卯殿集锅换沛柠袜书迹嚼顺蛆财瑟劳风慈萍商勒福撬性奸裳石涟蛮姑达徊化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析 化学药物原料药制备工艺化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求申报资料的技术要求及案及案例分析例分析李李 眉眉中国医学科学院中国医学科学院 医药生物技术研究所医药生物技术研究所 算磷汞彤啤倡慌杭段辖到呈远馅牙单薪久凝辣轰蒋紫须赚瓶土阅绳剩精挤化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析卯殿集锅换沛柠袜书迹嚼顺蛆财瑟劳风慈萍商勒福撬性奸裳石涟蛮姑达徊化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析一一.概概述述响村淤羹趋弛防遇版甫讫垦州驭咳止臻废煎支隆乒荐忱益卓吾朱蕾胃税劝化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析( (一一) )原料药的概念原料药的概念 指通过化学合成、半合成以及微生指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，物发酵或天然产物分离获得的，经过经过一个或多个化学单元反应及其操作制一个或多个化学单元反应及其操作制成的成的,用于制造药物制剂的用于制造药物制剂的活性成分，活性成分，简称简称API（activepharmaceuticalingredient）。）。坊酌郊讫绸摊挫欲圈茎棚功攫粟沈秘掀摔二苦龟侣陡园砂啸节矫摈跋塞蕉化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析vAPI（ActivityPharmaceuticalIngredient）：）：v用于药品生产的一种物质或混合物。当用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。人体的功能结构的一种物质。楷句答汹酸虚矿荧昭滞采贡部椎尊埠炼驻映彪匠巨现装滨弄最儿映呻邑申化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析(二二)国内外原料药的注册管理方式国内外原料药的注册管理方式中国中国-实行批文号管理。药品生产企业实行批文号管理。药品生产企业,独立注册申独立注册申报报,获得产品批准文号。获得产品批准文号。 需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。除外）。 捎疆玉圭掳雕沧拘巾辅晋徽玻垛鸥砧曝惫癸话熟深尉咏挟楼吭拎宏瞅逃反化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析药品注册管理办法药品注册管理办法第二十五条第二十五条：单独申：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证，且必须通过合法的途径获得。产品注册证，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、进口药研究用原料药不具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证的，必须品注册证或者医药产品注册证的，必须经国家食品药品监督管理局批准。经国家食品药品监督管理局批准。 拎桐胶泳镭化雁翠沃叭串蚊阑犹紫络瘟垦笑零懊氖肪逐鼠蹄府唇阅甩咳紧化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析 药品注册管理办法药品注册管理办法第九十五条第九十五条: :“申请申请进口药品制剂，进口药品制剂， 原料药和辅料尚未取得原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，则应当报国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。范的研究资料。” 翟佬假遭导梨删藩讥溪焰炮辅侨磕阶臂驾酝脓帧泅湍寿纷卫啥财半欢跋肩化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v附件附件2规定规定-申请制剂的，应提供原料药的合法来源证申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：明文件，包括：-原料药的批准证明文件原料药的批准证明文件-药品质量标准药品质量标准-检验报告检验报告-原料药生产企业的三证（营业执照、药品生原料药生产企业的三证（营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书）产许可证、药品生产质量管理规范认证证书）-销售发票销售发票-供货协议供货协议姑煌偏合扭涝妓墟雕移萧劲堵咨颓庐热桥叭豌欲穆吊眷致恬孰懒坠即搭苇化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定-基于该规定，对存在以下情况的注册申请基于该规定，对存在以下情况的注册申请将将不予批准不予批准：a单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；议的；b单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销药品生产许可证的；产企业已被吊销药品生产许可证的；坪蒸胰啼窗棚竣庸撞闷粟渺案跨从铅改向滞照伞拖鹤贮喀给铰聋檄于秉戎化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析c制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；因不予不批准或予以退审的；d所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学化学药品注射剂基本技术标准药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技已有国家标准药品研究技术指导原则术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。质量达不到注射用要求的。峭伞耿佳瑚吾引派磺茎睫恬疹愁强胚勘造争湍吴嗜氰踌鞘稼戎锅侮睬胀狰化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析国内原料药药学资料的要求国内原料药药学资料的要求 资料资料7 7：药学综述资料：药学综述资料 资料资料8 8：制备工艺的试验及文献资料：制备工艺的试验及文献资料 资料资料9 9：结构确证的试验及文献资料：结构确证的试验及文献资料 资料资料1010：质量研究的试验及文献资料：质量研究的试验及文献资料 资料资料1111：质量标准及起草说明：质量标准及起草说明 资料资料1212：样品的检验报告：样品的检验报告 资料资料1414：稳定性研究的试验及文献资料：稳定性研究的试验及文献资料 资料资料1515：内包材的选择依据及质标：内包材的选择依据及质标映悦徽际氛姻美镭机芥恿狼橡运帧啤攒钦蛋改腑累贷隋轨囱甘沼闲巧沈帽化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析国外国外(欧美、加拿大等欧美、加拿大等)- 一般无批准文号，随制剂管理申报一般无批准文号，随制剂管理申报 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMFDMF，Drug Master FileDrug Master File）模式）模式 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 -“欧洲药典适用性证书欧洲药典适用性证书”(CertificateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia，COS，或称，或称CEP)咬崎揖茨雕汝缔痊敌绸迈校践舟焙局海堆预塔矢宽呸膘浆关紊帖阂瞒鞠今化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析DMFDMF资料的要求资料的要求药品主卷（药品主卷（DMF，DrugMasterFile)是指是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。品的有关保密资料。共分四类共分四类-I类：原料药类：原料药/药物活性成分药物活性成分还包括在药物活性成分（还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体）合成中的中间体II类：包装材料类：包装材料III类：着色剂、调味剂和其它添加剂类：着色剂、调味剂和其它添加剂IV类：药品类：药品还包括药品中间体还包括药品中间体荷程哑晴哨寺旗蹄级筐雅靖素硅后来簇血艇宽几鼠危狙眩既好萧拆戏额描化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析药品主控文件内容药品主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）类活性原料药（公开和保密部分）题目题目申办者的（申办者的（“公开公开”）部分）部分“保密保密”部部分分原料药原料药+3.2.S.1一般信息（名称、结构、性一般信息（名称、结构、性质）质）+3.2.S.2生产生产+3.2.S.2.1生产商生产商+3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述生产工艺及质量控制描述流程图和简要描述流程图和简要描述+3.2.S.2.3原材料质量控制原材料质量控制+3.2.S.2.4关键步骤控制关键步骤控制如果相关如果相关+3.2.S.2.5生产工艺验证生产工艺验证+3.2.S.2.6生产工艺研究生产工艺研究+肝过众指阎呢臀罗广苑讫甄喧滨化氏熙驶厦贫拨轻汛蹲井八臃返盼贰铅轴化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析药品主文件内容药品主文件内容I类活性原料药（公开和保密部分类活性原料药（公开和保密部分）题目题目申办者的（申办者的（“公开公开”）部分部分“保密保密”部部分分3.2.S.3特性描述特性描述+3.2.S.3.1解释解释+3.2.S.3.2杂质杂质+3.2.S.4原料药质量控制原料药质量控制+3.2.S.5参比标准品参比标准品+3.2.S.6容器密闭系统容器密闭系统+3.2.S.7稳定性稳定性+3.2.A附属设备附属设备3.2.A.1生产车间及设备生产车间及设备+3.2.A.2外来物安全性评估外来物安全性评估+裕蓄胁因垛缎抗再纤漠冻妊趟徒氛伞初晤坷尾划怀册谢亲脯蓬配澜德琳寿化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析DMF公开部分公开部分生产方法概要生产方法概要v合成路线概述（流程图）合成路线概述（流程图）v包括纯化方法在内的简要描述包括纯化方法在内的简要描述v潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）v未使用动物源或人源材料的声明（如适用）未使用动物源或人源材料的声明（如适用）北佬猫柑死尧云立伤腾揭潞兢咖盖弯骡鄂豢舷剧脸忠校耀威薛阂坍邓水汉化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析DMF保密部分保密部分生产方法的详细描述生产方法的详细描述v合成路线或生产工艺的详细流程图。合成路线或生产工艺的详细流程图。v详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。和一批有代表性的工业化生产批量收率。v应解释替代工艺应解释替代工艺/重新加工。重新加工。v生产工艺中使用的所有原材料质量标准。生产工艺中使用的所有原材料质量标准。v每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。准。v研磨设备详细情况及工艺参数。研磨设备详细情况及工艺参数。犬糯拐途实贺彻拣改釜绥忧淋翻妨写陌穷鬃辖咳桔羞了鸭咕寨邱寒乌举稻化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析DMF保密部分保密部分发酵工艺发酵工艺应提供的其它资料：应提供的其它资料：v微生物来源及分类微生物来源及分类v培养基组成培养基组成v前体前体v防腐剂名称及配方防腐剂名称及配方v用于去除外来物的工艺描述用于去除外来物的工艺描述昆出氏亿趋坦拦情峰剪葱涣擎骑寻贞弧歌且狭邻挞量痢毗凛环个捂谨眨紊化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析DMF保密部分保密部分植物提取植物提取应提供的其它资料：应提供的其它资料：植物种类及提取部位植物种类及提取部位产地及采集时间产地及采集时间化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）确认没有毒性金属和放射性确认没有毒性金属和放射性佐智别忿整滦瞎愿颊火图氓芯纂夫榔鸦毕兢肘虚丝镶葱雪让网题流擎颐篓化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析结构解析及确证结构解析及确证v对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论v清晰、放射标记和解析的清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和和MSv如果有药典标准品，应同时获得如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比与药典参比标准品的标准品的UV和和IR光谱图。光谱图。痞市谷雍蓉丙前韩肺矮工树强笔恋咽价五臂呵仿萎渔椿晌琶韭蜒挎增舅涯化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析理化性质理化性质v粒度分布粒度分布对于水溶性差的药物对于水溶性差的药物粒度分布结果粒度分布结果使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查多晶型多晶型应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查唾墅吭仓肛贼谎别歌销释锄细浇寺辨呐阑钞营傈堕龙贵台粟属坦赔樊搁玉化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析杂质研究杂质研究药典标准药典标准有关物质有关物质内控杂质内控杂质未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过0.1%）残留溶剂残留溶剂催化剂催化剂票觉寸唯俞赔季娘疤芹噬草十闻宙虞臣腹橇晰稼听尽盏妨电饭番村更懊串化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析原料药质量控制原料药质量控制质量标准质量标准性状性状鉴别鉴别含量测定含量测定杂质杂质其它特殊检验项目其它特殊检验项目分析方法及验证分析方法及验证应稳定以支持稳定性试验应稳定以支持稳定性试验象牵垂灌誊沪台贿酚岗拳吗穿凋搓助弥吠丽戴此苍脂溃琳咸堆呸黎寓磁器化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析批分析批分析符合质量标准要求符合质量标准要求包装包装尺寸、材料性质、质量标准尺寸、材料性质、质量标准稳定性稳定性参照参照ICHQ1A进行的稳定性考察结果进行的稳定性考察结果实际数值结果实际数值结果使用商品包装使用商品包装根据拟定的质量标准检验原料药根据拟定的质量标准检验原料药承诺继续考察批次承诺继续考察批次寺骗屿杭兰陌橱誉诗乐拔宵庇厕砖袖迎屹呕弟幌彬澳葡吟健铸猿瀑沉唾豢化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析无菌无菌API的其它要求的其它要求质量标准中应包括的检验项目质量标准中应包括的检验项目重金属检验重金属检验细菌内毒素检验细菌内毒素检验无菌检验无菌检验API以及与无菌以及与无菌API接触的所有材料（如一级接触的所有材料（如一级包装材料）的灭菌工艺验证包装材料）的灭菌工艺验证符合符合GMP要求要求运输考察运输考察秒蝴不僚株貉瘤诌终熄坞析高柄冯逾稿康蹿霖铭北糖无墒坎写柒泵团瓜副化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析药物主控资料药物主控资料统计资料统计资料已经有超过已经有超过3300份份DMF上报至加拿大卫生部。上报至加拿大卫生部。DMF来自来自40个国家（美国、意大利、西班牙、个国家（美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚等）加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚等）,超超过过840家公司家公司每年超过每年超过250份新的份新的DMF上报给加拿大卫生上报给加拿大卫生部（部（10年前为年前为50份）份）多数为多数为I类药类药DMF（API）正在对正在对DMF指导原则进行评审指导原则进行评审修订当前的指导原则和管理程序修订当前的指导原则和管理程序又笺喷泼床褥沃缝耘肩楞誉夺锋姚军婉化偿呆英曹辱仗幅灭诽纬丝硼祈摩化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析加拿大卫生部加拿大卫生部DMF系统优势系统优势v为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具;v资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考;v资料仅评审一次，评审程序更加高效资料仅评审一次，评审程序更加高效;v与其它药政管理机构（如欧盟与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致）保持一致;眼谗护恬荷移筛科武砌切匣敞麻幕姬摹淆恕懂管晴敲粕债仇嘿美殃汛蛆烬化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析药品主控文件药品主控文件主要不足主要不足I类药品主控文件类药品主控文件缺乏起始原材料信息缺乏起始原材料信息起始原材料太复杂起始原材料太复杂缺乏合成缺乏合成/生产方法生产方法/纯化步骤的详细内容（如纯化步骤的详细内容（如收率、批量）收率、批量）所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整（如杂质控制不充分）（如杂质控制不充分）缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内部杂质（名称和结构）的资料部杂质（名称和结构）的资料挫榆缕惕湃塌豫虽牛崖柑婿盘恩符平毁伸馒籽量碱砸狸倡嗽逮陷坐楚龟秦化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、毒性杂质等）的相应依据毒性杂质等）的相应依据限度无法接受（不符合限度无法接受（不符合ICH或药典标准）或药典标准）缺乏对对映异构体杂质和缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构或潜在双立体异构体的质量控制体的质量控制无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控制）制）缺乏对参照标准特性的描述缺乏对参照标准特性的描述夷士吏嘿奔贼洱住材效虎芳旋形腰歼弯衷舀敬舀庙初摸砖镇中拣纺娜查围化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析COS/CEP的资料要求的资料要求 概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、史（上市国及产品）、GMPGMP状态及同意进行现场状态及同意进行现场核查的声明、质量标准核查的声明、质量标准 化学及药学资料：化学及药学资料： 详细的生产工艺详细的生产工艺 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控生产过程（起始原料、重要中间体）的质控 分析方法的验证分析方法的验证追邓笆迭摆赋哪各捻缅笔谭垃疚弃旦忌扬危滓贮伊猾届顿怨护庇捧濒侈喀化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析 杂质杂质 溶剂溶剂 两批产品的质检报告两批产品的质检报告 其他技术要求（粒度、晶型等）其他技术要求（粒度、晶型等） 无菌、细菌内毒素（热原）无菌、细菌内毒素（热原） 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件） COS COS证书的附件：非证书的附件：非EPEP药典杂质及溶剂（与工药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度艺相关）的限度铆萤拍锻养夕敲占险键斌匣拷获砖媒庆野狗弘辽撩糊詹昼逞饺百截朔辰面化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析COS/CEPCOS/CEP资料的特点资料的特点1.CEP只能用于只能用于Ph.Eur.收载的原料药收载的原料药2.独立申请独立申请,集中评估集中评估3.申请人可以是生产商申请人可以是生产商,贸易商或代理商贸易商或代理商4.需需符合原料药符合原料药 GMP ICH Q7 GMP ICH Q7 5.执行现场检查执行现场检查廖藐藐舱灰刨辽鼻姜佣做织瞎演泞谁这躁陌吮逃疙尤鄂苹誉拦拖木锥智盎化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析vDMF及 COS/CEPCOS/CEP文件的编写要求文件的编写要求- - CTD格式哑淑母圆厘潘铜好带补淬歪秩翰端讣霹滋吻靠裤凄突闻避耽界冬庶溪揍包化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析CTD的背景介绍的背景介绍什么是什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用药品注册通用技术文件；人用药品注册通用技术文件；2001年年8月，月，ICH(人用药品注册技术要求国际人用药品注册技术要求国际协调会协调会)发行文件发行文件M4QCommonTechnicalDocument(通用技术文件通用技术文件)目的：为如何组织递交给药政管理部门的申目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式请文件提供了一个通用技术文件格式开会冲寐数卉缀罕袒巩蚌岔拯卑依粱捂毕虑舔蛀哲毁仗孽宿龟瘴蔽瞳司每化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。管理部门和制药行业接受。就药品注册的格式达就药品注册的格式达成统一意见；成统一意见；范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；药也接受这个格式；姆造店肉歧忧郸诌黍涤即株向须然竭速肺菌构笆伦溢鬃碍镰峭始划盎诸郴化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析总目录总目录1.1M1目录目录或或总目录总目录,包括包括M12.1CTD总目录总目录(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目录目录4.1M4目录目录5.1M5目录目录拧曳鸿叹泼筏秩爬必庶孰饼杏慢授份蜜澈外疯纺丑囚嫩智唱市淑煮铃兼生化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析编号系统编号系统1.0区域管理信息区域管理信息1.1M1目录或总目录目录或总目录2.1CTD目录目录(Mod2,3,4,5)2.2引言引言2.3质量概述质量概述2.4非临床研究回顾非临床研究回顾2.5临床研究回顾临床研究回顾2.7临床研究总结临床研究总结2.6非临床研究的文字及表格总结非临床研究的文字及表格总结Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0质量研究质量研究非临床研究非临床研究报告报告临床研究临床研究报告报告Module2酚屏焦强旷匣税盔帮惫浓坐樟捡煌了铜甩奖烩戌涕唐表孟掏堂廓浦魁宙谗化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析申请文件的构成申请文件的构成v模块模块1：行政信息和法规信息：行政信息和法规信息对于美国对于美国DMF文件，模块文件，模块1的要求应包括的要求应包括-（1）COVERLETTER（首页）首页）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(声明信）声明信）（3）AdministrativePage（行政信息）（行政信息）（4）USAgentAppointmentLetter（美国代理人的指定）（美国代理人的指定）（5）LetterofAuthorization（授权信）（授权信）（6）HolderNameTransferLetter（证书持有人转移）（证书持有人转移）（7）NewHolderAcceptanceLetter（新持有人的接受（新持有人的接受函）函）（8）REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（DMF的取消与关闭）的取消与关闭）（9）Patentstatement（专利声明）（专利声明）亮耪吕秋爬玛看涸枷娟吸兔套瞄辖通岁寄椅桨泽悦暂吐拣颂竞锻缺阳杨卜化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v欧洲欧洲CEP证书申请：证书申请：（1）申请表申请表（2）letterofAuthorisation（授权信）（授权信）（3）declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability（证书持有人与生产商不同的声明信）（证书持有人与生产商不同的声明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接受检查的声明）（愿意接受检查的声明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE风险的声明）风险的声明）（6）letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（愿意提供样品的声明）（愿意提供样品的声明）榜膀务卢旺沛贞豁冻腐鹰咸甩诬请屠史裙猪帜烬瞎圆恰搁荷煽畸苍垛筹霹化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析模块模块2部分部分v模块模块2文件综述文件综述v本模块是对药物质量，非临床和临床实验本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称方面内容的高度总结概括，也称专家报告专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。文件。悄池郁祟洞芋裁璃耶馒苫倘瑞梧伤绩嗅斡骗氯雕集炕蓝烷扁粳染蔬证矗封化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析编号系统编号系统:M2与材泅匿衰详终崩劣振累蹄菜音度滑授嘿攻身壕翱筋将绍茸忱还沉划陛聘化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析瓦绰簧磁原全扰扛寸褂袖崩健捏拖乌伍凄听汛诺戍桶殊芝奔浚粒汝被远汕化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析模块模块3部分部分模块模块3：质量部分：质量部分提供药物在化学，制剂和生物学方面的信提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息息峻撅秀努预百鲍劝筋遭峦稿皆谗钟患枪棋酗雍镊韭梆淄夫诈践瞩污煤哨杜化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析模块模块M3豌瓣朋拘哲吩瞅滔普桐谴周监植劫甚锡冉谐纸氖滇吻婿浴台舀弦湍民员妨化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析模块模块4部分部分v模块模块4：非临床研究报告：非临床研究报告v提供原料药和制剂在毒理学和药理学实提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容验方面的内容盎汐骨事鞘钳不音谣嚎釉编珐剖太坷弘送柔氏铰蒙幂滤馁最择绿韩辕讯晌化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析模块模块5部分部分v模块模块5：临床研究报告：临床研究报告v提供制剂在临床实验方面的内容提供制剂在临床实验方面的内容卜雍绕翰鹃仔糙氛涩斋囱燎降剐涎诗獭竟筒勋届沫吟垒章匿挥驹形张剁礼化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析大啸棍惺侯暇敖湃凶侨佐斜深潞禾兆枯褒趁愧农镣违判昭秦服冶草狼掠讽化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析重点专注之一重点专注之一:原料药质量研究原料药质量研究综综述述2.3.S.2 2.3.S.2 制备工艺：制备工艺： 生产厂的有关信息生产厂的有关信息 生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回收生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回收再利用等）及保证质量一致性的日常质控措施再利用等）及保证质量一致性的日常质控措施 生产用物料的质量控制生产用物料的质量控制 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，并突出关键中间体的质控并突出关键中间体的质控 工艺验证与评价工艺验证与评价 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量一致性的影响一致性的影响赋炽叮衣桂絮河判麻漓啪死辙溉苫谎琉便呆殉怎鸽呐桃综咕梨栗溺窝惺贴化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析重点专注之二重点专注之二:原料药质量研究原料药质量研究v3.1目录目录v3.2.SDRUGSUBSTANCE原料药原料药v3.2.S.1GeneralInformation一般信息一般信息v3.2.S.1.1命名命名v国际非专用名；国际非专用名；v药典（例如药典（例如USP药典）名；药典）名；v系统化学名；系统化学名；v公司或试验室用名；公司或试验室用名；v其他非专用名；其他非专用名；v化学文摘登记号。化学文摘登记号。苹氯蔑乐沾榆初姓粥俐饼斥廉嘎稻就饭苟栈悲罐镜验汹粘飘颁幼疯卓丧淋化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v3.2.S.1.2化学结构化学结构v结构式（表明立体化学），分子式和相对分子量。结构式（表明立体化学），分子式和相对分子量。v3.2.S.1.3一般特性一般特性v主要物理和化学性质：性状主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理如外观，颜色，物理状态状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。等。讶溜守揉晒团润肄劫柳投撂具北会懦稿咳禁掷酋描中志岳祝妊淤铸漫扑葵化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析3.2.S.2.2生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的简要描述。生产工艺和过程控制的简要描述。生产工艺流程图，包括起始物料、中间体、试生产工艺流程图，包括起始物料、中间体、试剂、原料药的分子式、分子量、收率、化学结剂、原料药的分子式、分子量、收率、化学结构等。注明操作参数和溶剂。构等。注明操作参数和溶剂。驮敷纳侥施攫外民体蝴诵倾验铝名檄挠吧建型摆疽顶一泌活非憾滞卞坐逾化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v生产工艺的文字描述，并包括设备、操作参数的说明。生产工艺的文字描述，并包括设备、操作参数的说明。按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），说明各步反应的原料、试剂、溶缩合、烃化、酰化等），说明各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）。的反应条件（如高温、高压、深冷等）。v如有备用生产工艺，应同样进行描述。如有备用生产工艺，应同样进行描述。v生产批量和产率生产批量和产率v给出最大批产量和每一生产步骤的收率范围。给出最大批产量和每一生产步骤的收率范围。v返工返工v应写明什么情况下可以返工，并写明返工的具体操作应写明什么情况下可以返工，并写明返工的具体操作级汲失袍噪支单澎员洋竖斋弘埋报芒锑给锑壬尺耘鲁橱辗鸯耽甭坏阵冗丘化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析对于微生物发酵产品应提供下列信息对于微生物发酵产品应提供下列信息:v简介简介(包括批量大小、混批、原料药产率、微粒化情况、包括批量大小、混批、原料药产率、微粒化情况、不同规格标准、返工描述说明等不同规格标准、返工描述说明等)v细胞细胞/细菌菌株和培养基基本信息细菌菌株和培养基基本信息形态、培养和生化特征、形态、培养和生化特征、形状、外观等形状、外观等;菌种的来源说明菌种的来源说明(水、土壤水、土壤);菌种的改良措菌种的改良措施等施等v细胞培养和发酵流程图细胞培养和发酵流程图(包括原始接种到发酵的最后步骤包括原始接种到发酵的最后步骤)v细胞培养和发酵的设备流程图细胞培养和发酵的设备流程图v从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应流程图从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应流程图恋逃油间审捏文预拥挝页车蒸傅怔汲颈掇彼陀秀你株捧过犁辟炼迪渠酣相化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应的设备流从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应的设备流程图程图v细胞培养和发酵的工艺描述细胞培养和发酵的工艺描述(包括原料、中间体、溶剂、包括原料、中间体、溶剂、反应试剂等数量反应试剂等数量,详细的操作规程描述等详细的操作规程描述等)v工艺中使用的溶剂工艺中使用的溶剂v中间体和原料药的返工说明中间体和原料药的返工说明(包括详细的理由分析包括详细的理由分析,各程序各程序描述描述)瓶闹垢叭枚石四喊骄佐耪佃西囊益绘灶弟狐数坐喉栈盆股生绸耽惰薪臀奇化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v3.2.S.2.3物料控制物料控制v生产所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶剂、试生产所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶剂、试剂、催化剂等的名称剂、催化剂等的名称,注明各自的使用工序。确认关键物注明各自的使用工序。确认关键物料料;v物料规格和检测方法物料规格和检测方法:阐明这些材料的质量控制信息阐明这些材料的质量控制信息(检测检测方法方法);v有关重要起始物料信息，包括生物源性材料有关重要起始物料信息，包括生物源性材料,如培养基的如培养基的成分符合其质量标准的证据成分符合其质量标准的证据;v生产过程中使用的回收溶剂，包括回收母液等的质量标准生产过程中使用的回收溶剂，包括回收母液等的质量标准均应写明，包括催化剂等均应写明，包括催化剂等。机剿掩扯迫稀舱师擞侦光毅蜀市玩腥肠承肄尘顿逛福笺企阀完荣曹淆肿妙化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析对于微生物发酵产品还应提供下列信息对于微生物发酵产品还应提供下列信息:v控制生物基原的来源和起始物料控制生物基原的来源和起始物料(所谓病毒安全性所谓病毒安全性)v基底细胞的来源基底细胞的来源,历史和遗传世代历史和遗传世代(包括其突变描述包括其突变描述)v细菌库系统描述细菌库系统描述(包括特征和检测方法包括特征和检测方法,质量控制和保护贮质量控制和保护贮存期间的细菌株稳定性评估存期间的细菌株稳定性评估)主跪管阅散终焕型胯簧晨师爽滦得盒劣遥编馁藕绩又宛樟整番邵翰东菲购化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v3.2.S.2.4关键工艺步骤和中间体的控制关键工艺步骤和中间体的控制v关键步骤的定义：关键步骤是如下这样的步骤，它的工艺关键步骤的定义：关键步骤是如下这样的步骤，它的工艺条件、测试要求或其它相关参数必须控制在既定范围内，条件、测试要求或其它相关参数必须控制在既定范围内，从而可以保证最终产品符合其质量标准。从而可以保证最终产品符合其质量标准。v关键步骤举例：关键步骤举例：v多种物料的混合的步骤；多种物料的混合的步骤；v相变化和相分离的步骤；相变化和相分离的步骤；v温度和温度和pH需着重控制的步骤；需着重控制的步骤；v引入重要分子结构或导致重要化学转化的中间步骤；引入重要分子结构或导致重要化学转化的中间步骤；v向最终产品中引入（或除去）重要杂质的步骤；向最终产品中引入（或除去）重要杂质的步骤；v最终纯化步骤最终纯化步骤;v混批。混批。v中间体：中间体的质量标准和控制方法，并注明每一中间中间体：中间体的质量标准和控制方法，并注明每一中间体的编号、名称（包括英文名称）、分子式等。对中间体体的编号、名称（包括英文名称）、分子式等。对中间体的材料提供要求与的材料提供要求与3.2.S.2.3 物料控制物料控制一致。一致。悄轧炉弗论奢怜密迄镇畦私挛恋要咀慈叼淳骨虱全蝶恩蛋痢邵猴粟毗烃仿化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v3.2.S.2.5工艺验证工艺验证v关键工艺参数应经过验证。应简单介绍该产品工关键工艺参数应经过验证。应简单介绍该产品工艺验证的情况。提供工艺验证报告。艺验证的情况。提供工艺验证报告。v3.2.S.2.6生产工艺的改进与变更控制生产工艺的改进与变更控制v简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。艺路线等的变化）。害牛陛姆逃飞吨断窖册事窒都缎细肃辗舀镰有沙华溜谁沥蚀韵缩搐益芒绿化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v3.2.S.3结构表征结构表征v3.2.S.3.1结构表征和其他特性结构表征和其他特性v列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、紫外，列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、紫外，红外，核磁共振，质谱，红外，核磁共振，质谱，X射线粉末衍射，差式热分析等）射线粉末衍射，差式热分析等）和结果。和结果。v说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度及纯度已闽泰渤戎蔽柴簿龋叉峭问弃制函佰惋棍捐懒资锹麓迅滓刺咒幽韦捐颠胀化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v3.2.S.3.2杂质杂质v无机杂质无机杂质-重金属（催化剂），硫酸盐，氯化物等。包括毒性物质重金属（催化剂），硫酸盐，氯化物等。包括毒性物质v有机杂质有机杂质-按表格列出已鉴定的杂质按表格列出已鉴定的杂质-连续连续3个批号的杂质分析结果个批号的杂质分析结果-杂质的定性杂质的定性(化学名称，化学结构，来源等化学名称，化学结构，来源等)-质量标准对于杂质的控制能力质量标准对于杂质的控制能力-杂质的限度杂质的限度(总杂质、单个杂质等总杂质、单个杂质等)v残留溶剂残留溶剂-生产过程中所使用的溶媒的名称生产过程中所使用的溶媒的名称,溶媒的去除溶媒的去除-残留溶剂的分类残留溶剂的分类,检测方法检测方法,限量等限量等,并提供分析方法验并提供分析方法验证资料证资料-提供连续提供连续3个批号产品的检测结果个批号产品的检测结果湃偷犬逐儒潍悠卓淬棱痹刷烛毒肋妇努肖论娠群叶骤寐并嗜垢窿湾虹宗六化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v3.2.S.4原料药控制原料药控制v3.2.S.4.1质量标准质量标准v提供该原料药的质量标准。提供该原料药的质量标准。v3.2.S.4.2分析方法分析方法v质量标准中用到的分析方法的详细描述。质量标准中用到的分析方法的详细描述。v3.2.S.4.3分析方法验证分析方法验证v如果分析方法与药典不同，应进行分析方法验证。包括如果分析方法与药典不同，应进行分析方法验证。包括:专属性，线性和范围，定量限，准确度，精密度，溶液稳专属性，线性和范围，定量限，准确度，精密度，溶液稳定性，耐用性等定性，耐用性等v3.2.S.4.4批分析报告批分析报告v提供近期的连续三批的批分析报告。提供近期的连续三批的批分析报告。v3.2.S.4.5质量标准合理性分析质量标准合理性分析乃情曲游藏崇怂渤眷号办不隧绘觉邀痒绦跺为蛋竭夺技师颈喀珍烤酬十窗化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v3.2.S.5对照品对照品v对照品的信息对照品的信息-药典对照品：来源、批号药典对照品：来源、批号-自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果v3.2.S.6包装容器和密封方式包装容器和密封方式-包装密封系统的描述包装密封系统的描述-提供内包材的质量标准和检查方法提供内包材的质量标准和检查方法-讨论每部分包材的功能讨论每部分包材的功能,以及与原料药的相容性以及与原料药的相容性铜臻驼陛悲癸虑叠谩步胚崎住瘩牲窿脖寓斡偏变刀些糊珐晦岔骚瓢襄帘哀化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v3.2.S.7稳定性实验稳定性实验v3.2.S.7.1稳定性实验概述和结论稳定性实验概述和结论包括长期稳定性实验，加速稳定性实验包括长期稳定性实验，加速稳定性实验实验条件和具体方法。实验条件和具体方法。ICHQ1v3.2.S.7.2申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证拟定贮存条件和有效期：拟定贮存条件和有效期：v3.2.S.7.3稳定性实验结果列表稳定性实验结果列表稳定性实验分析方法及必要的验证。稳定性实验分析方法及必要的验证。稳定性实验结果。稳定性实验结果。谈虾毛果龙混帕拄铜嗽岁苑篷仑皖笋抬恼件魔铱脯棚诺铬谆锰盔皆哇瘦港化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析 目前目前,SFDA:,SFDA:研究探索适应中国的研究探索适应中国的DMFDMF制度制度 起草起草-药用原辅材料备案管理规定药用原辅材料备案管理规定及其及其相关附件相关附件吼奴挞驹撅钮轴什誊眨骡圭帐央骨娜秀埠锤而盏唉圃呕偿婴个粗汝泛氛贱化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析我国实施审批制度的问题我国实施审批制度的问题v药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能主要依赖于其批准证明文件用只能主要依赖于其批准证明文件v药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高检查不能溯源、监管效率不高v药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承担了企业应当承担的责任理部门承担了企业应当承担的责任将垢扰惩谩掣税放栽瞬奶个刃士掺湍豫褪技抒秩拼旭宜请拒椰硫钥瑟丸镭化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析建立我国建立我国DMF制度的目标制度的目标轰睫羚糙育俯轧崇纱秃奴年闰毗芍壮包摘牡梆嚏误粤主辊卵杯帛钢敝恭纸化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析我国药品我国药品DMF制度的构想制度的构想v围绕技术审评，以围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。系统。基本框架、管理方式和国际通用模式一致：基本框架、管理方式和国际通用模式一致：v自愿报送原则自愿报送原则v分为公开和非公开部分原则分为公开和非公开部分原则v不单独进行实质审查和批准的原则不单独进行实质审查和批准的原则v按照按照CTD内容准备资料原则内容准备资料原则v持有者授权使用原则持有者授权使用原则v变更控制的原则变更控制的原则啊厨炳谷敷崎拒夜再午刺肤噪御妒容纤吁海佣胜集羌兄屉售即酚巡肮臣虹化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析我国药品我国药品DMF制度的基本内容制度的基本内容v范围范围：包括原料药、中药提取物、药：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。容器。v程序程序：按照要求提交符合：按照要求提交符合CTD格式技格式技术资料的过程。术资料的过程。v管理管理：CDE具体维护、操作和使用，具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种并以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。范围的技术资料提交。v使用使用：药品的技术审评和生产检查，：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。制剂厂选择供应商。乎遵嘻罪逃厂担价拙鼓晓阶沽敞佰得现余减墟详予船侩移洪搀止破嗜遇要化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析中国药品注册通用技术文件中国药品注册通用技术文件v2010年年5月月5日发布了关于对日发布了关于对CTD格式申格式申报资料征求意见的函（食药监注函报资料征求意见的函（食药监注函201086号）号）v2010年年9月月30日正式发布化学药品日正式发布化学药品CTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求（国食药监注（国食药监注2010387号）号）冷恢递缉男渠池卢栈纲韭剪芹傣古阳噪狡杨识潮拐键饵沼纶毯庭榔孜牌噎化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析有关事项的通知有关事项的通知:v一、药品注册管理办法附件一、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类化学药品注册分类3、4、5和和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的的CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。格式提交资料。v二、药品注册管理办法附件二、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类化学药品注册分类1和和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。格式提交资料。v三、为鼓励三、为鼓励CTD格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采取以下方式。目前拟采取以下方式。（一）按药品注册管理办法附件（一）按药品注册管理办法附件2申报资料要求提申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。交的生产注册申请申报资料仍予接收。（二）技术审评部门将对提交（二）技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。册申请单独按序进行审评。椅贷疹敷员窑艳嚎泽霜饯耘阻薯宪腐尸任溯伤浅止孤烤熬抛瞪晤其赚杜郴化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药品化学药品CTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求vCTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）格式申报主要研究信息汇总表（原料药）vCTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）格式申报主要研究信息汇总表（制剂）vCTD格式申报资料撰写要求（原料药）格式申报资料撰写要求（原料药）vCTD格式申报资料撰写要求（制剂）格式申报资料撰写要求（制剂）咒夸标珊悍寞厕帝览刑耻岸娟喳市怀斥家诌憾嘶锦再析锹田擒肪摊焦裔如化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析CTDCTD申报资料的特点申报资料的特点 整体内容一致整体内容一致, ,但资料组织的但资料组织的逻辑顺序不同逻辑顺序不同。 以仿制制剂为例以仿制制剂为例, ,两者申报资料中均涵盖制剂两者申报资料中均涵盖制剂处方及工艺的研究、质量研究、质量标准、检验处方及工艺的研究、质量研究、质量标准、检验报告、原辅料来源及质量标准、稳定性研究等内报告、原辅料来源及质量标准、稳定性研究等内容容, ,但我国家现行申报资料撰写思路为首先提供但我国家现行申报资料撰写思路为首先提供研究过程研究过程, ,然后提供研究的结果然后提供研究的结果, , CTDCTD文件要求先文件要求先提供研究结果提供研究结果, ,再逐层提供研究过程来支持该结再逐层提供研究过程来支持该结果果。 从评价的角度考虑从评价的角度考虑, ,后者更符合评价逻辑。后者更符合评价逻辑。翁电码零光燥爸冬扣齐粱冀臃勿那拉饱际咙井远臀胳柔堡陶焉淹碉叶必奉化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v 整体内容一致整体内容一致, ,但体现的但体现的研究思路不同研究思路不同。 我国现行申报资料要求是以研究事项进行划我国现行申报资料要求是以研究事项进行划分分, ,比如药学研究资料主要包括处方工艺、结构比如药学研究资料主要包括处方工艺、结构确证、质量研究和质量标准、稳定性研究内容。确证、质量研究和质量标准、稳定性研究内容。 CTD CTD文件是将文件是将质量控制的研究理念贯穿于整个质量控制的研究理念贯穿于整个资料的撰写当中资料的撰写当中, ,比如对于原料药的申报比如对于原料药的申报, ,首先首先要描述物料控制、关键步骤和中间体的控制、要描述物料控制、关键步骤和中间体的控制、过程控制过程控制, ,其次结合工艺分析杂质行为其次结合工艺分析杂质行为, ,最后提最后提供原料药的质量控制标准。供原料药的质量控制标准。 两者相比两者相比, ,后者更能体现围绕质量控制开展研后者更能体现围绕质量控制开展研究的核心思路究的核心思路, ,也更吻合也更吻合质量源于设计质量源于设计的理念。的理念。宏消轰松股哟祁畅颧刑蓑悔葛毁串纯滨甘稗两炯计跑跃舞赛五灯貌稳俩吉化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v CTD CTD文件更好地文件更好地发挥指导原则的作用发挥指导原则的作用, ,可以推可以推进指导原则的实施力度。进指导原则的实施力度。 在在SFDASFDA注册司的指导下注册司的指导下, ,药品审评中心于药品审评中心于20032003年年7 7月启动了药物研究技术指导原则的起草与修月启动了药物研究技术指导原则的起草与修订工作。但这些指导原则所产生的效益尚有很订工作。但这些指导原则所产生的效益尚有很大的差距大的差距, ,特别是业界的关注、参与和应用显得特别是业界的关注、参与和应用显得明显不足。明显不足。 CTD CTD申报文件中各项下均列明具体内容要求参申报文件中各项下均列明具体内容要求参见相关指导原则见相关指导原则, ,这就以这就以申报模版的形式固化了申报模版的形式固化了指导原则在药品研究开发中的应用指导原则在药品研究开发中的应用, ,有助于改善有助于改善目前我们国家指导原则执行不力的局面。目前我们国家指导原则执行不力的局面。街愤容雏裳雌契沧札崖怒沤雾诛寓庸状颤鹿太宿焦孺易幢檬果瞥膀噪烁糙化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v各资料的基本要求各资料的基本要求: :综述资料综述资料 应系统全面、重点突出，综述所作的应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作研究工作, ,证明药品的质量确实是稳定、证明药品的质量确实是稳定、 可控的可控的申报资料申报资料 为综述资料提供充足的文献与试验依为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等试验的实施过程及数据、图表与照片等注意掌握注意掌握-关键点关键点神览楔催绘属霞耍帜体攀阿鼠肿决郎卿设佳韦差缎秽垮敷丫爬巢亚所从寄化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析综述中关键点（综述中关键点（1 1）v原料药原料药制备工艺制备工艺：研发过程、工艺变化情况：研发过程、工艺变化情况及批次汇总表及批次汇总表结构确证结构确证：杂质的定性研究与溯源：杂质的定性研究与溯源质控质控：分析方法的验证与对照品的标：分析方法的验证与对照品的标定定稳定性稳定性：样品情况、结果的表述：样品情况、结果的表述挤花束趟揉抒谎忘枚牢搏痈墒增杨匝年伐烤卜赌舔逝钥输卖碉即饯碌绊入化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析综述中关键点（综述中关键点（2 2）v制剂制剂处方工艺处方工艺：研发过程、变化情况及批：研发过程、变化情况及批次汇总表（代表性批次次汇总表（代表性批次 ）质量控制质量控制：放行标准、有关物质方法放行标准、有关物质方法学验证应针对已知杂质、列明产品中学验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有的杂质、对照品的标定可能含有的杂质、对照品的标定稳定性稳定性：上市后的承诺和方案、使用：上市后的承诺和方案、使用中产品稳定性中产品稳定性、相容性试验相容性试验委废结潜栋尖坤欠咆公劲苦命塘荫沽析逞非坐祷忘内芯碌巳茄伶窝傲锥季化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析申报资料的关键点（申报资料的关键点（1 1）v原料药原料药制备工艺制备工艺：物料与中间体质控方法的：物料与中间体质控方法的必要验证、关键起始原料的制备工艺、必要验证、关键起始原料的制备工艺、工艺验证的分类要求工艺验证的分类要求结构确证结构确证：杂质的结构确证与溯源：杂质的结构确证与溯源包材包材：检验报告、选择依据、相容性：检验报告、选择依据、相容性研究研究拯障乍爆欠拽磺厄杜虞鹅畏寐梧哭棒秩痹司灸吨牙怕侣井坟竭淡羔白济贴化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析申报资料的关键点（申报资料的关键点（2 2）v制剂制剂处方工艺研究处方工艺研究：与对照药品对比研究：与对照药品对比研究结果（包括结果（包括f2f2相似因子的比较相似因子的比较 ）、批）、批分析汇总表、包材的相容性研究分析汇总表、包材的相容性研究生产工艺生产工艺：详略要求、主要设备的技：详略要求、主要设备的技术参数、大生产规模的要求（术参数、大生产规模的要求（1010倍量）倍量）、工艺验证的要求与内容、工艺验证的要求与内容 稳定性稳定性：中试以上规模的样品、使用：中试以上规模的样品、使用中的稳定性、上市后的稳定性承诺与中的稳定性、上市后的稳定性承诺与方案方案 供打聚否把秘浊汰悠礁氯沤忽烬浑察阳呈鹤租志骑吩堕罪索蓖骂齐翘淮贫化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析卯殿集锅换沛柠袜书迹嚼顺蛆财瑟劳风慈萍商勒福撬性奸裳石涟蛮姑达徊化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析二二.原料药制备工艺研究的原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点主要内容及评价要点鼓夏磕喷屿卷渊掘惭澄求至疤缠藉鸿节具冰债笑业压先蜂巍情谅朗绝稼腊化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析确定目标化合物确定目标化合物设计合成路线设计合成路线制备目标化合物制备目标化合物结构确证结构确证工艺优化工艺优化中试放大研究、工业化生产中试放大研究、工业化生产研究的一般过程研究的一般过程氓莫茅釜楔返凝棉辕击遍酗汲耗顷砂砸较跌几迎相瓜粱膘俺溉袖贯霞佯膜化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析1. 确定目标化合物确定目标化合物v新药新药-在大量筛选研究的基础上进行；不断在大量筛选研究的基础上进行；不断探索，有研究的阶段性和目标的不确探索，有研究的阶段性和目标的不确定性；难度较大。定性；难度较大。v已有国家标准原料药已有国家标准原料药-临床价值、生产条件、市场情况等等临床价值、生产条件、市场情况等等仿制药也存在立题问题仿制药也存在立题问题。诛挞霸凤匿殿盾羽俐轨绳侦契色方菜祟挣兽禽亏绪撤姑陨孝貉袋遇芦冤纱化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析2. 设计合成路线设计合成路线v新药新药-根据目标化合物结构及有机合成知识，根据目标化合物结构及有机合成知识，采用各种手段合成；有阶段性和可调整采用各种手段合成；有阶段性和可调整性。性。v已有国家标准原料药已有国家标准原料药-工业化生产的可能性工业化生产的可能性与被仿产品质量的一致性与被仿产品质量的一致性殊盗听疯控楞叮叹屎风盲繁铁扮废徒黑号歹束亥揉城旭樊凛郁疼涅涉稚砌化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析3. 制备目标化合物制备目标化合物v新药新药-对设计路线的试验验证，打通路线制备出对设计路线的试验验证，打通路线制备出目标化合物目标化合物根据试验结果，必要时调整或者重新设计合根据试验结果，必要时调整或者重新设计合成路线，确定初步的工艺条件；成路线，确定初步的工艺条件；为工艺优化、工业化生产积累翔实的基础数为工艺优化、工业化生产积累翔实的基础数据；据；为后续研究积累样品。为后续研究积累样品。v已有国家标准原料药已有国家标准原料药-按照设计的路线能稳定地制备目标化合物，按照设计的路线能稳定地制备目标化合物，并达到一定规模。并达到一定规模。耀猎慰搁雀纳佬郴弹痞暴琅虞影瑚猪娩妖赘瞅锗陛考羹衣琼友议胎尸沥泥化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析4. 结构确证结构确证v新药新药-采用物理和化学方法对所制得的化合物采用物理和化学方法对所制得的化合物进行结构分析。进行结构分析。根据取得的数据和结构信息推论或验证根据取得的数据和结构信息推论或验证化合物的结构；化合物的结构；为后续工艺优化、放大研究提供支持。为后续工艺优化、放大研究提供支持。v已有国家标准原料药已有国家标准原料药-采用的方法基本相同，验证与被仿产品采用的方法基本相同，验证与被仿产品的一致性。的一致性。会肘霜剪册茨辫字留减集整姚壶屈栗堵锯叫艰便统课铁拨嗽挖经妄眼涯华化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析5. 工艺优化工艺优化v新药：新药：基于质量和成本要求，综合考虑工艺的稳基于质量和成本要求，综合考虑工艺的稳定性、原材料获得的难易程度、环保等因素定性、原材料获得的难易程度、环保等因素不断优化工艺。不断优化工艺。提高产品质量，降低生产成本；提高产品质量，降低生产成本；试验室的工艺优化应为工业化生产做准备；试验室的工艺优化应为工业化生产做准备；动态过程：积累工艺改变对产品质量影响的动态过程：积累工艺改变对产品质量影响的数据。数据。v已有国家标准原料药：已有国家标准原料药：基本一致。基本一致。旱羔兰壶怯亿梨颇骄右或吩暗至酸者垒詹氦盆乡植午挞浪恍蔫信编瞬仅乎化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析6. 中试放大研究、工业化生产中试放大研究、工业化生产v新药：新药：实现制备工艺研究的最终目的实现制备工艺研究的最终目的确定工业化生产的工艺路线和工艺参数；确定工业化生产的工艺路线和工艺参数；建立生产操作规程，保证工艺的稳定、可控；建立生产操作规程，保证工艺的稳定、可控；为制剂生产提供符合要求的原料药。为制剂生产提供符合要求的原料药。v已有国家标准原料药：已有国家标准原料药：基本要求一致；申报前必须完成该项研基本要求一致；申报前必须完成该项研究。究。炔烽吓醇维陀轧瞎涅斩可哆言地韭吏魔侵迄福浸团被氓尤饲祝谋耙崭挂涨化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析需关注的重点问题需关注的重点问题 1. 1. 合成路线的选择合成路线的选择与设计要与设计要有依据有依据； 2. 2. 起始原料、试剂和有机溶剂要起始原料、试剂和有机溶剂要有标准有标准; ; 3. 3. 合成中间过程要进行合成中间过程要进行控制控制; ; 4 4 工艺的研究要重视工艺的研究要重视放大与验证放大与验证; ;妹捍欧螺犀涉咀龟琅乏娟杨钉佐翰恬郁嵌冕鳖貉侍帅倪烙迫疚躲攀毕阂沮化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析卯殿集锅换沛柠袜书迹嚼顺蛆财瑟劳风慈萍商勒福撬性奸裳石涟蛮姑达徊化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析关注之一关注之一: :合成路线的选择合成路线的选择与设计与设计要有依据要有依据强调：强调：合理性合理性婿醉裳敦刚九潜肤钎证嗡暑煞非硅鸳庞寄恼玻储恩辅伦摄莲柬章罕蛊界舅化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析新的化学实体新的化学实体根据其结构特征，综合考虑：根据其结构特征，综合考虑：a.起始原料获得的难易程度起始原料获得的难易程度;b.合成步骤的长短合成步骤的长短;c.收率的高低收率的高低;d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求;确定合理的合成路线。确定合理的合成路线。根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。行综合分析，确定适宜的合成方法。刨媒外血迄艘版描宿挖指吩丁官洽巡摄烁挝讼舆凛橱结召恨异讣砾靛路脑化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析结构已知的药物结构已知的药物通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注：个全面的了解，重点关注：a. a. 可行性可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）b. b. 可控性可控性（反应条件是否温和、易控）（反应条件是否温和、易控）c. c. 稳定性稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）d. d. 先进性先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）（所采用路线与文献路线比较的先进性）e. e. 合理性合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等） 诚蛹哺妆指图杏赂收数尾碱门扬晋陛吊炮饱肉圈粟谗敏敏初且霄鼎相蜡癣化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析实例实例.克霉唑（邻氯代三苯甲基克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）咪唑）湘绍跳窟湍胀卑曝彻删缨撑独猛云倪婪诬俗赂烛不辞酉迹疗铁诲史旅瘤瘟化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析 此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。须有相应的安全措施，而使生产受到限制。液搽励匝信劲办昏漫扼肢仗眨兹穿啸翠里京衬带壤呛恬帚允万胯截涯痔裤化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析FriedelCrafts反应线路2 此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。带来环境污染和设备腐蚀等问题。平踊克烂躁韦馁亦棘们睹几睫拈恒赁鹏渭渴滦颊披蠢哄贪差筑懦综斟哲创化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析线路3 本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步两步FriedelCrafts反应来合成关键中间体反应来合成关键中间体25。尽管。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。氯化1氯化2FriedelCraftsFriedelCrafts惊内炎或漱篡蚜怠篱波少擞局讳逆七量取休赢掖洱喻巨镍急牵畦傈汉恢决化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析实例实例2.头孢类头孢类3异构体异构体7-ACA母环结构如下：母环结构如下：腥巳傣败出瀑植窍凛爽蛊农吩狂衍媚掸篱僧炭宝甭献脊闭皱闷盖易乖寞咸化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析头孢吡肟合成过程中产生头孢吡肟合成过程中产生3异构体异构体的可能机制的可能机制啦卖戊呀月巢静悔弓谢髓藻癣鸳员畜鹤遮词枚剔鞋激贬慧寂窖限绘辩雨跨化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析产生产生3异构体的途径异构体的途径-v途径之一途径之一:由起始原料中引入的由起始原料中引入的措施措施 -加强对加强对起始原料质量控制起始原料质量控制, ,对异构体制订严格的对异构体制订严格的内控指标内控指标v途径之二途径之二:由合成过程中引入的由合成过程中引入的措施措施 -在选择适宜的在选择适宜的工艺路线工艺路线和和反应条件反应条件上下工夫上下工夫, ,尽尽可能降低可能降低异构体的比例异构体的比例频躁亨秒韶疲株漓值匣讶喷匣侥挎进害屁倒临狄湾骤绦挤相矮迎拾作浆旷化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v工艺路线的选择工艺路线的选择: : 选择一选择一: :先先7 7位酰化位酰化, ,后后3 3位取代位取代 7-ACA 7-ACA环内的双键发生重排环内的双键发生重排, ,由由23高达高达30% 选择二选择二: :先先3 3位取代位取代, ,后后7 7位酰化位酰化, , 并使用二苯甲并使用二苯甲基作为基作为2 2位羰基或位羰基或7 7位氨基的保护基位氨基的保护基 可大大降低终产物中可大大降低终产物中3很昔咐蒜媳犊薯悉骑帛洲寨妒利凰孩雕驴组稽譬宇肿埋菌姥卜召腾丸珍亮化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v反应条件的选择反应条件的选择 选择一选择一. .使用使用TMSI TMSI 作为作为C C3 3位位乙酰氧基离去反应试剂乙酰氧基离去反应试剂可控制可控制3异构体的含量异构体的含量 选择二选择二. .使用使用FreonTF FreonTF 作为作为反应溶剂反应溶剂由于由于2 2异构体在该溶剂中溶解度很低异构体在该溶剂中溶解度很低, ,在反应过程中一旦在反应过程中一旦生成生成2 2异构体异构体, ,立即从溶剂中沉淀析出立即从溶剂中沉淀析出, ,使反应向使反应向2 2异构化异构化转移转移, ,大大降低了生成大大降低了生成3异构体的可能性异构体的可能性原讽酵辩农球为纷终强辩拄则扰秤拆视灶哭孽赞作狮奄喇厦氮及方晕逸漱化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析关注之二关注之二: :起始原料、试剂和有机溶剂起始原料、试剂和有机溶剂要有标准要有标准强调：强调：规范性规范性 谣积磅媳驰睬著屡俐射晤煌傀脱寄挟廓基诡熄脚宫恍棱呕让秘楼雾洽逗意化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析(1) (1) 起始原料的一般要求起始原料的一般要求v化学名称、组成和结构明确化学名称、组成和结构明确vAPI的关键结构组件的关键结构组件v有商业来源有商业来源v理化性质明确，稳定性满足工艺的要求理化性质明确，稳定性满足工艺的要求v有公认的制备方法可查，质量可控有公认的制备方法可查，质量可控v越接近越接近API的起始原料质控应当越严格的起始原料质控应当越严格粒箭漱狞绚蚌篆穷吸疥问窒藤核担昆如勾诽去护静丽桐滁篷逆骸踌沪挺秧化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析ICH、FDA都将原料药生产工艺的都将原料药生产工艺的起始原料起始原料作为作为GMP要求的起点要求的起点但起始原料之前的生产和加工过程可以不受但起始原料之前的生产和加工过程可以不受GMP要求要求的约束。的约束。祁伏跳洽结该灶写桔谚笛粉液毡萤浪姚倚涟峰二佰祁罗改孝椒捆勺词着捣化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析在起始原料的选择和质控上在起始原料的选择和质控上-FDA要求申请人应当充分考虑如何要求申请人应当充分考虑如何降低上市后降低上市后起始原料质量变化可能带起始原料质量变化可能带来的风险来的风险，所谓的所谓的质量变化质量变化包括包括:-起始原料的结构（组成）、起始原料的结构（组成）、-杂质概况、杂质概况、-含量（效价）含量（效价）-其它其它可能影响制剂行为的质量属性的变化。可能影响制剂行为的质量属性的变化。婚鸟旨尾莲券谜玻霞中号蹿呻因辨玩谊疥价索溶堑裙屁末赦鳞拄术副留碘化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析作为选择起始原料的依据，申请人应当作为选择起始原料的依据，申请人应当提供充分的提供充分的生产过程信息生产过程信息，以供，以供FDA对原对原料药的质量和安全性进行技术评价。料药的质量和安全性进行技术评价。掘汇富捅趣榆恤茁戈钧偿桓兴雌佬缅敏宴烛业咎城涂宠灶州疟强扦予犊为化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析FDAFDA在评价起始原料的在评价起始原料的合理性合理性时会考察时会考察以下几个方面的内容：以下几个方面的内容：v1）起始原料选择依据；）起始原料选择依据；v2）起始原料的质量标准；）起始原料的质量标准；v3）起始原料后续各工艺步骤的质控方法等。）起始原料后续各工艺步骤的质控方法等。另外，申请人可以在递交申请前就起始原料的选择问另外，申请人可以在递交申请前就起始原料的选择问题与题与FDA进行讨论。进行讨论。甜憋赖讨迢悠岁稍勃贴恕酝破牛做响部时罐赊太帅但梅悠樊小豌照虎酸氰化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析起始原料的选择依据起始原料的选择依据1.具有具有“巨大非药用市场巨大非药用市场”的起始原料的起始原料指在一个化合物的全部市场中，用于原料指在一个化合物的全部市场中，用于原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即该化药制备的市场份额仅占很小的部分，即该化合物在合物在“药用起始原料药用起始原料”之外的市场中已被之外的市场中已被广泛接受。广泛接受。如果该化合物作为如果该化合物作为“非药用起始原料非药用起始原料”具备的质量不足于保证原料药的质量要求，具备的质量不足于保证原料药的质量要求，需要对其进行了纯化处理以提高质量，那么需要对其进行了纯化处理以提高质量，那么该化合物的纯化过程应当与原料药的生产工该化合物的纯化过程应当与原料药的生产工艺过程资料一并提交。艺过程资料一并提交。氮矫此记楼缸金绞越簇屋抓屈贯口驻坯眨犀凳酬书席咯革茨讫滋椿檄岗瘪化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析2、不具有、不具有“巨大非药用市场巨大非药用市场”的起始原料的起始原料v(1)该起始原料仅用于原料药的生产；该起始原料仅用于原料药的生产；v(2)为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原料；托另一家公司）合成该起始原料；v(3)现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临床实验对原料药的需求；床实验对原料药的需求；v(4)该起始原料的制备方法由原料药的生产商提供并委托该起始原料的制备方法由原料药的生产商提供并委托其它公司进行生产。其它公司进行生产。膊逼跃孰多谬执菏钱迷馁迷帐韵健刮雾藤袋肤督阁摸镊袄脓滴教绦峦腊掳化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析不具有不具有“巨大非药用市场巨大非药用市场”起始原料的起始原料的选择原则选择原则I工艺长度工艺长度FDA并未明确到底保留几步反应是可以接受并未明确到底保留几步反应是可以接受的，而是强调的，而是强调-工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽；并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和安全性可能带来的风险。安全性可能带来的风险。立拱绵桔重看抠缠轧谩掳胶路于你谩薛廖蚊览镑丛喘唱劣迫怂嘶墅斯箱锤化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析II分离和纯化分离和纯化作为起始原料的化合物应当是作为起始原料的化合物应当是经过分离纯化的经过分离纯化的物质物质。与未经处理的粗品相比，经过分离纯化的起始与未经处理的粗品相比，经过分离纯化的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量造成的负面影响。造成的负面影响。趁纠吨墩漂籽搽独峨饵锭狡井徐石平旭伶捂阵尽蜒炉跪下待漂搐丙祝蚊忧化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析III杂质的引入杂质的引入作为起始原料的化合物不应成为原料药杂作为起始原料的化合物不应成为原料药杂质的重要来源。质的重要来源。判定标准为判定标准为-起始原料、起始原料中所含的杂质、以及起始原料、起始原料中所含的杂质、以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于杂质的衍生物在原料药中的含量均不得大于0.1%柔痛缴迫一犬疙沾赠翱沧娃腿遂析逮瓷躁愧拿厢春批卸遍错秸荆诈馒丸墅化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析IV结构的复杂程度结构的复杂程度从质量控制的角度出发，起始原料的化从质量控制的角度出发，起始原料的化学结构应当容易与其异构体或类似物相区分，学结构应当容易与其异构体或类似物相区分，而且，结构复杂的化合物（如含有多个手而且，结构复杂的化合物（如含有多个手性中心的化合物）一般需要通过复杂的合成性中心的化合物）一般需要通过复杂的合成工艺制得，因此也会增加原料药的质量风险。工艺制得，因此也会增加原料药的质量风险。基于以上原因，作为拟定的起始原料，基于以上原因，作为拟定的起始原料，其其化学结构中能够形成异构体或类似物的结化学结构中能够形成异构体或类似物的结构和官能团不宜过多构和官能团不宜过多！如果常用的仪器鉴别手段（如紫外可见分光光度计、红如果常用的仪器鉴别手段（如紫外可见分光光度计、红外光谱）能够专属性地鉴别该化合物，就可以认为就化学结构外光谱）能够专属性地鉴别该化合物，就可以认为就化学结构的复杂性而言，适合作为起始原料。的复杂性而言，适合作为起始原料。顿标赢硝擂拍峦措忍牺薪收臭丫曝龋悲殆眨紧殖库饼仆总交综厄痔烃嘉斤化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析vFDAFDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度仿制药质量评估制度- 问答式的审评体系（问答式的审评体系（QbRQbR） 包含了重要的科学和法规审核问题包含了重要的科学和法规审核问题, , 其目的其目的: : 1) 1)全面评定关键的配方和生产工艺变量全面评定关键的配方和生产工艺变量 2) 2)建立质量方面的法规规范建立质量方面的法规规范 3) 3)确定与产品生产和设计相关的风险水平确定与产品生产和设计相关的风险水平毙浇景易大百扎弄济锦毫泵椎资剂俏艺室晒愁戌冬烧帧遮所妒漆曼籍菲宏化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析问答式审评体系问答式审评体系实施的目的实施的目的v帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告。备完整统一的审评报告。v帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度。标准，增加工作透明度。v指导制药企业把药品指导制药企业把药品质量源于设计质量源于设计的理念的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。发进行风险分析。灰吐弧娄盒逞扶褪积陪瘦饺坐鞭助善门血匈跳第兽渐谜跪页艺摧缚窘朱晨化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析原料药原料药CMCCMC信息信息v基本信息：如命名、结构、理化性质；基本信息：如命名、结构、理化性质；v生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评估；原料控制、工艺验证和评估；v原料药和杂质结构确认；原料药和杂质结构确认；v原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法的验证；制定依据、和分析方法的验证；v原料药的标准品信息；原料药的标准品信息；v包装；包装；v原料药的稳定性。原料药的稳定性。 意膘耻揉嘿匹总躇梦扩呈坯翰韵谷掷牧陷扳泌钩蘸爪室股型俊骨东鹏态琉化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析生产信息生产信息vQbRQbR包括以下两个问题：包括以下两个问题： - -谁生产原料药？谁生产原料药？ - -在原料药的生产过程中，原料药的生在原料药的生产过程中，原料药的生产工艺和控制是什么？产工艺和控制是什么？傻跑由噪办阴暮沾拍红任盅茨悯敦蝇唯申牛薯蘑伦独吁肪玖臆汞孩南闸热化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的料药的药物中间体药物中间体，用一两步反应获得原料药。，用一两步反应获得原料药。v 审评者要求合成厂家提供药物中间体的审评者要求合成厂家提供药物中间体的药物管药物管理档案理档案，或全部合成信息，或全部合成信息- 例如例如: : 药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质出现在原料药里。杂质出现在原料药里。藻瞪僧诵淌钾懊娟秘恬褂含淹男寞椅骏嗜吠氦神缮捷吊舒奥奸放芒前杀爸化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析实例实例1. 1. 采用不稳定采用不稳定, ,易降解的易降解的起始原料起始原料头孢类抗生素起始原料头孢类抗生素起始原料:7-ACA潦费同疯姻溉菱噬篙钢琅城勿邱扣医压潘惋云驼秽携戒碱草倦氓介熙爬扛化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v由由7-ACA引入最终产引入最终产物的杂质包括物的杂质包括:合成杂质合成杂质残留溶剂残留溶剂聚合物聚合物异构体异构体降解产物等降解产物等僵金尝震强滴侵瓦扳住搐萍筷贴薯小借褐俩楞旅馁沏代溶孟辑肪磨陆积烽化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析7ACA“开环开环”过程过程啸台级彝僧渺瓜倘家外擒涡产汝蛔楚秃份刃舀残火挡译屠想钠赴即奥醛鼎化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析在头孢类抗生素合成工艺中要使用在头孢类抗生素合成工艺中要使用7ACA作起始原料时，首先要掌握这类作起始原料时，首先要掌握这类-内内酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引入的杂质，即：入的杂质，即：开环物开环物进行相关的研究工进行相关的研究工作，并制订质量控制的方法。作，并制订质量控制的方法。蚕阐姬徐蔬颧仅倔筹阐匣美保脚眯慢椒无傣眠凝叼委雅耶婚贝宏版曰躺籍化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析国内国内10家生产家生产7-ACA原料的企业原料的企业制定的制定的7-ACA内控质量标准内控质量标准塞挤耘杉炯缅抽踌野景谜膨枚茨氛级赣剖刃封椒么褂跃涛分诉溅朗吾焊挫化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析实例实例2.采用毒性较大的起始原料采用毒性较大的起始原料v丙泊酚（丙泊酚（Propofol）化学名称为化学名称为2,6-二异二异丙酚丙酚烷基酚类静脉用全麻药烷基酚类静脉用全麻药合成工艺合成工艺-坠挠篙访总压怖腮柬殊炬旁感北托俩粹裹芭川豁洽学专许克侨练望尖娶韧化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析苯酚毒性较大苯酚毒性较大,其中可能含有二苯酚、三苯酚等其中可能含有二苯酚、三苯酚等多种杂质多种杂质毒理学简介毒理学简介v大鼠经口大鼠经口LD50:317mg/kg；吸入；吸入LC50:316mg/m3。小鼠经口。小鼠经口LD50:270mg/kg；吸入；吸入LC50:177mg/m3。兔经皮。兔经皮LD50:630mg/kg。v人口服致死量报道不一，人口服致死量报道不一，LD为为215g，或，或MLD为为140mg/kg，14g/kg。国。国外报道酚液污染皮肤面积为外报道酚液污染皮肤面积为25%，10分钟死亡，血酚为分钟死亡，血酚为0.74mmlo/L。v低浓度酚能使蛋白变性，高浓度能使蛋白沉淀。对皮肤、粘膜有强烈的腐低浓度酚能使蛋白变性，高浓度能使蛋白沉淀。对皮肤、粘膜有强烈的腐蚀作用，也可抑制中枢神经系统或损害肝、肾功。蚀作用，也可抑制中枢神经系统或损害肝、肾功。若以苯酚为起始原料，应若以苯酚为起始原料，应严格控制其杂质的限严格控制其杂质的限量，建立相应的内控标准。量，建立相应的内控标准。腑墒玻盈鹤冯宪周葬公梢妈庭愉潦训异逗问羌挖嫁棋绑同赌脏箩黍蹋弹添化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析实例实例3.采用特殊的起始原料采用特殊的起始原料v羟乙基淀粉系列产品羟乙基淀粉系列产品(羟乙基淀粉羟乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料药及制剂原料药及制剂)原料药原料药:制备工艺制备工艺-以以支链玉米淀粉支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得乙基化、精制制得殊辰功滑赛牟寸勤庐走苑奋奔灼旬题棘淤域腕沽租沃者忻才腊溉乃葫豺晃化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析起始原料的控制：起始原料的控制：对玉米淀粉的来源和质量均应关注对玉米淀粉的来源和质量均应关注。建议通。建议通过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定供应商。的供应商，并尽量固定供应商。建议关注建议关注:-农药残留农药残留情况情况-重金属重金属情况情况-支化度支化度情况（建议控制在情况（建议控制在95%以上以上），），应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准。的内控质量标准。红隐引拓廓伦菏椅究韧晨化酝呈入心残蔓塌蓄赏捉疼定情擎喉窥腻材踊众化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v需要特别关注需要特别关注-目前也有以支链土豆淀粉为起始原料进行制备的目前也有以支链土豆淀粉为起始原料进行制备的，但其所制备的产品与以支链玉米淀粉为起始原料，但其所制备的产品与以支链玉米淀粉为起始原料制备的产品在制备的产品在摩尔取代度摩尔取代度和和取代方式取代方式（C2/C6比）比）方面都有所不同。方面都有所不同。花喷遵掀碾掩禁良饥茵抚锤囱聋尤章哪臂橙翅装柑株日魂臭连慷只商骂弄化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析实例实例4.采用采用专用中间体专用中间体为起始原料为起始原料专用中间体专用中间体-外购的外购的化工产品化工产品a.将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；b.购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；申报单位按后续工艺完成原料药的制备；c.委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。续工艺完成原料药的制备。俯钓嘴纲整裤拟巫赠咎耶槽篡聋胡禾高魁沃虞饰众锭劳嫉瓮夏胆耙厦栏烬化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析美国美国FDAFDA要求要求要要用用这这样样的的化化合合物物进进行行原原料料药药的的合合成成，必必须须以以药药品品主主卷卷（DMF）的的形形式式，提提供供其其质质量量控控制制数数据据、杂杂质质种种类类及及含含量等信息。量等信息。宾前洞四挽旭城琴尿旁频咋蜗滁病胰顶肾瓢偏滇灾周柱栋苦酗祟紫哭村间化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备技术指导原则化学药物原料药制备技术指导原则 关注：关注： 外购中间体的外购中间体的合成路线合成路线（包括反应试剂、（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的中间体的合成路线合成路线是否一致。是否一致。 直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类种类/ /个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性理性。稽怠爹柜允裂翅使支啤技想乎侯烙昔屯弗食菇均隅绦诽蓄姻瞅箕妨头饲旅化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析 第一第一. .如果外购中间体的合成路线与原工艺路如果外购中间体的合成路线与原工艺路线线一致一致: : a) a)首先予以明确，外购中间体合成路线与原首先予以明确，外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性；工艺路线的一致性； b) b)说明该中间体的生产单位。说明该中间体的生产单位。 苏羡纶氰押陕昆崇天白蜀序返揖痢甥靡舶套俺躬稠郭乾湖朋荔祟亡练秃碱化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析 第二第二. .如果外购中间体合成路线与原中间如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线体工艺路线不一致不一致，需要进行全面的研究验，需要进行全面的研究验证工作证工作: : a) a) 说明说明现现中间体的详细工艺路线和制备方法中间体的详细工艺路线和制备方法; ; b) b) 对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发现所购中间体和原合成中间体在现所购中间体和原合成中间体在杂质种类、含量杂质种类、含量等方面有差异，等方面有差异，对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性问题；的适用性问题； C) C) 如果外购中间体工艺使用了如果外购中间体工艺使用了新的有毒溶剂，新的有毒溶剂，还应提供还应提供此类溶剂残留情况的研究资料。此类溶剂残留情况的研究资料。D) 对杂质方面的差异可能对药品对杂质方面的差异可能对药品稳定性稳定性产生的影响进行产生的影响进行认真分析，并提供相应的研究资料。认真分析，并提供相应的研究资料。舌音遵爆响街牺煞涉彼络期迅理佃蔓瞎吩层得智迟努茬撼取柜倔垂插玫祝化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析 第三第三. .应根据外购中间体的工艺制订应根据外购中间体的工艺制订完善的质完善的质量标准量标准，在进货时进行检验。，在进货时进行检验。 在生产中应固定所购中间体的在生产中应固定所购中间体的供货来源供货来源（即供（即供货单位），以保证质量的一致性货单位），以保证质量的一致性。在签定供货合。在签定供货合同时，应规定供货方在变更工艺时需及时告知，同时，应规定供货方在变更工艺时需及时告知，以便修订以便修订中间体的质量标准。中间体的质量标准。九涎些恩青忙塌炽粪弃妒眺蛹另嗜隅隶汞接毡搬勒窘赴防彭胜遇黍纫事罕化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析对原料药合成路线对原料药合成路线长短长短的的相关要求相关要求FDA认为认为-在制备工艺中，拟定的起始原料应在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原料药的最后中间体间隔当与原料药的最后中间体间隔多步多步反反应；应；并且，在间隔的反应中应当有并且，在间隔的反应中应当有分离分离纯化的中间体。纯化的中间体。这样可以有效降低由于起始原料之这样可以有效降低由于起始原料之前的制备工艺变更可能对原料药质量前的制备工艺变更可能对原料药质量带来的负面影响。带来的负面影响。佣寒咸刁蠢吝版畏域筏酱芝诧茬撤香绪疆摧其耪狞铁护歹蜀考酷旱锄磕向化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析应当注意应当注意-一个反应可能包括多个纯化步骤，但应一个反应可能包括多个纯化步骤，但应当视为当视为一步反应一步反应。如果工艺中对最后中间体进行分离纯化如果工艺中对最后中间体进行分离纯化处理，那么合成最后中间体的反应可以看处理，那么合成最后中间体的反应可以看作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐之间的相互转化则不应看作一步反应。之间的相互转化则不应看作一步反应。年赏轧痛洽卜在殴痹壁颤美脑抬书砧友崭炒盘欢幢苹罕框蓑墓性患彰会彭化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析欧盟欧盟要求要求-至少有至少有一步一步化学反应（不包括成盐或精化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合该原料也应在符合GMP条件的车间进行生条件的车间进行生产。产。步厩始凤白金揖畏灰熟敞痕膛株罕顿私垂振墨损养整它你宠版妄卞毯计秋化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析加拿大卫生部治疗产品局药学加拿大卫生部治疗产品局药学评价司评价司要求要求-合成用起始原料则是指为了评价原合成用起始原料则是指为了评价原料药的安全性与质量而确定。料药的安全性与质量而确定。该起始原料越接近最终的原料药，该起始原料越接近最终的原料药，对其反应条件与质量控制方面的要求对其反应条件与质量控制方面的要求也就越严格。也就越严格。漂调狈缆原擒拄奈韭米起缚灰而知菠她抑钒锑镭膛躯锯那快巡陪猪裳餐款化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析申报资料中作为合成用起始原料申报资料中作为合成用起始原料应满足以下要求：应满足以下要求：a.应是合成原料药的最后中间体应是合成原料药的最后中间体注注前一前一步或几步的合成前体。步或几步的合成前体。b.已分离纯化的结构与性质均很明确的已分离纯化的结构与性质均很明确的化合物。化合物。c.有明确的质量标准，该标准应至少包括有明确的质量标准，该标准应至少包括一项或多项鉴别试验、含量检测与限度要求、一项或多项鉴别试验、含量检测与限度要求、分别规定特定杂质、非特定杂质与总杂质的分别规定特定杂质、非特定杂质与总杂质的限度。限度。 注注：原料药的酸根、碱基、盐、酯或类似结构的衍生物，单一：原料药的酸根、碱基、盐、酯或类似结构的衍生物，单一对映异构体原料药的外销旋体等均不能被当成最后中间体。对映异构体原料药的外销旋体等均不能被当成最后中间体。 痴正冰淮身尔淀涂段乐坦费怜饶懦鳃肤饥蹦首闯叮白飘簿咀差淀救朋槛适化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析为了评估合成用起始原料中所有潜在的为了评估合成用起始原料中所有潜在的杂质，包括几何异构体、光学异构体杂质、杂质，包括几何异构体、光学异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂和催化剂等，毒性杂质、残留溶剂和催化剂等，应提供该应提供该起始原料的合成工艺简介，包括从简单的化起始原料的合成工艺简介，包括从简单的化合物分子开始，到该起始原料的整个合成工合物分子开始，到该起始原料的整个合成工艺概述、所有用到的试剂、溶剂和特定的中艺概述、所有用到的试剂、溶剂和特定的中间体、合成路线图。间体、合成路线图。应详细说明在该起始原料制备过程中可应详细说明在该起始原料制备过程中可能残存的病毒、细菌、残留的蛋白质和疯牛能残存的病毒、细菌、残留的蛋白质和疯牛病毒等危险物质，并对其残留的可能性进行病毒等危险物质，并对其残留的可能性进行分析。分析。反畏面魂酗滦幢民俏嫉眩用蜗少央翰匿秧欣衫白蔚聚坛蔗火忍劝计漫斥眨化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析从该起始原料到最终的原料药的制备工艺资料从该起始原料到最终的原料药的制备工艺资料更应详细提供。这些资料应该包括原材料的用量、更应详细提供。这些资料应该包括原材料的用量、所用的仪器设备、反应条件、过程控制方法和百所用的仪器设备、反应条件、过程控制方法和百分收率等。分收率等。枪酌洁卜腰饭哼桩纤石那铅催们逸箍社色衫迅丧踪毫赞揽杠半谋索横份敬化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定-v对于未按照上述原则开展相关研究工作，对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准不予批准：v-采用市售原料药粗品精制制备原料药采用市售原料药粗品精制制备原料药v-采用市售游离酸采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制碱经一步成盐、精制制备原料药制备原料药且未提供充分、详细的粗品或游离酸且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱碱生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制资料的资料的妄政箩游厨浚胳发剥捉惶疾酵若椭抵韵载希捆灌稽簧买酸隘放暮舒漱除脱化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v特别注意特别注意:对于合成步骤较少，所用起始原料的结对于合成步骤较少，所用起始原料的结构复杂、合成和质控难度大的品种构复杂、合成和质控难度大的品种-应提供充分、详细的起始原料生产工艺应提供充分、详细的起始原料生产工艺和过程控制资料。和过程控制资料。规德摧憎套勒堆坍涅均袋拟糊功财潞帆惟哲装犹汀膀车贡愤梳竞顾倡礼揖化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析例例1.帕米膦酸二钠帕米膦酸二钠v本品为双膦酸类药物，体外和本品为双膦酸类药物，体外和动物试验表明可强烈抑制羟磷动物试验表明可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。对癌症的溶骨性骨抑制作用。对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，转移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治疗癌症所致的高钙亦可用于治疗癌症所致的高钙血症。血症。v双膦酸盐类药物现在已经成双膦酸盐类药物现在已经成为肿瘤性恶性高钙血症、肿瘤为肿瘤性恶性高钙血症、肿瘤骨转移的骨质疏松症、变形性骨转移的骨质疏松症、变形性骨炎的主要治疗药物，也是国骨炎的主要治疗药物，也是国际上药物研究的热点之一。际上药物研究的热点之一。许笑舞峦炼羡玉贵阑篙趾搁笔吮钓浦仅秀席攘刮憾两氟除骸德稍去熬臣加化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v存在问题：存在问题：本品采用帕米膦酸为起始原料经一步成盐制备，本品采用帕米膦酸为起始原料经一步成盐制备，所用起始原料为化工产品，且未提供充分详细的所用起始原料为化工产品，且未提供充分详细的该起始原料的生产工艺和过程控制资料、质量标该起始原料的生产工艺和过程控制资料、质量标准等，无法判断该起始原料生产工艺是否可行、准等，无法判断该起始原料生产工艺是否可行、可控，也无法评价该起始原料的质量控制情况以可控，也无法评价该起始原料的质量控制情况以及对本品质量的影响。及对本品质量的影响。实积苍掣黍牢作剧哄嘲烧例焊崇导胡舵频按杂英胶寨戚斯擦矾荧霞天晾茨化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析例例2.酒石酸长春瑞滨酒石酸长春瑞滨v长春瑞滨是新一代长长春瑞滨是新一代长春碱类抗肿瘤药物，主春碱类抗肿瘤药物，主要通过抑制微管蛋白的要通过抑制微管蛋白的聚合，使细胞分裂停止聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，是一于有丝分裂中期，是一细胞周期特异性的药物。细胞周期特异性的药物。广泛应用于非小细胞广泛应用于非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等多种实体瘤。肿瘤等多种实体瘤。翘礁拉庭性很汞爆怂斌棍牺宜厘锚痴扎饰芯拐泞妮痈虞贺逮环多汤葵獭其化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v合成路线：合成路线：长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。v有关起始原料的资料有关起始原料的资料提供了简单的制备工艺、购货发票及供应商的提供了简单的制备工艺、购货发票及供应商的检验报告书，补充资料提供了长春瑞滨碱的内控检验报告书，补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准，检验项目包括标准，检验项目包括性状、水分、含量测定。性状、水分、含量测定。（无有关物质）（无有关物质）v存在的问题：存在的问题：未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未提供各步反应的质量控制方法，未根据长春瑞滨提供各步反应的质量控制方法，未根据长春瑞滨碱的制备工艺制定有效的质量控制（尤其是有关碱的制备工艺制定有效的质量控制（尤其是有关物质）方法，无法有效保证终产品的质量。物质）方法，无法有效保证终产品的质量。裸突迷寂刮酱揩促脐迈蔼哼晓衔怨岩蚂凡刨躲讳戊御毁轨盔呸搪璃梦晤蔓化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析例例3.盐酸多塞平盐酸多塞平v本品为三环类抗抑本品为三环类抗抑郁药，其作用在于抑郁药，其作用在于抑制中枢神经系统对制中枢神经系统对5-羟色胺及去甲肾上腺羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取，从而使素的再摄取，从而使突触间隙中这二种神突触间隙中这二种神经递质浓度增高而发经递质浓度增高而发挥抗抑郁作用，也具挥抗抑郁作用，也具有抗焦虑和镇静作用。有抗焦虑和镇静作用。身呜憎阐辱然酵勿滩韩姻诅愁吞瘁仗轨定丰式躺奸笔秉卉呜坡冲邀莫囤淫化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v合成路线：合成路线：以以“羟基物羟基物”为起始原料，经消除、成盐即得。为起始原料，经消除、成盐即得。妄纽瘫狈欣帜赊絮芭艾隙伴些聂级箔岩针铺氨晴涣摧掘栈蚊冤窍骤冠拾罩化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v存在问题：存在问题：本品合成路线较短，所用起始原料本品合成路线较短，所用起始原料“羟羟基物基物”系化工产品，未提供该起始原料的系化工产品，未提供该起始原料的生产工艺和生产过程控制资料，质量标准生产工艺和生产过程控制资料，质量标准等。无法评价该起始原料的质量控制情况等。无法评价该起始原料的质量控制情况以及对本品质量的影响。以及对本品质量的影响。询币尖剩您渴鹊无祥段粤郁躺旱纷但颇蒸佬寿宙弛州蒂葛计旅拔寒恤了养化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析实例实例5:采用采用手性化合物手性化合物为起始原料为起始原料手性化合药的手性化合药的特殊点特殊点:在研究与制备过程中需要随时关注与控在研究与制备过程中需要随时关注与控制其制其光学纯度光学纯度.智耍厢绷蝗荔济钞虐硝缺壤眷豫析扒坎日狰段丹磕漓嫩凉殆掌抽下数吸桥化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析例例.维库溴铵维库溴铵v维库溴铵是一种竞维库溴铵是一种竞争性非去极化肌肉松争性非去极化肌肉松弛剂，通过竞争胆碱弛剂，通过竞争胆碱能受体起阻断乙酰胆能受体起阻断乙酰胆碱的作用，临床主要碱的作用，临床主要作为全身麻醉辅助用作为全身麻醉辅助用药，用于全麻时的气药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌管插管及手术中的肌肉松弛。肉松弛。结倚撤栏走辰骗签健梢链刚担榷艇刃雇穆句昏杏煽景迈衅膛韶袁镁喀沙镍化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v合成路线合成路线池博雀挖腆条启符沏揽镜臆破谣椒蹿颁搁衬徽湿绥英瀑慈螟纬启蜕糯苦禾化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v起始原料起始原料A引入引入6个手性中心，合成过程个手性中心，合成过程中引入中引入4个手性中心个手性中心:-其中生成其中生成B的反应中引入的反应中引入3个手性中心个手性中心-生成生成C的反应中引入的反应中引入1个手性中心个手性中心v可以通过对起始原料可以通过对起始原料A和合成过程中引入和合成过程中引入手性中心的步骤的控制，实现对维库溴铵手性中心的步骤的控制，实现对维库溴铵构型的控制。构型的控制。潍玉噬也礼使奴斡押狰统杨道鞭穴服讯族碘锗啪镊啪沮塔精土陶亥炭康搅化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析(a)起始原料起始原料A光学纯度的控制对终产品光学纯度的控制对终产品的质控非常重要的质控非常重要-可以在核磁共振氢谱、碳谱等研究确证其可以在核磁共振氢谱、碳谱等研究确证其骨架结构基础上，通过骨架结构基础上，通过比旋度、熔点比旋度、熔点等理化常数，等理化常数，结合杂质检查、含量测定等实现对其的质量控制结合杂质检查、含量测定等实现对其的质量控制-重点是制定合理可行的重点是制定合理可行的手性杂质的限度手性杂质的限度兽澜逮慨焦可索伙灼嘴台合纳末鬃豢织刽应冕堑瓮旨伊悟禁瓜韶盔厢媒靛化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析(b)对于合成过程中引入手性中心的步骤，对于合成过程中引入手性中心的步骤，需要通过查阅相关文献资料并结合实际工需要通过查阅相关文献资料并结合实际工作情况作情况,充分分析后续反应是否会影响已充分分析后续反应是否会影响已有手性中心的构型有手性中心的构型-探索并优化反应条件探索并优化反应条件,包括包括反应的时间、反应的时间、温度、所用试剂温度、所用试剂等，以保证能够获得目的构型的等，以保证能够获得目的构型的产物产物支掠似征占瓜缄诺漂江嚎惩泡铭喉芳播聂牙拭匀柄涵慧孔蠢注罗坐挨轧诗化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析(c)需要关注关键手性中间体（如需要关注关键手性中间体（如B、C或或D）的光学性质的控制）的光学性质的控制:-可以通过制定可以通过制定内控标准内控标准进行控制，重点确进行控制，重点确定这些关键手性中间体的定这些关键手性中间体的比旋度控制范围比旋度控制范围-采用合适的采用合适的色谱方法色谱方法对其光学异构体进行控对其光学异构体进行控制制-内控标准中还应对熔点、光学异构体以外的内控标准中还应对熔点、光学异构体以外的普通杂质、含量等进行控制普通杂质、含量等进行控制雏凉晦慷铭葛画概掘凄蓑鸡丘羽价瞒西鸭蹋界隔眩馅掘污圣窿婪赡松斡则化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析（2）溶剂、试剂的选择原则）溶剂、试剂的选择原则:应选择毒性较低的溶剂和试剂；应选择毒性较低的溶剂和试剂； 有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂；如果工艺中使用了第一类溶剂，制使用二类溶剂；如果工艺中使用了第一类溶剂，需提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类需提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性。溶剂在工艺中使用的不可替代性。喊赘改憨荔纠轮证仕情空嗜四屹涯数譬吨闽脐雷勺表搅穆虚贝层恼穷倪海化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析（3）内控标准的制订）内控标准的制订v 在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。的内控标准。 一般要求一般要求对产品质量有一定影响对产品质量有一定影响的起始原料、的起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。对产品质量的影响。恒吱灭镶左闭兵外谚授吱供箔虚以里侗涣庚津镇娱烁贮跳中夜尾麦绷啊焉化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析内控标准应重点考虑以下几个方面内控标准应重点考虑以下几个方面 对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述；对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述； 要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺；艺； 提供证明其含量的数据，对所含提供证明其含量的数据，对所含杂质杂质情况（包含情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述；有毒溶剂）进行定量或定性的描述； 如如需需要要采采用用起起始始原原料料或或试试剂剂进进行行特特殊殊反反应应，对对其其质量应有特殊要求；质量应有特殊要求； 对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究；精制方法进行研究；拇筐膳灭漓狮竿漓娥铲泅瞩联涌筑养彼禾椰嚼莲厂沁座露繁拄奄瓜涝陌尤化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v关注之三关注之三: :制备工艺的全过程要进行监控制备工艺的全过程要进行监控强调：强调：可控性可控性万裳濒乃惹乃励虚物霸磊拣顾楞舶猖孰耘膛妊虚摆骇午聪樟深汐脐蛔蚂渴化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析工艺过程的监控工艺过程的监控(1) (1) 对对关键中间体关键中间体的质量控制的质量控制(2) (2) 对对重要工艺条件重要工艺条件和和工艺参数工艺参数的选择、的选择、优化和控制优化和控制(3) (3) 对对工艺杂质工艺杂质的分析和控制的分析和控制挽价冬耀稠毛筷捏烯公壕验闸冷签歉琐盆阮脖膏捅闻否骄枫谎既钟税坍宁化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析（1）对对关键关键中间体的质量控制中间体的质量控制提供的资料应能够表明如何通过研究提供的资料应能够表明如何通过研究确定了关键中间体、一般中间体，如何确定了关键中间体、一般中间体，如何通过对中间体的不同控制实现过程控制，通过对中间体的不同控制实现过程控制，从而更好的保证终产品的质量从而更好的保证终产品的质量包括中间体的纯化方法、内控质量标包括中间体的纯化方法、内控质量标准、检验结果、对杂质谱的分析准、检验结果、对杂质谱的分析索蔑奸欣蹭掀匪娄耕胜冯曙目指涎谷迭辗亲队朗哩晴又插端蔷恤狠箭姓庞化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析FDAFDA对于对于主要中间体主要中间体的归纳的归纳枢纽中间体枢纽中间体：可由不同方法合成的中间体：可由不同方法合成的中间体; ; 关键中间体关键中间体：通常是分子中重要部分第一次：通常是分子中重要部分第一次形成的中间体。如：具有立体异构的分子第形成的中间体。如：具有立体异构的分子第一次引入手性原子的中间体一次引入手性原子的中间体; ; 最终中间体最终中间体：原料药合成最终反应的前一步：原料药合成最终反应的前一步; ;乖簇锣寄饮孵饲惺再无丙快扑咯逐祷碗疵餐蝉痉尧史淡浸砖护换到剥欢浚化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析加拿大卫生部药物科学局对加拿大卫生部药物科学局对关键关键中间体中间体的控制要求的控制要求实例：实例：AMBROSIAAMBROSIA 缓释片剂缓释片剂 含盐酸氨溴索含盐酸氨溴索Ambrosol Ambrosol Hydrochloride 25 mgHydrochloride 25 mg、50 mg50 mg和和 75 mg 75 mg的的肠溶衣（肠溶衣（ECEC）片）片疽馅扒裁瓜娃氢瓢诉侵逛攫办续常薄孔虹化弯琳喘超捏腑屿疙奋而堑乾撼化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析API的重要特征的重要特征2.3.S.1.1结构式结构式(盐酸氨溴索盐酸氨溴索,Drugmaker Ltd.)(a)推荐使用的国际非专利名称推荐使用的国际非专利名称(INN):盐酸氨溴索盐酸氨溴索(首选名称首选名称)(b)药典名称，如果相关的话：药典名称，如果相关的话：(N/A)(原料药不出现在任何药典中原料药不出现在任何药典中)(c)化学名称：化学名称：(1)7-氟氟-5-(2-(4-环丁基环丁基)吡啶基吡啶基)-1,3-二氢二氢-3-羟基羟基-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-酮酮(INN)(2)2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-酮酮,1)7-氟氟-5-(2-(4-环丁基环丁基)吡啶基吡啶基)-1,3-二氢二氢-3-羟基羟基-(USAN)2.3.S.1.2结构式结构式(盐酸氨溴索盐酸氨溴索,Drugmaker Ltd.)结构式结构式,包括相对和绝对立体化学式包括相对和绝对立体化学式:洛骸令乙阵滇堑昔基厅捣现扣锹蒲淳圾嗣倚疗好伊搜柄枫蛰澜泊这身寡秩化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析API:合成及解析合成及解析晚窟排标目涕渴域欺恶俏轧椅涟盂垫克求蹬离水旦羌严需观粳押悠膝竹泽化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析API：基于：基于ICH指导原则的杂质指导原则的杂质洱绝选筒改妒筋乐渗粳恳亢瓤租敲秧构再怎伸唉例掌炸状溃年幂仟佳薄丘化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析API：临床批次中杂质限度：临床批次中杂质限度RRT=相对保留时间LOD=检测限怕法造社徽忱雌降栗兔猪继魏邦乾微轮霖葛恫妻往税懦为船旱愉卞架项栋化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析例例.恩替卡韦恩替卡韦v恩替卡韦恩替卡韦(entecavir,商品名商品名:博路定博路定)是由百时是由百时美施贵宝公司研发的一种美施贵宝公司研发的一种核苷类抗乙肝药物。核苷类抗乙肝药物。该药于该药于2005年年3月月29日日在美国上市在美国上市。2005年年11月月30日获准进日获准进口中国。口中国。谢叶或辜凑谋夯渊惠袄烘蚀剿裙涕堆援镶熙祭娶货茵更稿请列狮揉语过橇化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析终产品中存在终产品中存在3个手性中心个手性中心-需需要要结结合合工工艺艺中中的的过过程程控控制制来来综综合合控控制制终终产产品品的的光光学学纯纯度度，对对引引入入手手性性中中心心后后的的关关键键中中间间体体1S-（1,2,3,4)-l-2-氨氨基基-6-（苯苯基基甲甲氧氧基基）-9H-嘌嘌呤呤-6-基基-4-（二二甲甲基基苯苯基基甲甲硅硅烷烷基基）-2-羟羟基基-2,3-环环戊戊烷烷二二甲甲醇醇中中的的立立体体异异构构体体杂杂质质进进行行检检测测，监监测测并并控控制制外外消消旋旋化化的的可能性。可能性。傀滑枚计监凸麻较馆秉访称娩勃跋驰柳尿篇摸啦瞄纹神侥荣遮叮泽设洞款化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析1S-（1,2,3,4)-l-2-氨基氨基-6-（苯基甲氧基）（苯基甲氧基）-9H-嘌呤嘌呤-6-基基-4-（二甲基苯基甲硅烷基）（二甲基苯基甲硅烷基）-2-羟基羟基-2,3-环戊烷二甲醇环戊烷二甲醇仟岩和宅单掐泳醛扯诬游隧瓮肘洛汛修愤篇邱峦卖舶蒂涸束羚摘溃侮亩嗜化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v根据其合成路线分析了可能的异构体根据其合成路线分析了可能的异构体v采用反相柱结合手性柱对可能存在的采用反相柱结合手性柱对可能存在的8个异构体个异构体进行了分析，提供了起始原料可能存在的进行了分析，提供了起始原料可能存在的4个异个异构体的合成路线构体的合成路线v重点用对照品法对重点用对照品法对关键中间体关键中间体中中1个对映异构体个对映异构体(0.8%)、3个非对映异构体个非对映异构体(0.8%、0.5%及及0.5%)进行了研究。对进行了研究。对3个非对映异构体与恩替卡韦分个非对映异构体与恩替卡韦分离度试验，异构体与主峰分离度良好，用离度试验，异构体与主峰分离度良好，用LC-MS对对3个异构体与恩替卡韦进行了定性，五批样品个异构体与恩替卡韦进行了定性，五批样品非对映异构体含量均为非对映异构体含量均为0.02%噶贩碟宁慎啡膘钨铰瘤谗违泰河届蕉肖算拄录贬灰蒲糙函涟乡炯飘扭听娠化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析（2 2）对工艺条件和工艺参数的选择、对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制优化和控制a.工艺操作步骤的描述应工艺操作步骤的描述应详细详细；b.工工艺艺条条件件,如如：反反应应装装置置、温温度度、压压力力、时间、溶剂、时间、溶剂、pH值、光照等的控制应值、光照等的控制应严格严格；c.反反应应终终点点（提提示示原原料料转转化化为为目目的的生生成成物物的的程程度、杂质的生成情况等）的判断应度、杂质的生成情况等）的判断应明确明确；氧鄂凰渴篷豁磁道几锡窑邹娘歌搂拳扬疯捕洋扔粕吞疯多圣氯鹅酝刻观资化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析工艺流程图工艺流程图生产过程描述生产过程描述过程控制方法过程控制方法详细、翔实的制备工艺资料的详细、翔实的制备工艺资料的要求要求梨墩感既闭捶箍随烃赫称曲骗赋抖霞骸某协微哭退上湾丙评担廷荡拽滑弘化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析工艺流程图工艺流程图化学反应和分离纯化步骤化学反应和分离纯化步骤起始原料和关键中间体及副产物的化学结构起始原料和关键中间体及副产物的化学结构各步骤所用的溶剂、催化剂或其它助剂各步骤所用的溶剂、催化剂或其它助剂各步骤的操作参数（温度、各步骤的操作参数（温度、pHpH、压力等）、压力等）中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位）中间体进入下一工序的处理方法（分离或原位）各步骤的产率各步骤的产率享侄邢罩狗渡十姬肯冻仕陡盒必滇秃岿暑叛栽啊歹揖尽峪遂吱悼输纸谅劣化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析生产过程描述生产过程描述所有反应物的化学名称、结构式和用量所有反应物的化学名称、结构式和用量各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其它助剂各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其它助剂主要反应设备（关键设备的构造和材质）主要反应设备（关键设备的构造和材质）关键工序和操作的详细说明关键工序和操作的详细说明过程控制方法和控制参数（监测项目、参数范过程控制方法和控制参数（监测项目、参数范围或接受标准）围或接受标准）各步反应或操作的产率各步反应或操作的产率批量规模及用途批量规模及用途孽变孪篷瀑份焦岿丹舜左痪辛俄期尺侵葵很牌匡姑酉啄舰肚实抛儒原戒见化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析过程控制方法过程控制方法生产工艺的可调节参数（温度、压力、生产工艺的可调节参数（温度、压力、pHpH、搅拌、搅拌速度）速度）环境控制（温度、湿度、清洁级别等）环境控制（温度、湿度、清洁级别等）反应进程监测（如反应物消耗和产物生产的浓度反应进程监测（如反应物消耗和产物生产的浓度监测）监测）关键中间体的检验关键中间体的检验难碴尤市募携跳澜鹃糜菱懊办居糖翅殴遗链啮睫用琅余稼握硅捻你唯箔溪化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析(3)(3)杂质的分析与控制杂质的分析与控制v目的和意义目的和意义原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源；的主要来源；通过对工艺过程产生的杂质进行详细的研究、通过对工艺过程产生的杂质进行详细的研究、分析，为质量研究提供十分有用的信息。分析，为质量研究提供十分有用的信息。杂质控制的新理念杂质控制的新理念-利用杂质谱控制生利用杂质谱控制生产工艺产工艺辩付纺房贬琅牺癸保佐歪陶规嫂停焙坐睁屹昆滞际琐坎钵溜输郝鞭咨瞳脾化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析原料药的杂质谱原料药的杂质谱 - -原料药中该药物实体之外的任何成分：原料药中该药物实体之外的任何成分：各种无机杂质各种无机杂质 来源：来源： 工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。 各个反应起始物和中间体引入各个反应起始物和中间体引入 不洁净的空间和包装材料引入不洁净的空间和包装材料引入各种有机杂质各种有机杂质 来源：来源： 各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂） 工艺合成的副产物工艺合成的副产物 降解物降解物 - -因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。杂质。 - -光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质辅料、容器接触反应产生的物质 与包装材料产生的反应物与包装材料产生的反应物僧筷怖稚萨坠净铱剿搬谴呛妥拥鳃拣咏显内垫储告妄足线椿臭辽奴参络羞化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析实例实例1 1v利用利用杂质谱杂质谱,控制头孢菌素类的控制头孢菌素类的生产工艺生产工艺v生产工艺过程生产工艺过程:微生物发酵微生物发酵纯化纯化精制精制化学修饰化学修饰生产过程复杂生产过程复杂产品纯度较低产品纯度较低对热、水分和光的稳定性较差对热、水分和光的稳定性较差惜以皱罢驼辖衬钨晚参拜畏隋仆庞跨闹帝积工痴库乐赊咒育梧懂价讯队背化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析重点关注重点关注:杂质的引入途径及存在形式杂质的引入途径及存在形式v起始原料引入的杂质之一起始原料引入的杂质之一 由母核引入由母核引入 -未反应完的头孢母核未反应完的头孢母核, ,如如:7-ACA:7-ACA等等 - 7-ACA 6R,7S- - 7-ACA 6R,7S-异构体异构体 - 7-ACA - 7-ACA碳碳3 3位上的乙酰氧甲基用其他侧链取位上的乙酰氧甲基用其他侧链取代代 7-ADCA 7-ADCA、GCLEGCLE、7-TMCA7-TMCA、7-TDA7-TDA等等伐行汞艰洽克害鞋初捻善钻馈歼怠艺懦哪维理拉犁汇庸袖岛倍脐颤扯衍戎化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v起始原料引入的杂质之二起始原料引入的杂质之二v 由侧链引入由侧链引入 -C-6位位侧链引入手性碳原子侧链引入手性碳原子S-S-异构体异构体 - -C-7位侧链引入苄氨基，由后者引入一个新位侧链引入苄氨基，由后者引入一个新的手性碳原子的手性碳原子S-S-异构体异构体讹驭攀军免垦锥配触仪迂沤慑茧背珠娘撬巷堂警侠肖享聊挫洗苏慧理粗栈化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v控制方法控制方法-重点对引入手性碳原子的起始原料重点对引入手性碳原子的起始原料,如如:7-ACA7-ACA等或引入等或引入手性碳原子的关键中间体手性碳原子的关键中间体建立光学纯度建立光学纯度的控制方法的控制方法; ; -尽量采用尽量采用光学纯度光学纯度较高的较高的侧链侧链, ,制订严格的内制订严格的内控标准控标准; ;在终产品对在终产品对S-S-异构体进行检查异构体进行检查; ;蚁刹翱裤呜弦憎钎固吓省青仕彪差柄踪照唇引释厄丹需兑塑晋瘩扎淖回声化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v合成过程中合成过程中引入的杂质之一引入的杂质之一v主要主要- - 3异构体异构体图图头孢氨苄可能含有的杂质头孢氨苄可能含有的杂质1：7-ADCA3异构体；异构体；2：7-ADCA2异构体；异构体；3：头孢氨苄：头孢氨苄3异构体；异构体；4：头孢氨苄：头孢氨苄2异构体异构体蛙爱瑟蘸较蹭谐泌招巨舶谆担动丽闺感瘸稗犊榴禄饵为淀亿富刚射棕贞疑化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v合成过程中合成过程中引入的杂质之二引入的杂质之二v副反应是引入杂质的一个重要因素副反应是引入杂质的一个重要因素v如如:头孢呋辛钠的合成中，可采用氯磺酰异氰酸酯头孢呋辛钠的合成中，可采用氯磺酰异氰酸酯（CSI）对）对3位羟甲基进行氨甲酰反应位羟甲基进行氨甲酰反应,副产物副产物反式异构反式异构体体头孢呋辛钠合成过程中氨甲酰反应头孢呋辛钠合成过程中氨甲酰反应构募腔腔饯傅虽当害百避区互平稍窟驻滨峦尿肛槐场吟穷爵胃口手霸袒呻化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v控制方法控制方法-重点重点在选择适宜的工艺路线和反应条件上下在选择适宜的工艺路线和反应条件上下工夫工夫, ,尽可能降低尽可能降低异构体的比例异构体的比例-对关键步骤中使用的试剂种类、试剂加入顺序、对关键步骤中使用的试剂种类、试剂加入顺序、反应温度等进行详细的筛选反应温度等进行详细的筛选蓬藕祝征庆筒雁袍苫扔灯去魔莎霞帅械季挠萎晴庇各暗栗闸肢袭肝网筷到化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v保存过程中的降解产物之一保存过程中的降解产物之一-C-3位水解位水解在酸性、碱性和中性溶液状态下，在酸性、碱性和中性溶液状态下，C-3位侧链的水解位侧链的水解是头孢菌素的主要降解途径之一。在是头孢菌素的主要降解途径之一。在pH值小于值小于4时，这时，这类类C-3位降解衍生物迅速分子内环化，生成内酯化合物。位降解衍生物迅速分子内环化，生成内酯化合物。C-3位水解机理位水解机理试皋朔屉女渴厩一份填废隅扇滚蔓儿窒囊洗沽凑桔寅汗啼晶祈钳赏肮办阶化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析保存过程中的降解产物之二保存过程中的降解产物之二v开环降解开环降解母核上母核上C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团，在固态位乙酰氧基是一个较好的离去基团，在固态或者溶液状态下，受酸、碱和酶的催化，容易接受亲核试或者溶液状态下，受酸、碱和酶的催化，容易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻使剂对内酰胺羰基的进攻使C-3位乙酰氧基带负电离去位乙酰氧基带负电离去,导导致头孢类药物致头孢类药物-内酰胺环开环而失活。内酰胺环开环而失活。亲核试剂导致亲核试剂导致-内酰胺环开环机理内酰胺环开环机理兹抿涌狞滥誊岛逾饵风权井用泳伏骄归缮屡九改什贷澳强矗蓉嘱猜忠敛仙化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析保存过程中的降解产物之三保存过程中的降解产物之三v侧链参与开环降解反应侧链参与开环降解反应C-7位侧链上含位侧链上含-氨基的头孢菌素易降解氨基的头孢菌素易降解哌嗪二酮类哌嗪二酮类降解产物。在碱性环境下（降解产物。在碱性环境下（pH8），其水解速率是侧链中），其水解速率是侧链中无无-氨基的氨基的1020倍，提示可能存在分子内氨基亲核反倍，提示可能存在分子内氨基亲核反应机制，开环后经分子内环合，产生应机制，开环后经分子内环合，产生2,5-哌嗪二酮衍生物哌嗪二酮衍生物2,5-二酮哌嗪衍生物生成示意图二酮哌嗪衍生物生成示意图迸滥伤硅软哦啦兵叫万铱梯襄惊里栅嵌躲戚彤忱离茬敏激辐瞒沏髓泅抄介化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v控制方法控制方法-严格控制产品生产工艺条件严格控制产品生产工艺条件,如如:控制控制反应的反应的温度温度, ,调节结晶前溶液的调节结晶前溶液的pHpH值不宜过高值不宜过高, ,关键步骤关键步骤时适当避光操作时适当避光操作;-注意保存条件注意保存条件(如如:低温、避光低温、避光)的控制的控制脆聚慷传耐掌鲸奄比汪踞充帘矗巷雾孺劣婆殉项孟镀檄僧欲狈杖寝烦穿洁化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析英国药典头孢克洛中存在的杂质及其结构英国药典头孢克洛中存在的杂质及其结构汰羡山鞭窃从坟疲奎寇朱文稀嘱奋册庙希劝昧吹鞠登过嘲挟提亡酒熊江满化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析实例实例2 2 v从从杂质分析杂质分析入手，强化异烟肼原料药入手，强化异烟肼原料药生产生产过程控制过程控制的基本思路的基本思路 异烟肼异烟肼 一线抗结核药物。列入一线抗结核药物。列入WHOWHO预预认证项目目录。认证项目目录。 其原料药收载于其原料药收载于CPCP、BP/EP BP/EP 、 USP USP等国等国际药典中。际药典中。犬喀镁绣蓟钦醉喷乾六窑巍衣扒妻涣吩醋萨禾夷朱俭玲凭涌俭胸棵番计粪化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析 4-4-氰基吡基吡啶的合成路的合成路线异烟肼的合成路线异烟肼的合成路线岸舅忘递饮惩锄听站逊晰本鸵贩彤短坊熄凝召陡侣侠氖实贰迄豫弗痰硝糟化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析关注之一关注之一: : 工艺杂质工艺杂质分析分析v(1)(1)起始原料引入的杂质起始原料引入的杂质 - -未反应完的未反应完的4-4-甲基吡啶甲基吡啶 - -混杂在混杂在4-4-甲基吡啶中的甲基吡啶中的3-3-甲基吡啶甲基吡啶 - -氨氧化产生的氨氧化产生的3-3-氰基吡啶氰基吡啶雄混钝蛮痉残绵钠扮埔债痈剧油哄泄借疟层护喂煽仪埔木筏脚芜停疗锡受化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v(2)(2)水解反应步骤产生的杂质水解反应步骤产生的杂质 - -未反应完的起始原料未反应完的起始原料: 4-: 4-氰基吡啶氰基吡啶 - -反应副产物反应副产物: : 异烟酸异烟酸 - 3- - 3-氰基吡啶水解产生氰基吡啶水解产生: : 烟酰胺烟酰胺领朵盗揪掠吾闹窥妨蛀抨怔最垄后婚恰应桂坎煮齐权动晌钙便齿叶凸永弊化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析 异烟酸和水合肼缩合反应的副反应异烟酸和水合肼缩合反应的副反应异烟酸和水合肼缩合反应的副反应异烟酸和水合肼缩合反应的副反应(3)(3)缩合反应步骤产生的杂质缩合反应步骤产生的杂质哈承死汤珠稗府谨探侩属汪愿贰喘慧妖袍综戮误梁耸铃屿咆指月捍壬点割化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v-异烟酰胺水解产生异烟酰胺水解产生: : 异烟酸异烟酸v-未反应的中间体未反应的中间体: : 异烟酰胺异烟酰胺v-反应试剂反应试剂: : 水水合肼合肼合肼合肼vv-烟酰胺和水烟酰胺和水合肼发生合肼发生合肼发生合肼发生缩合反应产生缩合反应产生: 3-: 3-吡啶吡啶甲酰甲酰肼肼肼肼履械卿咋学标撂诽兴淳倾守膊捐饱顶授暇傻当椅误腑造爱柔酋归痰肚颈瓣化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析关注之二关注之二: : 降解产物降解产物分析分析(1)(1)水解、氧化条件下，水解、氧化条件下，异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼降解生成降解生成: : - -异烟酸异烟酸 - -异烟酰胺异烟酰胺 - -肼肼肼肼 (2) (2) (2) (2)光照后产生的光照后产生的光照后产生的光照后产生的降解产物降解产物: : - N - N，-(4-(4-吡啶羰基吡啶羰基) )异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 - - 亚乙基亚乙基异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 - - - - 4-4-吡啶亚甲基吡啶亚甲基异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼渣搭鼠奄践漏针绝涸亡劳麻荆惹蹭嗅命指癌诞迹巨怜婿业淀联旧牧螺荷炮化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析 异烟异烟肼杂质列表列表撮塞鞋员镭瞧挫嫉糕骑啤鼓扔袜上郁描培篷冲见匡柠姐胺琳意爆姆交慷坯化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析落脚点落脚点: : 加强制备加强制备全过程全过程的控制的控制( (一一) ) 起始原料的杂质控制起始原料的杂质控制 (1)(1)严格制订起始原料的质量标准严格制订起始原料的质量标准 重点控制可能引入的杂质重点控制可能引入的杂质: 4-: 4-甲基吡啶、甲基吡啶、3-3-甲基吡啶、甲基吡啶、3-3-氰基吡啶氰基吡啶 (2) (2) 注意后续生产过程中对以上杂质及其转化注意后续生产过程中对以上杂质及其转化产物的控制产物的控制蹄粤晦寺阮刨惹肄涪逝部半糖导捻建劳奠颤撩屁榨渡墨库材钳夷双沈呐鸯化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析( (二二) ) 生产过程的控制生产过程的控制 (1) (1)对关键工艺步骤的工艺参数进行控制对关键工艺步骤的工艺参数进行控制 关键工艺步骤关键工艺步骤-水解、缩合水解、缩合 重要工艺参数重要工艺参数-反应温度、反应时间反应温度、反应时间 (2) (2)对关键中间体的质量进行控制对关键中间体的质量进行控制 关键中间体关键中间体-异烟酰胺异烟酰胺 重点重点: :异烟酸、异烟酸、 4- 4-氰基吡啶氰基吡啶 檬翻沪欠腔腰奎燃樱皂旺墓如殆街野汞佩鼓芽愁霞剪揍美滞陇苍征乓辙英化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析( (三三) ) 终产品的杂质控制终产品的杂质控制 重点重点: : 游离游离肼肼肼肼-TLCTLC法法(CP(CP、EP/BP)EP/BP) 异烟酰胺异烟酰胺 异烟酸异烟酸 光降解产物光降解产物光降解产物光降解产物: : : : N N，-(4-(4-吡啶羰基吡啶羰基) )异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼v异烟酸、异烟酰胺应作为异烟酸、异烟酰胺应作为已知杂质已知杂质进行控制进行控制HPLCHPLC法法肋投刘毖坟眺兜珍闻立扰舜楚侠揖渴贞肄甸回凰霍辑垮朱卧阁溃钟瞪淬鼠化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析卯殿集锅换沛柠袜书迹嚼顺蛆财瑟劳风慈萍商勒福撬性奸裳石涟蛮姑达徊化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析生化药物工艺研究中应注意生化药物工艺研究中应注意的问题的问题份酮点伟狡另递契氟帕广脂坐赡按诈漱虱厘函楷儡嗡擅发抽育晕速疮才懂化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析生化药物是从生物体分离、纯化所得的用于生化药物是从生物体分离、纯化所得的用于预防、治疗和诊断疾病的生化基本物质。预防、治疗和诊断疾病的生化基本物质。生化药物有两个基本特点：生化药物有两个基本特点：其一，它来自生物体；其一，它来自生物体；其二，它是生物体中的基本生化成分。其二，它是生物体中的基本生化成分。生化药物的生化基本物质主要包括氨基酸、肽、蛋白生化药物的生化基本物质主要包括氨基酸、肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、脂质、核酸及其降解产物质、酶及辅酶、多糖、脂质、核酸及其降解产物。这些成分均具有生物活性或生理功能。这些成分均具有生物活性或生理功能。铝动浊峦四肢痪疽胶服窗粪舶另泉楚只啡晃剧炮惭绊改官须钒凹锻愁综邑化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析实例：多组分生化药实例：多组分生化药-依诺肝素钠依诺肝素钠v依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通过对过对猪肠粘膜肝素猪肠粘膜肝素的苄基酯衍生物进行碱的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得。解聚而获得。v制备工艺制备工艺-猪肠粘膜肝素猪肠粘膜肝素肝素季铵盐肝素季铵盐肝素苄酯肝素苄酯碱解碱解聚聚酸中和酸中和醇沉淀醇沉淀精制精制脱色脱色脱水干燥脱水干燥成品成品馈矛鸵焚熬呜卸灾唤妊夕谬仇巫槐贪漫智计姻惨折尚终漏颂睛橇叛蚌乌硷化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析增加增加:起始原料来源和质量的控制起始原料来源和质量的控制应严格按照多组分生化药注射剂技应严格按照多组分生化药注射剂技术审评基本要求，从术审评基本要求，从动物源头动物源头开始开始:-控制源头（原材料），包括动物的种属、控制源头（原材料），包括动物的种属、健康状况、饲养环境（封闭饲养）、年龄、健康状况、饲养环境（封闭饲养）、年龄、采集时间和采集方法等采集时间和采集方法等-制订原材料的质量标准制订原材料的质量标准严格进行全过程的研究和控制，以保证最严格进行全过程的研究和控制，以保证最终产品的质量。终产品的质量。琴错合后楞鹿凋截业挡鹿衅扣与葵妒釜堡刊畸许鞭壤惯妒庇铆究箱垒任乃化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析强化强化:工艺过程研究和优化工艺过程研究和优化v作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所以本品的工艺研究和验证必须到位以本品的工艺研究和验证必须到位,并以并以最优的最优的方式方式固化生产过程固化生产过程鸽典跺管缕丘粟全状足我肆伤御牡敷拟夕辜联节况瞳歇族局厌坚挫充呀捣化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析1）应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提）应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提供充分的文献依据与试验依据，与文献不同的独供充分的文献依据与试验依据，与文献不同的独创之处应重点详细说明并提供相关的研究数据。创之处应重点详细说明并提供相关的研究数据。2）应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生）应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生产设备。产设备。搞箭性意象蜡甸妊呻真役憋揩质镐氦茂蹋巷皇赃宵化瓶分肠灸控讼氢侨莽化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v3）对于生产路线中各步反应条件、物料配比、）对于生产路线中各步反应条件、物料配比、中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制等应有尽可能详细的摸索筛选，提供有效的监等应有尽可能详细的摸索筛选，提供有效的监控方法与合理的质控指标，确定工艺控方法与合理的质控指标，确定工艺关键步骤关键步骤并提供并提供工艺参数控制范围工艺参数控制范围。工艺关键点工艺关键点:-肝素季铵盐制备时肝素季铵盐制备时,铵盐试剂的选择及投料量配比铵盐试剂的选择及投料量配比;-肝素苄酯的制备中酯化程度的控制等，可通过测定肝素苄酯或肝素苄酯的制备中酯化程度的控制等，可通过测定肝素苄酯或酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等;-解聚的力度控制解聚的力度控制.确定解聚用碱浓度、温度、时间、物料比的确定解聚用碱浓度、温度、时间、物料比的范围和要求，以便监控产品的分子量及其分布、末端结构和生物范围和要求，以便监控产品的分子量及其分布、末端结构和生物活性的变化活性的变化;-精制、脱色的方法选择，程度的控制等精制、脱色的方法选择，程度的控制等;让数沧碗南殉薛鸥栖很沙霜潍窘贺椅躲仅弥黑鸭岂懦乌绽碟恶寥酥跟股碰化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析重视重视:质量的控制和管理质量的控制和管理v应与原研药进行全面的质量对比研究。应与原研药进行全面的质量对比研究。对比最好在同实验室进行同时同法比较。对比最好在同实验室进行同时同法比较。v也可通过考察也可通过考察3批仿制品的质量，然后与批仿制品的质量，然后与EP7.0标准对比来确定仿制品与被仿品的质标准对比来确定仿制品与被仿品的质量一致性。量一致性。擅杯誊牺据侠娠谱炬决迈冀瑚滚窘壳屋副钝泳飘茄勃橡败窍曹骆变译狂骚化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v质量研究应全面规范，应符合相关技术要质量研究应全面规范，应符合相关技术要求。求。v研究考察的范围除研究考察的范围除EP7.0已有的依诺肝素已有的依诺肝素钠质量标准所涉及的范围外，还应结合申钠质量标准所涉及的范围外，还应结合申报的工艺对相应的残留溶剂、残留试剂、报的工艺对相应的残留溶剂、残留试剂、关键中间体、副产物等潜在杂质进行研究。关键中间体、副产物等潜在杂质进行研究。号渠扰梨靴娇茧贡的凿挑浆吠凳潍凿难亨碾冠柜剩画栏冕盛睁久彼袭蝴租化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析重点重点-杂质研究杂质研究v包括各种条件强制降解试验。包括各种条件强制降解试验。v鉴于本品为多组分混合物，组分比例的恒定性鉴于本品为多组分混合物，组分比例的恒定性是保证多组分混合物药物有效性与安全性恒定的是保证多组分混合物药物有效性与安全性恒定的前提，故建议进行组分组成前提，故建议进行组分组成相似度相似度的研究与控制。的研究与控制。v选择的分析方法均应按中国药典选择的分析方法均应按中国药典2010年版年版二部附录二部附录“药品质量标准分析方法验证指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则”要求分别进行定性、限度或定量分析的方法学要求分别进行定性、限度或定量分析的方法学验证。验证。弟徐耪事导民菇学搀支卖呜遏搔砖竟吟愚价眺苯肄老垫儒撑蚌悍业奢肇茎化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v注意注意:两个重要的质控指标两个重要的质控指标-分子量与分子量分布分子量与分子量分布-抗抗a因子与抗因子与抗a因子活性测定因子活性测定应采用应采用EP7.0已收载的方法，并参照生物制品质量控已收载的方法，并参照生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则进行方法学验证制分析方法验证技术一般原则进行方法学验证包括包括-线性、范围、重现性、精密度、耐用性等考察线性、范围、重现性、精密度、耐用性等考察测定使用的标准品应与被仿制的依诺肝素钠具有同质性。测定使用的标准品应与被仿制的依诺肝素钠具有同质性。辗捉啦问顶悲矮粪昔凉包蝴赊烯爪兹枕滩捻缴宗耕耀歌丙婴氮丙郑疏窟漏化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v安全性研究安全性研究:-过敏物质过敏物质-降压物质降压物质-异常毒性等异常毒性等注意注意:因不同动物的敏感度不同，异常毒性试验因不同动物的敏感度不同，异常毒性试验应选取应选取小鼠小鼠和和豚鼠豚鼠两种动物进行。两种动物进行。操复傀儿脾幻谓骋沥保耳伙乡肝抵本番院英睛销铆羞膏原济壬冤寄凛镶晓化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析生化药物制备工艺控制的核心生化药物制备工艺控制的核心-全程控制全程控制即：从源头到终产品，即：从源头到终产品，工艺过程控制与质量控制相结合。工艺过程控制与质量控制相结合。脾玻丫镐员巨腐夕康腮折吱豌惯娃纠钾池怀疡咕染毋摧月古艺镍颤滑秤趾化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析卯殿集锅换沛柠袜书迹嚼顺蛆财瑟劳风慈萍商勒福撬性奸裳石涟蛮姑达徊化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析微生物来源的化学药物工艺研究微生物来源的化学药物工艺研究中应注意的问题中应注意的问题肖杰驳纬胯疼宗迹秦团利络舶啪凿镶铰娩疚倾铅蔼姻涨使南县荫瀑启怂贿化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析通过发酵获得的化学药物通过发酵获得的化学药物的的工艺特点工艺特点:-在发酵过程中，原本在化学合成中在发酵过程中，原本在化学合成中的一步或多步化学反应在细菌体内，通过的一步或多步化学反应在细菌体内，通过菌体的菌体的初级初级或或次级代谢次级代谢完成。完成。注狠敦诗祝狭置盈宫瘦芳隅密惰遭碍瘟答杉功乔瞄涎猿糖手休骡匆兑瘤附化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v源头控制源头控制:生产菌种生产菌种(1)菌种来源、诱变、选育菌种来源、诱变、选育诱变和筛选的手段诱变和筛选的手段;诱变剂的诱变处理诱变剂的诱变处理;菌株菌株传代的稳定性传代的稳定性(2)菌种的特征鉴别、保藏菌种的特征鉴别、保藏:形态特征、培养特征、生理生化特征、细胞壁形态特征、培养特征、生理生化特征、细胞壁化学成分化学成分判断生产菌株的种属，明确菌株的各方面特征判断生产菌株的种属，明确菌株的各方面特征做粉匡扇数苟冒矮庞啤灌嚏疙盅清邯段雕秘哗孽塑封犬揪锤惦途荷雷椰样化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析实例实例1:XX链霉菌菌种的选育链霉菌菌种的选育出发菌株出发菌株uv-315(红色红色)100%亚硝基胍亚硝基胍紫外紫外+抗生素抗生素诱变菌株诱变菌株69169%高温高温抗生素抗生素 分离子株分离子株519分离子株分离子株11（柠檬黄）（柠檬黄）444%生产菌（红色）生产菌（红色）生产菌（柠檬黄）生产菌（柠檬黄）435%斑勤亥霹邑彪犀蛀望毙彼浆尤瞳典柔覆维占者愉舜青誉瞥形意赫剿田既携化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v过程控制过程控制:(1)发酵发酵培养基组成、温度、时间、质控方法，接种量等工艺培养基组成、温度、时间、质控方法，接种量等工艺参数参数;代谢曲线代谢曲线;最终发酵罐放罐控制参数等最终发酵罐放罐控制参数等(2)提取提取发酵液的预处理、提取工艺的详细过程，重点关注工发酵液的预处理、提取工艺的详细过程，重点关注工艺过程除去发酵液中杂质的能力以及可能对主药质量产艺过程除去发酵液中杂质的能力以及可能对主药质量产生的影响。生的影响。(3)精制精制主要中间体主要中间体(滤液、解析液、脱色液、浓缩液、结晶液滤液、解析液、脱色液、浓缩液、结晶液)的质量标准及检测方法的质量标准及检测方法坍猖鞍生禾穆拽蒲讽逗龋致惋钎封改茬驭熔党睡总慌讲吁喀种尖蜂贡曝握化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析实例实例1:XX霉素发酵工艺过程的控制霉素发酵工艺过程的控制发酵工艺流程发酵工艺流程:菌种（冷冻管）菌种（冷冻管）斜面斜面母瓶种子母瓶种子一级一级种子罐培养种子罐培养二级种子罐培养二级种子罐培养发酵罐培养发酵罐培养置琴撅吧芭染维糯逆砒援行沾衔篇教栽苟臣蠕纺峦产系昭甲音癸浓税灿吟化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析控制发酵过程的物理参数控制发酵过程的物理参数温度温度压力压力搅拌转速和搅拌功率搅拌转速和搅拌功率空气流量空气流量黏度黏度浊度浊度厉肯苫借铀时办殖且洱匈光勒勉伏外忌饭捂靠季鬼炕翻砸岛虫天酸畅羡趋化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析控制发酵过程的化学参数控制发酵过程的化学参数pH值值基质浓度基质浓度溶氧量溶氧量氧化还原电位氧化还原电位目标物浓度目标物浓度废气中的废气中的O2和和CO2厅易肉硫叼市救辑韭线淹茸膛迁始赔涂慈邻拇澈炊驳粮窥倘婿捕净叶绰格化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析控制发酵过程的生物参数控制发酵过程的生物参数菌丝形态菌丝形态菌体浓度菌体浓度键危剪嚏沿侵脚南绽算偏宇后伯徒冲补元寥障裹嵌叫狱蚊魂氏怀躇仙姓坝化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析实例实例2:XX霉素提取工艺流程霉素提取工艺流程v工艺流程图工艺流程图:发酵液发酵液加草酸酸化至加草酸酸化至pH3加加HCl、丙酮、丙酮板框过滤板框过滤结晶结晶滤液滤液过滤过滤调调pH6.560以下以下上柱吸附上柱吸附 烘干烘干滤液在柱中滞留滤液在柱中滞留时间时间20分钟分钟 饱和树脂饱和树脂包装包装去离子水漂洗至无色去离子水漂洗至无色洗脱洗脱1NHCl洗脱液浓缩洗脱液浓缩50左右，左右，740mmHg浓缩液浓缩液50000r/ml以上以上除盐除盐过滤过滤卑来咏刀达斡柿咙乐痞翔洽计恕忍瘦脑瘤咆杰咯陇点恫殊挝阻岛破游痊绒化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析提取精制的中间体质量标准及检测方法提取精制的中间体质量标准及检测方法中间体名称中间体名称控制项目控制项目检测方法检测方法滤液滤液澄清透明，无任何沉淀澄清透明，无任何沉淀pH6.87.0效价效价1800u/ml左右左右目测目测pH计计生测生测解析液解析液澄清，色泽较浅澄清，色泽较浅活性部分活性部分pH接近中性接近中性酸性部分小于酸性部分小于10%混合样单位大于混合样单位大于10000u/ml目测目测pH试纸试纸生测生测脱色液脱色液澄清透明，基本无色，无活澄清透明，基本无色，无活性炭微粒性炭微粒pH5.0目测目测pH计计浓缩液浓缩液无杂质及异物效价无杂质及异物效价3.55万万u/ml目测目测生测生测结晶液结晶液澄清透明，无毛、点、异物，澄清透明，无毛、点、异物，无菌无菌目测目测菌落培养菌落培养滤后粗品溶解液滤后粗品溶解液澄清透明，无毛、点、异物，澄清透明，无毛、点、异物，无菌无菌目测目测菌落培养菌落培养东艾砸令锅殊辉亿剐仅瘫输腊江损肮庙遥摔涵壶攻瞪注呕公镶正两嚏肪灯化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析卯殿集锅换沛柠袜书迹嚼顺蛆财瑟劳风慈萍商勒福撬性奸裳石涟蛮姑达徊化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析植物提取药在制备工艺中植物提取药在制备工艺中应应注意的问题注意的问题云肝损源沟书折驱房惹泅瞄音桥窖怔旭靛肝洁兢诱北差啼乞啼小允入河鱼化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v植物提取药植物提取药:一般指从植物中提取得到的一般指从植物中提取得到的化学单体化学单体，如葛根素、山莨菪碱、秋水仙碱等。如葛根素、山莨菪碱、秋水仙碱等。氯泵幸蓝盲佩粱蛊吸校养阻臭实今包稳扳掘纷巫兽二猫度颐忌丛炼击也盂化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v涉及动植物提取的化学原料药审评要点涉及动植物提取的化学原料药审评要点:动植物原材料的来源及质量控制动植物原材料的来源及质量控制提取工艺研究及过程控制提取工艺研究及过程控制船茎哇蛤植边瓜是裕恤鸽刃涡椅篷韦壬吁盲论挚送赦辨厢改丙纯尿桓五极化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析例例1:苦参总碱（提取）苦参总碱（提取）*本品提取工艺直接套用文献工艺，没有提供工本品提取工艺直接套用文献工艺，没有提供工艺条件和参数的考察与优化研究资料，无法评价艺条件和参数的考察与优化研究资料，无法评价所用工艺的合理性。所用工艺的合理性。*本品为多组分混合物，未进行充分研究以说明本品为多组分混合物，未进行充分研究以说明本品组分组成及含量与已上市同品种的一致本品组分组成及含量与已上市同品种的一致性。性。同时，本品纯度较低，未对除苦参碱及氧化苦参同时，本品纯度较低，未对除苦参碱及氧化苦参碱外的其他不明成分进行研究和控制。碱外的其他不明成分进行研究和控制。*稳定性研究中未对降解产物进行考察，研究结稳定性研究中未对降解产物进行考察，研究结果不能充分反映药品的稳定性。果不能充分反映药品的稳定性。愧岔乳则撇泽抄姚卢舔膳宗颊寇偷叶柏曹傻础瘟旭倍鼓椎陷彼陇扒氓亢戳化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析例例2.XXXXv以毛茛科植物以毛茛科植物XXXX的干燥块根为其始原的干燥块根为其始原料。经粉碎，加入料。经粉碎，加入10%的碳酸钠研磨均匀，的碳酸钠研磨均匀，再用再用90%的乙醇浸泡，过滤浓缩，提取，的乙醇浸泡，过滤浓缩，提取，再加入氨水碱化，丙酮提取，浓缩，与等再加入氨水碱化，丙酮提取，浓缩，与等摩尔的摩尔的-酸成盐即得成品酸成盐即得成品闭帧涸宾戏汗豪湿镭缠踪煽纪涵呛讨摔蓉巴匈窥签厄华遣墓代汕暂穗货家化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析粉碎工艺路线及参数的研究粉碎工艺路线及参数的研究-确定确定粉碎的方法粉碎的方法v混合粉碎还是单独混合粉碎还是单独v确定粉碎的设备确定粉碎的设备-确定确定粉碎的程度粉碎的程度v使用药典筛号使用药典筛号v粉末细度粉末细度v采用特殊方法采用特殊方法-微粉化微粉化你贫苔铲翁钮舱妒钒徘嗡羚赖四危较搔扑鸡恳粗眠雷韭霉痊觉桅红邢库剁化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析提取工艺参数的研究提取工艺参数的研究正交实验法正交实验法正交正交试验因素水平表因素水平表水水 平平因因 素素A AB BC C提取提取时间（h h）溶溶剂用量（倍）用量（倍）提取次数提取次数（次）（次）1 11 1 6 6 1 1 2 21.51.58 8 2 23 32 2 10103 3单俐奏淡危汲株筋铱匝来垫谎废辊登梨琶仿捐刺究戎澄漫丧限进赃掏跑域化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析方差分析表方差分析表方差来源方差来源离均差平方和离均差平方和自由度自由度 方差方差 F F值 显著性著性溶溶剂用量用量A A30.5942215.297080846.67.0001提取提取时间B B7.263523.631770511.080.0037提取次数提取次数C C152.89752 276.4487730233.26.0001空空 白白2.58242 21.29122013.940.0590误 差差2.94979 90.3277462郁隙蝴裳之窥翼靛楞备邯如镭卵婶刮莆落向寡浆侈耗勃劈差绒汝氦羞铆咬化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析不同净化方法的比较不同净化方法的比较v离心与醇沉不同工艺路线的比较离心与醇沉不同工艺路线的比较方法方法含量含量（mg/gmg/g）转移率移率(%)(%)净化效化效果果水提醇沉水提醇沉17.2017.2077.3477.34澄清澄清离心离心18.5018.5093.3893.38澄清澄清怎磕救赵醚辕包茫拿总亚喻亦羚闭按海吐走瞳毖姜退渭烹惮党剐巴尼殖明化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析浓缩程度对转移率的影响浓缩程度对转移率的影响 浓缩程度程度含量（含量（mg/gmg/g）转移率移率（% %）离心效果离心效果1g/5ml1g/5ml18.8318.8398.0398.03澄明澄明1g/10ml1g/10ml17.9317.9393.3893.38澄明澄明免育巩鳖审煽碴度盈父栗拨戏揭伐碉吧去齐财尉煤砌练花项追觅娠俘醒勺化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析卯殿集锅换沛柠袜书迹嚼顺蛆财瑟劳风慈萍商勒福撬性奸裳石涟蛮姑达徊化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析关注之四关注之四:工艺的研究要重视放大与验证工艺的研究要重视放大与验证强调：强调：工艺验证工艺验证 山谣翼竣佐澡绘窃腺涎柬武塞蠢竭嗣抒击骨晚饺绰园惭青儒逐殿怒留衰丝化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析(1)工艺研究强调一定的规模工艺研究强调一定的规模化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定-由于原料药的生产规模变化可能导致设备、由于原料药的生产规模变化可能导致设备、工艺条件、操作参数等的变化，并可能导致工艺条件、操作参数等的变化，并可能导致原料药质量（例如杂质、晶型等）的变化，原料药质量（例如杂质、晶型等）的变化，因此，原料药的制备工艺研究应在因此，原料药的制备工艺研究应在一定制备一定制备规模规模下开展，所取得的研究数据（包括工艺下开展，所取得的研究数据（包括工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制要求等）应能直接用于或指导原料药的控制要求等）应能直接用于或指导原料药的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的质样品的质量也应能代表工业化生产产品的质量。量。铺遏裴柱递漳诫柔砒衫懦辣阂蒜锡还勺礁恕疆捅物榨涕烤稗撤的颤娶案栋化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v对于原料药的制备规模（以省级食品药对于原料药的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）和制剂的表中所列三批样品的规模为准）和制剂的需求量相比过小，需求量相比过小，不能代表工业化生产水不能代表工业化生产水平平，且未做出合理说明并提供科学合理依，且未做出合理说明并提供科学合理依据的注册申请，经专家审评会议讨论确认据的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。后将不予批准。结顽旅耙任橇林憾婿剿州杜龙枫烤迪柏梅畸肌嘉操赎障膛釜珍枫穆枷方导化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析(2)关注生产工艺的验证关注生产工艺的验证工艺验证工艺验证（processvalidation）新版的中国新版的中国GMP检查指南检查指南-证明任何程序、生产过程、设备、物料、证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统能达到预期结果的有文件证明活动或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列行为。的一系列行为。 昼辩根栅匿耐絮艰呆义羞织冗该剃押膏答啥弦划识棵狭愤邻及然昔翟妥芥化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析FDA工艺验证总则指南工艺验证总则指南-建立证明文档建立证明文档,高度确保某一工艺能连高度确保某一工艺能连续不断的生产满足预先制订的规范和质量续不断的生产满足预先制订的规范和质量品质的产品。品质的产品。WHO-能够证实任何程序能够证实任何程序,生产过程设备物料生产过程设备物料,活动或系统确实能导致预期结果的有文件活动或系统确实能导致预期结果的有文件和记录的行为。和记录的行为。挚材节淑沧响极奸阿炯纤忍摸蓄肌峻首重排泣铁巍雅柏阎桂伎中藤恿巷璃化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v工艺验证资料的撰写要求工艺验证资料的撰写要求v包括包括-将要进行的将要进行的工艺验证的计划工艺验证的计划工艺验证的结果工艺验证的结果枕饲镀然萎钦拉弗谱杠鳞酶忻层咒考科枷贯匪点擒称考夸霜铸涂缴请紧讥化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析工艺验证计划工艺验证计划建议包括以下的内容：建议包括以下的内容：样品的规模和批次样品的规模和批次对工艺的描述对工艺的描述验证时需监测的关键工艺过程或者关键验证时需监测的关键工艺过程或者关键工艺参数工艺参数关键工艺过程或者关键工艺参数控制时关键工艺过程或者关键工艺参数控制时可接受的标准可接受的标准验证过程中的取样计划验证过程中的取样计划终产品质量标准终产品质量标准其他需要进行的试验其他需要进行的试验记录和评价结果的具体方法记录和评价结果的具体方法时间表时间表尉盯绣序犁娩别度祖礁盎角数鹅撑锤坑雨鼓逻宇檀芒晃罕性僻疤卒筋脾稀化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析工艺验证的结果工艺验证的结果：与工艺验证的计划相对应，包括与工艺验证的计划相对应，包括:-批分析数据批分析数据-批生产记录批生产记录-结论等结论等筛夹帜焚歼境乾暂踢坯亲死娜贤陛臭扁欠碎聂壮辊填域砚歹抿捆掐籽卿七化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析重点关注：重点关注：关键工艺过程关键工艺过程-指影响化学纯度、杂质的定性和定量分布，物理特性指影响化学纯度、杂质的定性和定量分布，物理特性（如粒度大小，堆密度），晶型（如粒度大小，堆密度），晶型，水分及溶剂含量，均，水分及溶剂含量，均匀性，微生物含量（如产品易受微生物污染）等的步骤。匀性，微生物含量（如产品易受微生物污染）等的步骤。关键工艺参数关键工艺参数-指那些已证实对质量属性有影响的参数。指那些已证实对质量属性有影响的参数。沛穴累捣煌年烃浆皮刹气佳霓郁欺集屋咙闯晌紊砌馅坠欲柯挖毁晾歧凸梳化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析原料药生产中的原料药生产中的关键工艺过程关键工艺过程包括：包括：v（1）有相变的步骤，如溶解、结晶、过滤、）有相变的步骤，如溶解、结晶、过滤、离心等；离心等；v（2）引起化学反应的步骤；）引起化学反应的步骤；v（3）改变温度或）改变温度或pH的步骤；的步骤；v（4）多种原料混合及引起表面积、粒度、）多种原料混合及引起表面积、粒度、堆密度或均匀性发生变化的步骤；堆密度或均匀性发生变化的步骤；v（5）引入或除去一些关键杂质的步骤等。）引入或除去一些关键杂质的步骤等。读抱屏奥喇喇酒亡速鬃耕蜡筋崎审托误问泅淘栅仲樊梗容伯害鲁阵体细桃化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析关键的工艺参数关键的工艺参数参数参数温度温度时间时间氧压氧压二氧化碳压二氧化碳压所用介质或溶剂所用介质或溶剂所用催化剂的类型所用催化剂的类型,纯度和量纯度和量搅拌器的类型和速度搅拌器的类型和速度试剂比例试剂比例试剂纯度试剂纯度试剂的加入顺序和速度试剂的加入顺序和速度结果结果产率和纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度产率和纯度粒度分布粒度分布颗粒形状颗粒形状催化剂的效能催化剂的效能产率产率,纯度和晶型纯度和晶型眉趁击死捻蚂被狐盲炽秩描泌衫谨总做畔摹丘绽嫩嫩该粹斟麓渊欣疫宦鬃化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析实例实例1:头孢头孢XX工艺验证工艺验证工艺过程：工艺过程：v第第1步中间体的制备步中间体的制备-加入次氯酸钠加入次氯酸钠3596L、起始原料、起始原料143.8kg，搅拌条件下反应搅拌条件下反应17小时，滤过。用乙腈小时，滤过。用乙腈288L洗涤洗涤后，结晶得中间体后，结晶得中间体。连续三批进行测试。连续三批进行测试。v监测与验证的关键工艺参数监测与验证的关键工艺参数-搅拌速度搅拌速度,反应温度反应温度依辊求攫饶埔软青驴纷各葱俭结揩澜茬宏芳积宿慰侣逆瓶筹腺励瑰氢裴挛化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析v验证之一验证之一:搅拌速度对收率的影响搅拌速度对收率的影响:收率收率（）（）搅拌速度（拌速度（ r.s-1 ）6080120160001批批70.690.192.592.3002批批71.292.092.892.9003批批72.991.893.093.1结论结论:搅拌速度应控制在搅拌速度应控制在80r.s-1以上。速度以上。速度慢慢,反应不完全。反应不完全。宫欢断又塌峭被猜们逗及老恋遇窥扫可涟唱蹦绊劲逐属婶睡老骇天轩三峰化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析验证之二验证之二:温度对反应结果的影响温度对反应结果的影响反应温度反应温度试验结果试验结果50-6060-7070-8080-90TLC监测反应不完全监测反应不完全TLC监测反应不完全监测反应不完全TLC监测基本反应完监测基本反应完TLC监测反应完监测反应完,有副产物有副产物结论结论:反应温度应控制在反应温度应控制在70-80。温度低。温度低,反应反应不完全不完全,温度高温度高,有降解产物生成。有降解产物生成。佳迟姻浩筷合吓抛讫何何属访录哗危溶趟桅辨苫宪圭嚎憾拒啼嘛页廖蔓郴化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析关关键中中间体的体的质量控制量控制标准准:a. 反反应液液性状性状: 类黄色液体黄色液体起始原料起始原料残留量残留量: HPLC法法检测 5.0%含量含量: HPLC法法检测 75.0%结果：果：检 验 项 目目检 验 标 准准检 验 结 果果001批批002批批003批批性性 状状类黄色液体黄色液体符合符合规定定符合符合规定定符合符合规定定起始原料残留量起始原料残留量不得大于不得大于5.0%3.13%2.99%2.84%含含 量量不得少于不得少于75.0%80.28%78.73%85.25%狈影栓行找引蹋嗜超哀态减敷钦日贿废叁耀沙莉瞬彝碉拧靠眨砌正阻酶幽化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析b.中间体中间体性状性状: 类黄色黄色结晶性粉末晶性粉末有关物有关物质: HPLC法法检测 1.0%含量含量: HPLC法法检测 80.0%结果：果：检 验 项 目目检 验 标 准准检 验 结 果果001批批002批批003批批性性 状状类黄色黄色结晶性晶性粉末粉末符合符合规定定符合符合规定定符合符合规定定有关物质有关物质不得不得过2.0%0.51%0.68%0.71%含含 量量不得少于不得少于85.0%91.6%93.9%94.4%共洗肋琵妙神阔扁丸摆耳摊这蝉达贪捉锗索吏缕熏夸庙占插购讣螺汇绒逸化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析实例实例2:XXXX工艺验证工艺验证v主要检测与验证项目主要检测与验证项目:-物料的浓度物料的浓度-溶剂的种类溶剂的种类-反应的温度反应的温度-pH-搅拌速度搅拌速度-压力压力曲叁触商赢幽雀贸陛撼颈力似淀臼扦彼折鸳玫狞惠引士世唉趟虑脑间灶词化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析验证之一验证之一:氯磺酸与硫酸的浓度比对收率的影响氯磺酸与硫酸的浓度比对收率的影响:批号批号粗品粗品乙酰苯胺乙酰苯胺/ /氯磺酸氯磺酸收率收率09101310g1.0/3.060.2%09101410g1.0/4.874.0%09101510g1.0/6.585.3%09101610g1.0/7.087.1%09101710g1.0/8.088.0%结论结论:氯磺酸的用量越多，对于中间体氯磺酸的用量越多，对于中间体ASC生成越有利。考虑到氯磺酸生成越有利。考虑到氯磺酸的有效利用率和经济核算，大生产中应采用了较经济合理的配料比，即的有效利用率和经济核算，大生产中应采用了较经济合理的配料比，即1.0：6.57.0。硼桨捡畸顶伺与封晚担劣甲仔疵烷尖绎常上绊饱赃熄匿拒专施啊蔫逢西改化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析验证之二验证之二:反应溶剂对反应结果的影响反应溶剂对反应结果的影响溶剂种类溶剂种类试验结果试验结果甲苯甲苯DMF丙酮丙酮TLC监测反应不完全监测反应不完全TLC监测基本反应完监测基本反应完TLC监测反应不完全监测反应不完全,有杂质产生有杂质产生结论结论:在在DMF溶剂中溶剂中,反应结果最好。反应结果最好。止吗旗冒背又蛾秉矩处必耐娇铺藤痢泛敬余烽仰县恬鲜粟晋乔侣妄姆梗律化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析关键中间体的质量控制标准关键中间体的质量控制标准:a. 反反应液液性状性状: 类黄色液体黄色液体中间体中间体残留量残留量: HPLC法法检测 0.5%含量含量: HPLC法法检测 70.0%结果：果：检 验 项 目目检 验 标 准准检 验 结 果果001批批002批批003批批性性 状状类黄色液体黄色液体符合符合规定定符合符合规定定符合符合规定定中中间体残留量体残留量（面（面积%）不得大于不得大于0.5%0.24%0.17%0.10%含含 量量（面（面积%）不得少于不得少于70.0%75.16%74.90%81.91%次耀睹邦江甸簇系阜诛锡浙摧弗摄豁懦磅涯勺焊揩瓷敷咬妹蹋蝇瓢仔饵奋化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析b. 产物物性状性状: 类黄色黄色结晶性粉末晶性粉末 水分水分: 1.0%含量含量: HPLC法法检测 85.0%结果：果：检 验 项 目目检 验 标 准准检 验 结 果果001批批002批批003批批性性 状状类黄色黄色结晶性晶性粉末粉末符合符合规定定符合符合规定定符合符合规定定水水 分分不得不得过1.0%0.21%0.12%0.15%含含 量量不得少于不得少于85.0%91.2%90.8%91.3%误矿里册览腑削挝努为何灵孝脉儿澎旅叙迈瘪呸欧房祁工爽郝泛邻财警磐化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析三三.结论结论1.原原料料药药制制备备工工艺艺的的研研究究是是药药品品开开发发的的起点，同时也贯穿于药品开发的全过程。起点，同时也贯穿于药品开发的全过程。 在在原原料料药药制制备备工工艺艺的的研研究究中中特特别别强强调调重重视视全全过过程程的的控控制制、数数据据的的积积累累、杂杂质质分分析析以以及及对对起起始始原原料料和和试试剂剂控控制制的的重重要要性性，目目的的是是确确定定一一条条可可行行、可可控控、稳稳定定的的生生产产工工艺艺，同同时也为质量研究提供依据时也为质量研究提供依据。 2.对原料药制备工艺的评价不是孤立的，对原料药制备工艺的评价不是孤立的，应结合质量控制、安全性和有效性的评价进应结合质量控制、安全性和有效性的评价进行。行。从药品审评的角度，希望能对真实的工从药品审评的角度，希望能对真实的工艺进行评价，以期艺进行评价，以期达到达到对药物进行合理、对药物进行合理、全全面面评价评价的目的。的目的。篱淹住绘侥像疵氮木佩冉们汪衰稍奇单馋弗伺诡猖司潜践佐踪转皇酮几畴化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析重视药物研发和生产的系统性重视药物研发和生产的系统性和各环节的整体关联性和各环节的整体关联性质量源于设计质量源于设计 过程决定质量过程决定质量 检验揭示品质检验揭示品质灭末虑惭看仑妮苗转灸熬仓皱靶尚酸芝臀半穆奸刻便怂拢零奋挪哮垫涝芋化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析E-mail:msmayli126.com谢谢谢谢大大家家的的关关注注阜牢规狐唉幼凄罢姓炕郁职谦效钓篓剁盅帚荣钡硕涉一怒蒋畏纯桓迎粘勋化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析