV分为A-H八个基因型。各基因型又可分为不同亚型。我国主要是B和C.nIFN治疗HBV应答率：AD，BC，A、DB、C21干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的禁忌证绝对禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证相对禁忌证妊娠妊娠精神病史精神病史 (如严重抑郁症如严重抑郁症)未能控制的癫痫未能控制的癫痫未戒断的酗酒未戒断的酗酒/吸毒者吸毒者未经控制的自身免疫性疾病未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化有症状的心脏病有症状的心脏病甲状腺疾病甲状腺疾病视网膜病视网膜病银屑病银屑病既往抑郁症史既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的糖尿病未控制的高血压未控制的高血压总胆红素总胆红素 51 mol/L特别是以特别是以间接胆红素为主者间接胆红素为主者中性粒细胞计数中性粒细胞计数 1.0 109/L血小板血小板 计数计数 50 109/L22n拉米夫定拉米夫定n阿德福韦酯阿德福韦酯n恩替卡韦恩替卡韦n替比夫定替比夫定核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物23n拉米夫定(lamivudine) - 随用药时间延长患者发生病毒耐药变异比例增高n阿德福韦酯(adefovir dipivoxil) - 较大剂量时有一定肾毒性，为血清肌酐升高和血磷下降；每日10mg影响较小，应定期监测n恩替卡韦(entecavir) 博路定博路定 - 对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0核苷核苷( (酸酸) )类似物治疗类似物治疗24一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4严格掌握治疗适应证1谨慎选择核苷（酸）类药物2治疗中密切监测、及时联合治疗3尽量避免单药序贯治疗5核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗25严格掌握治疗适应证严格掌握治疗适应证 1对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者，特别是当这些患者的患者，特别是当这些患者30岁时，应当岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗26谨慎选择核苷（酸）类药物谨慎选择核苷（酸）类药物2开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。的药物。注意注意: 无适应证不轻易开始抗病毒治疗无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗27治疗中密切监测、及时联合治疗治疗中密切监测、及时联合治疗3定期检测定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并对合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合联合治疗。治疗。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗28一旦发现耐药，尽早给予救援治疗一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4 拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV-DNA开始升开始升高高时就加用时就加用阿德福韦酯阿德福韦酯联合治疗。联合治疗。 替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。 阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。治疗。 核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素干扰素类类 但应避免替比夫定和但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合，因可致外周神经肌肉疾病。联合，因可致外周神经肌肉疾病。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗29尽量避免单药序贯治疗尽量避免单药序贯治疗5因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。（酸）类耐药的变异株。核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗30耐药药物耐药药物 AASLD 1 EASL 2 中国指南中国指南拉米夫定拉米夫定(LVD)加加ADV换换ETV(有耐药风险有耐药风险)加加TDF或换或换Truvada加加TDF(如无如无TDF则加则加ADV)加用加用ADV干干扰素素替比夫定替比夫定(LDT)加加ADV或者或者TDF换换ETV(有耐药风险有耐药风险)加加TDF (如无如无TDF则则加加ADV). 加用加用ADV干扰素干扰素恩替卡韦恩替卡韦(ETV)加加/换用换用ADV或或TDF换用换用 Truvada加加TDF (长期安全性未明长期安全性未明确确).换用或加用换用或加用ADV干扰素干扰素阿德福韦酯阿德福韦酯(ADV)加加LVD(优先推荐优先推荐)换用换用/加用加用ETV (如未如未对对LVD耐药耐药)换用换用Truvada换用换用TDF,同时加一同时加一种无交叉耐药的药种无交叉耐药的药物物.加用加用LVD或或Ldt换用或加用换用或加用ETV(如未对如未对LVD耐药耐药)干干扰素素1.AASLDGuideline.Hepatology20092.EASLGuideline.JHepatol2009耐药挽救治疗的建议耐药挽救治疗的建议3131口服抗病毒药物的疗程口服抗病毒药物的疗程HBeAg(+)CHB患者患者HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换。巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已达总疗程至少已达2 2年年年年者，可者，可考虑停药但延长疗程可减少复发考虑停药但延长疗程可减少复发.HBeAg(-)CHB患者患者HBV DNA低于检测下限、ALT复常至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到总疗程至少已达到2 2年半年半年半年半者，可考虑停药。者，可考虑停药。31长期治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处长期治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处32胸腺肽1：增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全。对有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者，可用胸腺肽11.6mg，每周2次，皮下，疗程6个月。中医药其他治疗其他治疗: :免疫调节治疗免疫调节治疗33谢谢 谢谢! !