2.2.2 2.2.2 吡啶（吡啶（PyridinePyridine）及其衍生物及其衍生物 n n吡啶及其衍生物是一类比哌嗪类应用更为广泛的重要的医药中间体，n n广泛应用于药物的合成，可作为甾族化合物、磺胺类及抗组胺如非尼拉敏的合成原料。n n非尼拉敏非尼拉敏Pheniraminen n别名： 苯吡丙胺，抗感明，屈米通，Prophenpyridamine，Trimeton n n丙胺类抗组胺药，镇静作用弱。n n用于皮肤粘膜、过敏性疾病，对眼部过敏性疾病好。一一 吡啶吡啶 PyridinePyridinen n（1 1）性性质质, ,又称杂氮苯，无色或淡黄色有吸湿性的液体，有很苦的特殊臭味。n n溶于水、醇、醚等多种有机溶剂。n n易燃、易爆。 n n分子式：C5H5N,n n分子量：79.101，n n结构式：n n有毒，能使神经中枢麻醉；n n极臭，空气中含量达310-5时，大部分人便不能忍受。吡啶的基本物性数据如下： （2 2）用途）用途 n n医药工业用于制磺胺、合霉素、VA、可的松以及驱虫药、局部麻醉药等；印染的稳定剂、合成橡胶促进剂、涂料溶剂、合成树脂的缩合剂；重要的有机合成原料和溶剂;制造乙烯吡啶、杀虫剂、除草剂等。 （3 3）吡啶生产工艺）吡啶生产工艺 n n煤焦油分离法煤焦油分离法n n焦炉煤气经硫酸洗涤、氨水中和得粗吡啶，再经加热脱渣得水吡啶。n n水吡啶用纯苯恒沸脱水，得无水吡啶；n n蒸馏，截取110-120馏分，再精馏，即得纯吡啶。n n焦炉煤气中吡啶及其同系物的含量约为0.4-0.6g/m3。n n合成吡啶工业化以后，由焦炉煤气回收吡啶的量仅占很小的比重，n n在我国占一定比例。由乙醛、甲醛和氨的气由乙醛、甲醛和氨的气- -固相催化反应固相催化反应n n乙醛、甲醛和氨进行气-固相催化反应，可得吡啶与3-甲基吡啶的混合物。n nAl2O3为主催化剂、金属氧化物为助催化剂。 n n工艺过程工艺过程n n乙醛、甲醛和氨进入装有催化剂的反应器，反应温度约370，n n反应后的气体经过萃取、精馏得到吡啶和3-甲基吡啶，总收率约60%，n n其中吡啶为40-50%、3-甲基吡啶为20-30%，二者的比例取决于甲醛、乙醛的比率。 n n反应可通过添加甲醇来提高产率。注意：进料中甲醛、乙醛的比例大大超过理论量，以防止2-甲基吡啶和4-甲基吡啶的产生，因为3-甲基吡啶和4-甲基吡啶的沸点仅相差1，4-甲基吡啶的带入将使3-甲基吡啶的精制非常困难。n n用丙烯醛代替甲醛、乙醛则3-甲基吡啶的收率可达40-50%。以四氢化糠醇为原料以四氢化糠醇为原料 n n四氢化糠醇与氨反应，再脱氢。 在化学合成法中，采用醛（甲醛、乙醛）生产吡啶是最重要的工业方法。 二二 2- 2-甲基吡啶甲基吡啶 2- 2-MethylpyridineMethylpyridinen n(1)(1)(1)(1)性性性性质质质质，别别名名- -皮皮考考林林，无无色色油油状状液液体体，有有吡吡啶啶臭臭味味，易易溶溶于于水水，能能与与醇醇、醚醚混混溶溶。毒毒性性与与吡吡啶基本相同。啶基本相同。 n n分子式：分子式：C C6 6H H7 7N N，n n分子量：分子量：93.1393.13，n n结构式：结构式： n n基本物性数据如下： （2 2）用途）用途 n n2-甲基吡啶可用于制取2-乙烯吡啶、长效磺胺、抗矽肺病药、牲畜驱虫药、家禽用药、有机磷解毒剂、局部麻醉剂、泻药等。n n用于生产氮肥增效剂（N-Serve）、胶片感光剂的添加物、染料中间体和橡胶促进剂等。 （2 2）合成）合成 n n煤焦油分离法n n由煤焦油分离所得的粗吡啶、先脱渣得水吡啶，再在填料塔内进行常压蒸馏，并用纯苯与水共沸蒸馏脱去吡啶中的水；n n截取100120、120160吡啶馏分，再将120160吡啶馏分进行精馏，截取126-131馏分，即为2-甲基吡啶。 乙醛合成法乙醛合成法 n n乙醛与氨进行气相反应而得，其反应式： 乙醛乙醛氨氨常压、常压、350-500350-500，AlAl2O O3为催化剂为催化剂2-2-甲基吡啶甲基吡啶4-4-甲基吡啶甲基吡啶收率收率40-60%40-60%气体气体含量含量: :99.299.2%预热预热催化反应催化反应冷凝冷凝脱水脱水分馏分馏精制精制工工艺艺过过程程n n乙醛与氨气相反应与乙醛、甲醛和氨气相反应所用的催化剂基本相同，n n可以设计一套装置进行两种反应的生产，n n意大利Montecation公司就有一套装置生产4种产品。 乙炔法乙炔法 n n由乙炔和氨进行催化反应，主要产品为2-甲基吡啶和4-甲基吡啶，同时有乙腈副产物生成。n n乙炔与乙腈在120-180、0.8-2.5MPa、钴化合物为催化剂,反应得到2-甲基吡啶。 乙烯与氨反应 n n乙烯通入含二价钯盐的氨水中，生成2-甲基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶的混合物。 n n析出的金属钯，由于反应液中添加的二价铜盐使其氧化成二价钯盐。 形成的亚铜复盐，经加氨后遇空气氧化成二价铜的复盐。 产物组成(1t产物) ：n n2-甲基吡啶0.8t，n n2-甲基-5-乙基吡啶0.2t。消耗定额：n n乙烯1.5t、n n氨0.6tn n合理消耗的钯。n n乙烯与氨气在反应器反应后，进入气提塔，通入N2气提，n n气提气经冷却分出氨和N2，催化剂和冷凝液。n n催化剂去再生塔再生后循环使用。n n冷凝液经萃取、精馏（4个精馏塔）。n n精馏塔制得产物：n n2-甲基吡啶、n n2-甲基-5-乙基吡啶。n n另外一些副产物如4-甲基吡啶和二甲基吡啶等。n n2-甲基吡啶与2-甲基-5-乙基吡啶比例与反应时间、压力、催化剂的浓度等有关。丙酮与丙烯腈反应丙酮与丙烯腈反应 n n丙烯腈与过量的丙酮以伯胺及弱酸催化、在180及2.2 MPa（表压）条件下进行液相反应，主要得到单氰乙基产物。n n后者在H2流下经过含钯催化剂的气相反应器，经氰基的还原、环化及脱氢，得到2-甲基吡啶。 三三 3- 3-甲基吡啶甲基吡啶 3- 3-MethylpyridineMethylpyridinen n（1 1）性性质质，无色油状液体，有不愉快的气味，能与水，乙醇、乙醚混溶。 n n别名：-甲基吡啶、3-皮考林。n n分子式：C6H7N，n n分子量：93.13，n n结构式： n n基本物性数据如下：n n有毒，液体和蒸气刺激皮肤和粘膜，能使神经中枢有毒，液体和蒸气刺激皮肤和粘膜，能使神经中枢麻醉，可引起流泪、咳嗽、不适、眩晕、头痛、疲麻醉，可引起流泪、咳嗽、不适、眩晕、头痛、疲劳、呼吸频繁、四肢震颤、麻醉和昏睡等症状。劳、呼吸频繁、四肢震颤、麻醉和昏睡等症状。n n1 11010-6-6以下时即有强烈的恶臭、以下时即有强烈的恶臭、30301010-6-6时即开始令时即开始令人难以忍受，但致命的情况不多。人难以忍受，但致命的情况不多。n n当皮肤接触时，发生独特的炎症，使皮肤脱脂并致当皮肤接触时，发生独特的炎症，使皮肤脱脂并致皮裂，并伴有剧烈的灼痛。皮裂，并伴有剧烈的灼痛。n n生产现场最高允许浓度为生产现场最高允许浓度为5 51010-6-6。 （2）用途）用途 n n3-甲基吡啶主要应用于合成烟酸、烟酰胺、维生素B6 、尼可拉明和强心药等，农药、饲料添加剂、香料等领域。（3 3）合成）合成 n n从煤焦油副产中回收从煤焦油副产中回收n n吡啶和甲基吡啶分布于焦炉煤气、粗苯和焦油中，粗吡啶先脱渣得水吡啶；水吡啶在填料塔内进行常压精馏，并用纯苯与水共沸蒸馏脱水；截取110-120、120-160，再将120160吡啶馏分进行精馏，截取138-145馏分，即为3-甲基吡啶产品。乙醛、甲醛与氨反应乙醛、甲醛与氨反应 n n国内的主要生产装置有两套：n n一套是2000年由美国瑞利公司与南通醋酸化工厂合作建设的 1.1万吨/年吡啶系列产品生产装置，其中3-甲基吡啶产能3000吨/年；n n南京红太阳集团的8000吨/年吡啶及下游系列产品生产装置，其中 3-甲基吡啶产能为10002000吨/年。n n也有一些小规模装置，产量很低；产品质量也不佳。 n n以乙醛、甲醛、氨为原料合成该法是3-甲基吡啶的主要合成方法。n n原料配比为乙醛、37%甲醛和氨=1.648：1.665：3.096（mol），加入装有SiO2-Al2O3-Bi2O3催化剂的反应器中,反应温度432 左右,反应后的气体经萃取、精馏得到吡啶和3-甲基吡啶,总收率60 %,其中 吡啶为40 %50 % ,3-甲基吡啶为20 %30 % ,两者的比例取决于原料中甲醛、 乙醛的比率。 丙烯醛与氨反应丙烯醛与氨反应 n n丙烯醛与氨反应主要产生3-甲基吡啶及少量吡啶。反应式： 四四 4 4甲基吡啶甲基吡啶 4- 4-MethylpyridineMethylpyridine n n（1 1）性性质质，无色或淡黄色油状液体，具有吡啶碱气味，能与水，乙醇、乙醚混溶。n n有毒，毒性与吡啶相当， n n别名： -皮考林。n n分子式：C6H7N，n n分子量：93.13，n n结构式： 基本物性数据如下：基本物性数据如下： （2 2）用途）用途 n n可用于生产药物异烟肼、解毒药双复磷和双解磷；n n有机合成原料和溶剂；n n用于杀虫剂、染料、橡胶助剂和合成树脂的生产。（3 3）生产）生产 n n硅铝催化剂，乙醛与氨反应制得。 五五 多甲基多甲基-吡啶吡啶 n n（1）2,5-二甲基-吡啶 2,5-Dimethylpyridine,n n又称2,5-二甲基氮杂茂，结构式： （2 2）2 2, ,6-6-二甲基二甲基- -吡啶吡啶 2,6-2,6-DimethylpyridineDimethylpyridine（3 3）3 3, , , ,5-5-二甲基二甲基二甲基二甲基- -吡啶吡啶吡啶吡啶 3,5- 3,5-DimethylpyridineDimethylpyridine （3 3）2 2, ,4 4, ,6-6-三甲基三甲基- -吡啶吡啶 2,42,4, ,6-Trimethylpyridine6-Trimethylpyridine六六 4- 4-乙基吡啶乙基吡啶 4- 4-EthylpyridineEthylpyridine n n（1 1）性性质质，微黄色油状液体，有令人不愉快的气味。沸点169.6-170.0（0.1MPa），相对 密 度 0.9404（ 22） ， 折 射 率1.5029（18），闪点47。n n微溶于水，溶于乙醇、乙醚和吡啶。n n有毒，易经皮肤吸收，对皮肤和粘膜有刺激性。 n n别名：-乙基吡啶，n n分子式：C7H9N，n n分子量：106.15，n n结构式：（2 2）用途）用途可用于合成药物，也可用于合成农药，有机中间体。 （3 3）合成）合成 n n由吡啶与乙酐在锌粉存在下反应制得。 n n工艺过程工艺过程工艺过程工艺过程n n在反应锅中，分次将锌粉加入乙酐和无水吡啶的混在反应锅中，分次将锌粉加入乙酐和无水吡啶的混合液中，反应剧烈放热，用水浴冷却，保温合液中，反应剧烈放热，用水浴冷却，保温25-3025-30。每次加锌粉后，都搅拌回流每次加锌粉后，都搅拌回流0.50.5h h。n n反应物冷却后，用反应物冷却后，用40%40%氢氧化钠溶液缓缓中和，氢氧化钠溶液缓缓中和，n n经水蒸气蒸馏，馏出物用固体氯化钾饱和，分出桔经水蒸气蒸馏，馏出物用固体氯化钾饱和，分出桔红色有机层，红色有机层，n n水层用氯仿萃取，将有机层和萃取液合并进行分馏，水层用氯仿萃取，将有机层和萃取液合并进行分馏，先蒸出氯仿，吡啶和水，再收集先蒸出氯仿，吡啶和水，再收集145-165145-165馏分；再馏分；再重新分馏，收集重新分馏，收集165-167165-167馏分。即为馏分。即为4-4-乙基吡啶成乙基吡啶成品，收率约品，收率约35%35%。七七 2- 2-乙烯基吡啶乙烯基吡啶 2- 2-VinylpyridineVinylpyridinen n（1 1）性质）性质）性质）性质，别名：，别名：2-2-乙烯基氮杂苯，乙烯基氮杂苯，n n无色液体，沸点无色液体，沸点159-160159-160，50-5550-55（533Pa533Pa），），相相对对密度密度0.99850.9985（2020），折射率），折射率1.54951.5495，闪闪点点4646。n n微溶于水，极易溶于乙醇、乙微溶于水，极易溶于乙醇、乙醚醚和和氯氯仿，溶于苯、仿，溶于苯、丙丙酮酮。n n有催泪性、有毒。有催泪性、有毒。n n分子式：分子式：C C7 7H H7 7N N，n n分子量：分子量：104.14104.14，结构式：，结构式：（2 2）用途）用途 n n可制得聚2-乙烯吡啶，再经氧化得到防治矽肺病的药物克矽平；也是血管扩张药物培他啶盐酸盐的中间体。n n在有机合成上为中间体，可与丁二烯、苯乙烯共聚，可制得乙烯基吡啶改性的乳胶；也用于粘接剂。 （3 3）生产）生产n n 2- 2-羟乙基吡啶脱水法羟乙基吡啶脱水法工艺过程：工艺过程：将2-羟乙基吡啶和NaOH投入脱水锅中，缓缓加热到95-100，保温反应2h，降温到40，分去水层，油层减压蒸馏，收集60-75（2.27 kPa）的馏分，得2-乙烯基吡啶。 2- 2-甲基吡啶甲基吡啶- -甲醛合成法甲醛合成法 n n由2-甲基吡啶与甲醛反应，反应式： n n方法一方法一 n n配料比：2-甲基吡啶：甲醛：NaOH溶液（50%）=1：0.4：0.1。n n2-甲基吡啶和甲醛混合均匀，经柱塞泵打入管式反应器，控制流量使反应液停留时间 为 8min， 保 持 压 力 9.08MPa， 温 度2502，进行加成反应，得2-羟乙基吡啶溶液，收率30%。n n反应液回收未反应的2-甲基吡啶，加入50% NaOH溶液洗涤，精馏后再用。n n剩余液中加入40%NaOH溶液，加热回流脱水，然后减压蒸馏，收集70（8.0 kPa）以上的馏分，得粗品2-乙烯基吡啶；n n当温度达160时停止收集，再进行精馏，收集70（2.67kPa）以上的馏分，即得精品2-乙烯基吡啶，收率30%，含量98%以上。n n方法二方法二 n n配料比:2-甲基吡啶：甲醛（36%）=1：0.57，n n2-甲基吡啶、甲醛加入耐压反应罐，通氮同时开动搅拌器，加热至125、压力约0.4 MPa， 反 应 20h后 ， 减 压 蒸 馏 ， 收 集 130-145（2.1kPa）馏分，得2-羟乙基吡啶，收率45%。n n2-羟乙基吡啶：NaOH = 1：0.05。n n2-羟乙基吡啶加入反应罐，在搅拌下慢慢加入NaOH，缓缓加热到95-100，保温反应2h后降温至40，加NaOH脱水，弃去水层。n n油层减压蒸馏，收集60-75（2.3 kPa）的馏分，得2-乙烯基吡啶，收率25%。4-乙烯基吡啶（乙烯基吡啶（4-Vinylpyridine） 八八 哌啶哌啶 PiperidinePiperidinen n(1)(1)性质性质性质性质 别名六氢吡啶、一氮六环、六氢氮杂苯，别名六氢吡啶、一氮六环、六氢氮杂苯，无色易燃液体，具有类似胡椒的气味。溶于水、乙无色易燃液体，具有类似胡椒的气味。溶于水、乙醇、乙醚、苯和氯仿等。醇、乙醚、苯和氯仿等。n n强有机碱，与无机酸作用生成盐。强有机碱，与无机酸作用生成盐。n n能随水蒸气挥发能随水蒸气挥发, ,有腐蚀性，密封于阴凉干燥处。有腐蚀性，密封于阴凉干燥处。n n分子式：分子式：C C5 5H H1111N N，n n分子量：分子量：85.1585.15，n n结构式：结构式： n n基本物化性质如下:n n（2）用途）用途n n作为药物中间体可用于制造局部麻醉药、止痛药、杀菌剂、润湿剂。n n有机合成中间体、还可作环氧树脂的固化剂、橡胶硫化促进剂等。（3 3）合成）合成 n n胡椒碱分解胡椒碱分解n n哌啶存在于胡椒中，由胡椒碱分解可得胡椒酸和哌啶。反应式： 以四氢化糠醇为原料以四氢化糠醇为原料 n n四氢化糠醇与氨在还原条件下得哌啶。反应式： 以吡啶为原料生产 n n吡啶与Raney Ni混合均匀后，加热至50时，通H2至4.90MPa，继续加热至150；n n釜内压力降至0.98-1.96 MPa，温度逐渐升至150-200，加H2至6.86MPa，再降至0.98-1.96 MPa时，于200再通H2至6.86MPa，通H2约6-7次至不吸收H2为止。n n反应液降温至70左右，取上层清液过滤，将滤液进行分馏，收集102-108馏出液，即得哌啶。n n方法二方法二 n n将吡啶于无水乙醇中加热，投入金属钠，反应结束后，用水蒸气蒸馏，蒸出哌啶和乙醇，用盐酸中和后蒸去乙醇，即得哌啶盐酸盐，再用NaOH处理，可获游离的哌啶。 九九 其它吡啶衍生物其它吡啶衍生物 n n（1）2-溴吡啶（溴吡啶（2-Bromopyridine）或或-溴吡啶溴吡啶n n用于药物中间体和有机合成中间体。n n吡啶在高温下与溴发生溴取代反应制得。 （2 2）2-2-氨基吡啶或氨基吡啶或2-2-吡啶胺吡啶胺 2- 2-AminopyridineAminopyridinen n医医药药工工业业用用于于生生产产治治疗疗溃溃疡疡性性结结肠肠炎炎药药物物柳柳氮氮磺磺胺胺吡啶吡啶(SASP)(SASP)、抗过敏药抗敏胺（去敏灵）等，、抗过敏药抗敏胺（去敏灵）等，n n可用于有机合成，也可用作试剂。可用于有机合成，也可用作试剂。n n吡啶经氨化而得。吡啶经氨化而得。（3 3）3-3-氨基吡啶或氨基吡啶或-吡啶胺吡啶胺 3- 3-AminopyridineAminopyridinen n主要用于生产胃溃疡和十二指肠溃疡药的中间体，n n农药杀菌剂Buthiobate的原料。n n以烟酸酰胺为原料制得。 思考题思考题n n1以乙醛、甲醛为主要原料制取吡啶的原理如何？n n2 乙醛与氨气相反应 制取2-甲基吡啶的原理如何？n n3由2-羟乙基吡啶脱水制取2-乙烯基吡啶的原理如何？