类风湿关节炎及关节病南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院 风湿免疫科风湿免疫科流行病学调查流行病学调查 （以（以16岁以上人群为例）岁以上人群为例）n类风湿关节炎为类风湿关节炎为0.32%0.36%n强直性脊柱炎约为强直性脊柱炎约为0.25%n系统性红斑狼疮约为系统性红斑狼疮约为0.07%n原发性干燥综合征约为原发性干燥综合征约为03%n骨性关节炎在骨性关节炎在50岁以上者可达岁以上者可达50%n痛风性关节炎也日益增多痛风性关节炎也日益增多概述nRA是一个以对称性、多关节慢性炎性病变为主要特征的异质性、系统性疾病。n病理表现：外周可动关节的滑膜炎(synovitis)，n临床表现为关节疼痛、肿胀、活动受限，继而软骨破坏和骨侵蚀，最终关节畸形、功能障碍。nRA病程多种多样，20%为自限型，70%为慢性反复发作型。10%为进行式，又称恶性类风湿关节炎。nRA为全球性疾病，无明显区域与种族差异。n我国的患病率在0.3%左右，任何年龄均可发病，高发年龄4060岁，女性为男性的23倍 病因(Etiology) RA病因尚不清楚n与机体因素即遗传素质有关n与环境因素有关。病因-遗传素质（susceptibility）n与类风湿关节炎关联的HLA-DR分子： HLA- DR4的B链的第三高变区第7074位点的氨基酸序列。这段氨基酸序列称为共同表位（shared epitope），被认为是RA易感性的遗传基础。它出现在RA患者的频率明显高于正常人群。同时，该表位的量又与病情严重性呈正相关。病因-感染因素 （infectious agents）感染是引起RA发病或激发免疫反应启动的因素： v EB病毒、逆转录病毒、支原体、分枝杆菌、肠道杆菌等被怀疑是引起RA的病原体。v 慢性感染持续存在或感染仅早期存在，激发免疫反应后被清除，但免疫反应则持续存在v EB病毒gp110有与共同表位相同的一段氨基酸序列，提示可能分子模拟的存在。发病机制n环境中抗原与自身抗原相似发生交叉反应n入侵抗原被滑膜细胞吞噬、加工、处理，与细胞表面HLA-DR抗原分子结合成复合物，并将抗原信息传递给T淋巴细胞n激活T辅助淋巴细胞,释放多种可溶性介质如IL-2、3、4，IFN，刺激巨噬细胞产生IL-1、6，TNF等作用于滑膜成纤维细胞及软骨细胞产生金属蛋白酶、胶原酶和其他蛋白酶导致炎症、坏死及血管翳形成。nT细胞的激活的IL-2，巨噬细胞产生的IL-6，导致B细胞分化成浆细胞，产生自身抗体。 IL-1 ML-CSGIL-6IL-8TNF-TGF-CSF-1GM-CSFMCP-1TNF-GM-CSF乙型滑膜细胞甲型滑膜细胞抗原呈递细胞T细胞巨噬细胞成纤维细胞GM-CSF胶原酶及其他蛋白酶-干扰素IL-2、3、4GM-CSFHLA-类抗原TCR加工后抗原环境中抗原金属蛋白酶金属蛋白酶软骨细胞类类风风湿湿发发病病机机制制示示意意图图血管翳IL - TNF-IL-1 TNF-环境中抗原IL-6、IL-2可激活B淋巴细胞转化为浆细胞，产生自身抗体，如类风湿因子（rheumatoid factor，RF）。包括IgG-RF、IgM-RF和IgA-RF等。RF在致病中非主要因素，但IgG-RF型可形成免疫复合物，引起关节局部或其他（如结节、血管炎、肺）病损。B细胞血管翳/软骨结合血管翳/骨结合T淋巴细胞巨噬细胞浆细胞嗜中性粒细胞细胞因子蛋白水解酶免疫复合物炎症的滑膜关节囊滑膜软骨关节腔骨正常关节类风湿关节炎关节类风湿关节炎病理示意图病理 基本病理改变： 滑膜炎(synovitis ) 急性期： 滑膜细胞充血水肿，衬里细胞和衬里下层细胞炎症细胞浸润，大量细胞因子、炎症介质、蛋白水解酶和金属蛋白酶等导致炎症反应和关节破坏。慢性期：滑膜肥厚,呈绒毛样增生，形成血管翳血管翳（pannus）血管翳是在滑膜和软骨及骨交接面处一种特殊的血管结缔组织,即绒毛样组织增生,是关节破坏的病理基础。 类风湿血管炎 （vasculitis）可在任何组织发生，累及中小动脉可涉及肢体、周围神经及内脏器官。 类风湿结节（ rheumatoid nodules ）重要的关节外病变，结节中心为纤维素样坏死纤维素样坏死和含IgG 免疫复合物的无结构物质，周围是呈栅状排列的成纤维细胞成纤维细胞，外周有单核细胞、淋巴细胞和浆单核细胞、淋巴细胞和浆细胞细胞，呈典型的纤维肉芽组织肉芽组织。可能是小血管炎后的一种肉芽肿性反应 膝关节镜下示增生充血之膝关节镜下示增生充血之RARA滑膜，形滑膜，形成粗大的绒毛成粗大的绒毛临床表现n类风湿关节炎大多缓慢而隐匿的方式起病。n全身症状：出现关节症状前有数周的低热、乏力、全身不适、体重下降等症状。n关节症状： 是RA患者最主要的症状，早期为滑膜炎，经治疗后有一定可逆性，晚期为关节结构破坏，一经出现很难逆转。n关节外表现：常是RA病情严重或病变活动的征象。 临床表现-关节表现v 关节症状表现：晨僵、疼痛与压痛、关节肿胀、活动受限、关节畸形。v 关节症状特点：慢性，对称性，周围性多关节炎，呈慢性且反复发作，病情的发展和转归个体差异很大. v 好发部位：腕关节、指掌关节（metacarpal phalangeal）、近端指间关节（proximal interphalangeal）及足趾关节。其次为肘、肩、踝、膝、颈、颞颌及髋关节，远端指间关节、脊柱及骶骼关节极少受累。 临床表现n关节表现 晨僵（morning stiffness）：病变关节在夜间静止不动后出现较长时间的僵硬，于充分活动后（至少1小时）缓解。晨僵时间的长短与关节炎症的程度呈正相关，常被作为观察本病活动指标之一。 关节疼痛及压痛：大小关节均可受累，手关节三区至少一个受累，两侧同时累及，但非绝对对称。 关节肿胀：梭形肿胀，表面无皮肤发红（白肿） 临床表现n关节功能障碍 由于关节肿痛和畸形患者通常有关节活动障碍。美国风湿病学院的RA关节功能分级：n级日常活动不受限；n级有中等程度的关节活动受限，但能满足日常活动需要；n级关节有明显的活动受限，不能从事大多数职业或不能很好地照料自己；n级丧失活动能力或被迫卧床或只能坐在轮椅上。 鹅颈样改变纽花样改变关节畸形：如尺侧偏斜、关节脱位及过伸所致的“鹅颈样”、“钮扣花样”畸形、膝关节外翻等。临床表现临床表现腕、掌指、近端指间、远端指间关节对称性病变后畸形。腕、掌指、近端指间、远端指间关节对称性病变后畸形。右手第二、三掌指关节肿胀，其余关节有屈曲、外展，手右手第二、三掌指关节肿胀，其余关节有屈曲、外展，手背骨间肌及大鱼际肌萎缩背骨间肌及大鱼际肌萎缩早期早期RA，近端指间关节呈梭形肿胀，近端指间关节呈梭形肿胀对称性掌指、近端指间、远端指间对称性掌指、近端指间、远端指间关节炎后造成的天鹅颈样畸形关节炎后造成的天鹅颈样畸形临床表现n关节外表现 类风湿结节和类风湿血管炎 肺部表现：间质性肺炎、胸膜炎 、肺内类风湿结节 心包炎: 常无明显临床症状(少量心包积液) 神经系统：腕管综合征 血液系统：慢性病性贫血,Felty综合征 肾脏及胃肠道较少，与长期服用NSAIDs有关临床表现关节外表现n类风湿结节(rheumatoid nodule) 是本病较特异的皮肤表现，出现在2030的患者。表现为单个或多个，大小可数毫米至数厘米，质如橡皮样，无触压痛或轻触痛，多位于关节隆突部及受压部位，如鹰嘴突附近、枕部、膝关节上下、跟腱等。偶尔出现在心、肺、脑处的类风湿结节可引起系统性症状。 类湿结节的出现是RA病变活动的征象。临床表现关节外表现n类风湿血管炎 可出现于多个系统，表现为甲床皱壁及指垫部碎片状棕色梗塞出血，掌红斑，下肢或骶部溃疡，指端坏疽，眼底血管炎引起视力障碍或失明等。 足趾关节炎变造成的拇趾外翻及足趾屈曲畸形，足趾关节炎变造成的拇趾外翻及足趾屈曲畸形，小腿有小腿有RA血管炎后的溃疡血管炎后的溃疡临床表现关节外表现n肺部病变：n胸膜炎：尸检胸膜炎可达50%，临床见于约10患者，表现为单侧或双侧少量胸水等。n类风湿结节发生在肺，可见单个或多个结节样改变(液化后可形成空洞)、n类风湿尘肺：矿工患RA时，可发生肺内结节性肉芽肿，类风湿尘肺(Caplan综合征)。n肺间质性病变：见于约20患者，多无临床症状，仅在肺功能和肺X线或高分辨率CT发现异常。少数可发展为慢性纤维性肺泡炎。n 心包炎 常无临床症状，超声心动图约30%的患者有为小量心包积液。 双侧胸腔积双侧胸腔积液、液、心包积液，心包积液，是是RA的一个的一个关节外表现关节外表现临床表现-关节外表现n肾脏 RA很少肾脏累及，若出现尿异常则应考虑为继发于抗风湿病药物如非甾类抗炎药、青霉胺、金制剂治疗后的继发性肾损害或并发肾脏淀粉样变n胃肠道 RA本身影响胃肠道较少见，患者出现上腹不适、食欲减退，甚至黑便时要注意考虑抗风湿药物尤其是非甾体抗炎药所致。 临床表现关节外表现n神经系统 由于关节病变压迫及血管炎病变所致n脊髓受压可出现双手感觉异常和力量的减弱； n正中神经在腕关节处受压出现腕管综合征腕管综合征(Carpal tunnel syndrome)， 表现为桡侧三个半手指痛觉减退，可伴有鱼际肌萎缩，拇指外展或与食指对合困难；n硬脑膜类风湿结节可引起脑膜刺激征等 临床表现关节外表现n血液系统 n最常出现轻至中度低色素贫血，为慢性病性贫血，有铁利用障碍，也可由于服用非甾类抗炎药造成胃肠道长期少量失血所致。n血小板增高见于活动性病人。nFelty综合症综合症：指RA患者伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。 临床表现关节外表现n眼n继发性干燥综合症n巩膜外层炎 表示病情活动n葡萄膜炎n药物引起眼疾：如激素引起白内障、青光眼；氯喹引起角膜、视网膜病变。n淀粉样变实验室检查n一般检查：ESR、血常规Hbn免疫学检查：RF滴度120 ， RA患者80%阳性 CRP ANA(+) 占10%20% 免疫球蛋白增高n滑液检查：半透明或不透明，黄色，粘度差，细胞数510万/ml，N 50%90% nRF（+） 关节液的鉴别关节液的鉴别正常正常非炎性非炎性炎性炎性化脓性化脓性肉眼肉眼清亮透明清亮透明清亮黄色清亮黄色清亮或混浊清亮或混浊黄色黄色混浊黄白色混浊黄白色粘性粘性很高很高高高低低很低很低白细胞白细胞0.15*1093 *109350 *10950300 *109中性粒细胞中性粒细胞25%50%75%自发凝集自发凝集无无有有有有有有糖浓度糖浓度接近血糖接近血糖接近血糖接近血糖低于血糖低于血糖明显低于血明显低于血糖糖细菌涂片细菌涂片阴性阴性阴性阴性阴性阴性可找到可找到培养培养阴性阴性阴性阴性阴性阴性可阳性可阳性实验室检查nRF（rheumatoid factor）nRF分为IgG ， IgM，IgA型。 IgG型在关节腔造成关节损伤n乳胶凝结法测定的是血清IgM型RF。n正常人不超过5%RF阳性nRF阳性不一定全是类风湿关节炎n其他CTD可阳性如SLE、pSS、SSc等n病毒性肝炎、TB、麻风、SBE可阳性nRF阴性不完全排除RA。实验室检查nRA早期诊断指标nRA33/36抗体n抗角蛋白抗体（AKA）n抗核周因子n抗Sa抗体n抗CCP抗体以上抗体中两项同时阳性者91.3%可确诊RA。 特殊检查nX线检查 期正常或关节面下骨质疏松 期关节面下骨质疏松，关节间隙狭窄 期明显关节面囊性破坏或骨质侵蚀 破坏，关节半脱位 期除、期改变外，并有纤维化或 骨性强直手手X相，示各关节端骨质稀疏，相，示各关节端骨质稀疏，X线线I期期手手X相示近指、掌指关节间隙狭窄，左食指掌指相示近指、掌指关节间隙狭窄，左食指掌指关节有可疑侵蚀样改变，关节有可疑侵蚀样改变，RAX线第线第期期同一患者，二年后掌指关节端骨出现穿凿样破坏，同一患者，二年后掌指关节端骨出现穿凿样破坏，以右第以右第I掌指关节最为明显，掌指关节最为明显，RAX线第线第期期同一患者，五年后部分指关节已呈骨性强直，同一患者，五年后部分指关节已呈骨性强直，以右中指及左食指远端指关节最为明显，以右中指及左食指远端指关节最为明显，右腕骨诸骨有融合，右腕骨诸骨有融合，RA期期诊断标准 1987年美国风湿病学会类风湿关节炎分类标准 1晨僵至少1小时，6周。 23个或3个以上关节肿痛，6周。 3腕、掌指、近端指间关节肿痛，6周。 4对称性关节肿痛，6周。 5皮下结节。 6手X线像改变（至少有骨质疏松及关节间隙狭窄）。 7类风湿因子阳性（滴度1：32） 以上条件中具备4项或4项以上者可诊断为类风湿关节炎2010 ACR/EULAR 类风湿关节炎分类标准n2-10大关节（1分）n1-3小关节（2分） 4-10小关节（3分） 超过10个小关节（5分)n血清学 低滴度阳性指的是国际单位值高于正常值上限，但是低于正常值上限3倍。高滴度阳性指的是国际单位值高于正常值上限3倍。2010 ACR/EULAR 类风湿关节炎分类标准nRF和ACPA阴性（0分） -RF和ACPA，至少有一项是低滴度阳性。（2分） -RF和ACPA，至少有一项高滴度阳性（3分）nC：急性期反应物 （至少需要1项结果) - CRP和ESR均正常（0分） - CRP或ESR异常（1分） D：症状持续时间 【症状持续时间指的是评估时，患者自己报告的受累关节滑膜炎体征或症状（如疼痛，肿胀，触痛）的持续时间，不论是否经过治疗。】-6周（0分） - 6周（1分）注：在A-D内，取病人符合条件的最高分。例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，评分为3分。 ACPA:ACPA是anti-citrullinated protein antibody，即抗瓜氨酸化的蛋白抗体 判断：大于等于6分诊断诊断标准 RA病情活动性的判断通常使用以下标准n1休息时有中等程度的疼痛。n2晨僵1小时n3有三个以上的关节肿胀n4关节触痛8个关节n5血沉28mm/小时 符合上列4项者可诊断为RA活动鉴别诊断n风湿性关节炎：发病前有链球菌感染史，大多起病较急，游走性大关节疼痛无晨僵，无关节破坏，心脏常受累，血清抗链球菌溶血素O阳性，而类风湿因子阴性，阿司匹林疗效较好。n强直性脊柱炎 多见于男性，年龄多在1530岁，主要侵犯骶髂关节及脊柱，易导致关节骨性强直、椎间韧带钙化，脊柱X线呈竹节样改变。手足关节极少受累，多不对称，以下肢大关节多见。RF阴性，HLA-B27阳性。n骨关节炎 为退行性骨关节病多见于中年以上病人，65岁以上的人普遍存在，也有发生在20-30岁病人，以负重关节如膝、髋、脊柱受累多见，受累关节疼痛在活动后加重，无晨僵或晨僵轻，无发热等全身症状。血沉正常。类风湿因子阴性。X线相可见关节间隙狭窄、软骨下骨硬化、边缘性骨赘及囊性变。一般无侵蚀性改变。n系统性红斑狼疮 早期出现手部关节炎时难与RA相鉴别，亦易患于年轻女性，有面部红斑及多脏器损害，血清ANA、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阳性，X线检查无关节侵蚀性改变。强直性脊柱炎ASOA治疗nRA治疗目的n 减轻疼痛、肿胀，缓解症状；n纠正免疫紊乱；n控制病情发展；n 防止关节破坏和畸形；n保护关节功能。nRA治疗原则n早期治疗n新药使用n联合用药n远期观察治疗本病的目的是：治疗本病的目的是：1.减轻或消除患者因关节炎引起的肿痛，压痛、晨减轻或消除患者因关节炎引起的肿痛，压痛、晨僵或关节外症状。僵或关节外症状。2. 控制疾病的发展，防止和减少关节骨的破坏，达控制疾病的发展，防止和减少关节骨的破坏，达到较长时间的临床缓解，尽可能的保持受累关节的到较长时间的临床缓解，尽可能的保持受累关节的功能；功能；3. 促进已破坏的关节、骨的修复。为达到上述目的，促进已破坏的关节、骨的修复。为达到上述目的，早期诊断和尽早的进行合理治疗是极为重要的。早期诊断和尽早的进行合理治疗是极为重要的。治疗措施：一般治疗，药物治疗，外科手术治疗，治疗措施：一般治疗，药物治疗，外科手术治疗，其中以药物治疗最重要其中以药物治疗最重要治疗-RA治疗策略遗传因素病毒感染免疫异常炎症反应疼痛机能障碍基因治疗抗感染治疗免疫疗法抗炎治疗止痛、恢复关节功能疫苗抗病毒治疗DMARDs血浆置换X线照射NSAIDs皮质激素止痛药物理治疗手术治疗治疗RA药物治疗n非甾体抗炎药（NSAIDs）nonsteroid anti-inflammatory drugsn 是最常用的抗风湿药。n作用快，疗效好，能缓解症状但不能阻止RA病情的进展。n作用机制是抑制细胞分泌环氧化酶（COX）减少其代谢产物前列腺素的合成达到抗炎作用。n副作用主要是胃肠道反应和肾毒性nCOX新理论 n常用药物：非选择性COX2抑制剂非甾体抗炎药n常用药物：n非选择性COX2抑制剂n水杨酸类：阿司匹林n灭酸类：消炎痛25mg，tid.n芬酸类：芬必得 0.3,bidn二氯芬酸：扶他林25mg,tid or75mg,qdn舒林酸：奇诺力n选择性COX2抑制剂n尼美舒利n美洛昔康n特异性COX2抑制剂n塞来昔布n依托考昔非甾体类抗炎药物非甾体类抗炎药物为环氧化酶为环氧化酶(COX)抑制剂抑制剂 COX-l （体质酶）（体质酶） COX-2 （诱导酶）：表达在单核、巨噬、滑膜和软骨等细胞（诱导酶）：表达在单核、巨噬、滑膜和软骨等细胞磷脂酶磷脂酶A A环氧化酶环氧化酶（COXCOX）白三烯白三烯脂氧化酶脂氧化酶PGI2PGD2PGE2PGF2aTXA2PGG2花生四烯酸花生四烯酸磷脂COX理论理论传统 NSAID 的羧基端与COX-1和COX-2在120位的精氨酸结合COX-1N-端端NSAID的羧基端的羧基端 与与120位位 精氨酸以精氨酸以盐键结合盐键结合C-端端 活活 性性 片片 断断COX-2N-端端NSAID的羧基端的羧基端与与120位位精氨酸以精氨酸以盐键结合盐键结合C-端端 活活 性性 片片 断断NSAID氟比洛芬氟比洛芬 的苯基与疏水的苯基与疏水 “通道通道”结合结合花生四烯酸COX异构体理论 (1990s)改变病情药（DMARDs）disease modifying anti-rheumatic drugsn甲氨蝶呤（MTX） 目前为最常用的二线药物10mg,每周一次，有口腔炎、骨髓抑制n抗疟药 注意视网膜损害n柳氮磺吡啶（SASP）肝损、胃肠道症状n青霉胺 注意肾脏损害 n金制剂：分注射金和口服制剂，常用金诺芬n中药：雷公藤多甙、帕夫林等n来氟米特：二氢乳清酸脱氢酶抑制剂治疗RA药物治疗n慢作用抗风湿药 n通过抑制免疫反应的不同阶段、不同环节发挥抗风湿作用。n一般起效慢，能缓解病情，但控制病情进展尚不理想，缓解疼痛作用差。对关节外症状有效。n副作用明显。n包括改变病情药（DMARDs）和细胞毒药物 治疗RA药物治疗n糖皮质 激素n具有明显的抗炎和免疫抑制作用。n常用于以下情况：有关节外症状者；非甾体抗炎药及慢作用药尚未起效，而关节炎症状严重者；用于关节腔局部注射。n常用小剂量给药，每日剂量不宜超过泼尼松10mg，并逐渐以非甾体抗炎药代替。有系统性症状的患者大剂量给药，每日3040mg，症状控制以后减量，以每日10mg以下的剂量维持治疗。n大剂量、长期给药可因骨质疏松而加重畸形。治疗RA药物联合治疗方案nRA患者的骨破坏多发生在发病后的12年，早期选择作用机制不同，副作用各异的药物联合用药，治疗作用相加或协同，副作用不会相加n两种慢作用药可同时选用，但不可两种NSAIDs同时用药。n常用的联合方案n羟氯喹（或氯喹）+ MTX；n羟氯喹 + 柳氮磺胺吡啶；nMTX + 柳氮磺胺吡啶 + 羟氯喹或青霉胺或环胞素；nMTX + 金诺芬 。生物制剂生物制剂肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂）阻滞剂重组可溶性重组可溶性TNF受体融合蛋白受体融合蛋白:商品名商品名 Enbrel，TNF单克隆抗体：单克隆抗体：Etanerceptinfliximab:嵌合性（人嵌合性（人/鼠）单克隆抗体鼠）单克隆抗体RA非药物治疗n手术治疗n滑膜切除术n矫形手术n关节置换n康复治疗n锻炼n器械治疗预后n预后因人而异，n约10%患者在短期发作后可以自行缓解，不留后遗症；n15%患者在极短的12年间进入关节和骨的明显破坏；n大多数患者出现发作与缓解交替过程。并出现轻重不等的关节畸形和功能受损。 谢谢！谢谢！