医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第第1212章章 遗传与肿瘤发生遗传与肿瘤发生医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics肿肿 瘤瘤 的的 定定 义义肿肿瘤瘤是是人人体体组组织织细细胞胞在在内内外外各各种种有有害害因因素素长长期期作作用用下下,发发生生基基因因突突变变，表表达达紊紊乱乱，调调节节失失控控，产产生生过过度度增增生生及及异异常常分分化化所所形形成成的的新新生生物物或或赘赘生生物物,临临床床上上常常以以肿肿块块形形式式出现。出现。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics良性肿瘤：某种组织的异常增殖，形成一个肿块，渐渐增大膨胀生长，增大后可压迫器官，影响器官的功能恶性两种：生长迅速，主要以浸润方式生长，并可借助于淋巴道、血道或腔道，使瘤细胞转移到人体其他组织器官，恶性的肿瘤俗称癌.肿瘤与癌症医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics肿瘤组织示意图医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics我国癌症死亡我国癌症死亡 年份年份死亡数死亡数 1994130万万 2000140万万 2025270万万今天活着的今天活着的12亿人口中预计亿人口中预计2亿死于癌症亿死于癌症男性男性女性女性医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics我国癌症死亡谱我国癌症死亡谱城市城市农村农村顺序顺序部位部位顺序顺序部位部位1肺癌肺癌1胃癌胃癌2肝癌肝癌2肝癌肝癌3胃癌胃癌3食管癌食管癌4食管癌食管癌4肺癌肺癌5结直肠肛管癌结直肠肛管癌5结直肠肛管癌结直肠肛管癌6白血病白血病6白血病白血病7女性乳癌女性乳癌7宫颈癌宫颈癌8鼻咽癌鼻咽癌8鼻咽癌鼻咽癌9宫颈癌宫颈癌9女性乳癌女性乳癌10膀胱癌膀胱癌10膀胱癌膀胱癌医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics我国癌症死亡率我国癌症死亡率城市城市136.75 /10万万占死亡占死亡21.96% 第一位第一位乡村乡村105.53 /10万万占死亡占死亡16.51% 第二位第二位全国每死亡全国每死亡5个人中就有个人中就有1人死于癌症人死于癌症医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Geneticsn江苏是肿瘤高发省，占死亡的第一位，占总死亡的28.54% 。恶性肿瘤的发病率和死亡率都远远高于全国平均水平。n江苏排名前六位的癌症：肝癌、胃癌、食管癌、肺癌、大肠癌和乳腺癌。占了75%以上 n江苏的大城市中，男性患者往往是肝癌高发，女性排第一位的癌症是乳腺癌，而江苏农村地区那么以肝癌、胃癌和食管癌多见。n南通：肝癌的高发区，尤其男性，女性近年来肺癌上升明显，由第4位上升到第1位。 医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics2. 环境因素通过改变遗传物质的机构或功能发挥作用医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第一节 肿瘤的遗传现象1.种族差异q日本人松果体瘤发病率比其他民族高十几倍。q80%的鼻咽癌发生在中国，比印度人高30倍；比日本人高60倍。而在中国，广东人发病最高。q欧美人的乳腺癌发病高于日本人和中国人。q肿瘤的发病率并不因为移民而发生显著变化。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics肿瘤的遗传现象医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics遗传性肿瘤遗传性肿瘤医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第二节医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第3节 染色体异常与肿瘤19411941年，年，BoveriBoveri提出了肿瘤的染色体理论，证明肿瘤提出了肿瘤的染色体理论，证明肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变是引起细胞恶性转细胞来源于正常细胞，染色体畸变是引起细胞恶性转化的主要原因。化的主要原因。大多数肿瘤细胞染色体数目异常的同时，还有结构异大多数肿瘤细胞染色体数目异常的同时，还有结构异常，异常类型表现出常，异常类型表现出“无规律性。无规律性。标记染色体：肿瘤细胞中形成的特殊结构染色标记染色体：肿瘤细胞中形成的特殊结构染色体。如能稳定遗传，那么形成了特异性标记染体。如能稳定遗传，那么形成了特异性标记染色体。色体。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical GeneticsPh染色体95%慢性粒细胞性白血病(CML)细胞中存在Ph染色体(费城染色体)。为9号染色体与22号染色体易位后重组的22号染色体。Ph染色体医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics易位形式：t(9;22)(9pter9q34:22q1122qter)(22pter22q11:9q349qter)Ph染色体首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系。Ph染色体是慢性粒细胞性白血病典型的特异性标记染色体。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics其他肿瘤标记染色体:Burkett淋巴瘤t(8;14)(q24;q32)视网膜母细胞瘤13q14-Wilms瘤del(11p1314)甲状腺瘤inv(10)(q11q21)几点说明：几点说明： 大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。 某种染色体异常可出现在不同肿瘤中。某种染色体异常可出现在不同肿瘤中。 大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体。大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第第4节节 基因突变与肿瘤基因突变与肿瘤与肿瘤相关基因:癌基因 (oncogene)。抑癌基因tumor suppressor gene)肿瘤开始于基因变化医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics能够使细胞癌变的基因统称为癌基因癌基因癌基因癌基因(oncogene)。癌基因是正常细胞中的基因，是细胞生存的基因。病毒癌基因：存在于病毒基因组内的癌基因原癌基因：存在于正常细胞基因组内的癌基因目前已发现的癌基因有目前已发现的癌基因有100100多种，大多已定位在染色体多种，大多已定位在染色体上。这些癌基因上。这些癌基因参与了细胞分裂、分化、凋亡、信号转参与了细胞分裂、分化、凋亡、信号转导等多项生命活动导等多项生命活动。一、一、 癌基因癌基因医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics2.2.癌基因分类与作用癌基因分类与作用医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics3.3.癌基因产物在致癌过程中的协同作用癌基因产物在致癌过程中的协同作用部位作用癌基因类别细胞外生长因子（来自其他细胞或自体分泌）生长因子类细胞膜生长因子受体（酪氨酸蛋白激酶）蛋白激酶类细胞质P21，GTP结合蛋白，cAMP及细胞信号传导系统信息传递蛋白类细胞核癌基因表达转录因子核内其他蛋白类医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics二、二、 肿瘤抑制基因抑癌基因肿瘤抑制基因抑癌基因qq概念：概念：概念：概念：能够抑制肿瘤发生的基因称为能够抑制肿瘤发生的基因称为能够抑制肿瘤发生的基因称为能够抑制肿瘤发生的基因称为肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因( ( ( (tumor suppressor gene)tumor suppressor gene)tumor suppressor gene)tumor suppressor gene), , , ,又称为又称为又称为又称为抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因。qq癌基因和抑癌基因的突变都有可能导致肿瘤发生。但癌癌基因和抑癌基因的突变都有可能导致肿瘤发生。但癌癌基因和抑癌基因的突变都有可能导致肿瘤发生。但癌癌基因和抑癌基因的突变都有可能导致肿瘤发生。但癌基因为激活；肿瘤抑制基因为失活。基因为激活；肿瘤抑制基因为失活。基因为激活；肿瘤抑制基因为失活。基因为激活；肿瘤抑制基因为失活。qq肿瘤细胞中肿瘤抑制基因的导入将抑制肿瘤，但癌基因肿瘤细胞中肿瘤抑制基因的导入将抑制肿瘤，但癌基因肿瘤细胞中肿瘤抑制基因的导入将抑制肿瘤，但癌基因肿瘤细胞中肿瘤抑制基因的导入将抑制肿瘤，但癌基因导入无此作用。导入无此作用。导入无此作用。导入无此作用。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Geneticsn n第第第第1 1个发现的肿瘤抑制基因是个发现的肿瘤抑制基因是个发现的肿瘤抑制基因是个发现的肿瘤抑制基因是RbRb基因，位于基因，位于基因，位于基因，位于1313q14q14，通过视网膜母细胞瘤的研究发现。通过视网膜母细胞瘤的研究发现。通过视网膜母细胞瘤的研究发现。通过视网膜母细胞瘤的研究发现。n n最有名气的肿瘤抑制基因是最有名气的肿瘤抑制基因是最有名气的肿瘤抑制基因是最有名气的肿瘤抑制基因是P53P53基因，与许多肿基因，与许多肿基因，与许多肿基因，与许多肿瘤的发生相关。瘤的发生相关。瘤的发生相关。瘤的发生相关。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Geneticsn肿瘤转移基因：促进肿瘤转移基因n肿瘤转移抑制基因：抑制肿瘤转移基因医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics第第5节节 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说1.单克隆起源学说：肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆。最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最后形成肿瘤。学说的证实：1)女性G6PD基因在肿瘤中表现出均失活或均不失活。2)同一肿瘤所有细胞具有相同的标记染色体。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics2.二次突变论学说：细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。学说的证实：遗传性视网膜母细胞瘤遗传性视网膜母细胞瘤散发性视网膜母细胞瘤散发性视网膜母细胞瘤双侧早发家族性单侧晚发散发性二次突变论在其他肿瘤的研究中也得到证实。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics3.多步骤遗传损伤学说：细胞癌变需要多个肿瘤相关基因的协同作用，须经过多阶段的演变，这些基因的激活/失活在时间上有先后顺序，在空间位置上有一定配合。两个阶段：肿瘤的起始阶段原癌基因激活逆转录病毒的插入和原癌基因的点突变。肿瘤的演进阶段染色体重排、基因重组、基因扩增。医学遗传学医学遗传学 Medical GeneticsMedical Genetics肿肿瘤瘤遗遗传传研研究究开开展展肿瘤基因组学；肿瘤转移基因；肿瘤易感基因；基因环境相互作用。端粒和端粒酶假说表观遗传学非编码RNA的调控