第十二章 栓剂（suppository)1 1pptppt课件课件大纲要求1.掌握栓剂的含义和特点；药物吸收的途径及影响因素；2.掌握热熔法制备栓剂的工艺要求，置换价的含义及应用计算3.熟悉常用栓剂基质的种类、特点及栓剂的质量要求4.了解栓剂的发展状况以及包装贮藏的要求2 2pptppt课件课件3 3pptppt课件课件第一节 概述第二节 栓剂的基质与附加剂第三节 栓剂的制备第四节 栓剂的质量检查、包装与贮存4 4pptppt课件课件第一节、概述一、含义一、含义1. 1. 含义：含义：药物药物 + + 适宜基质适宜基质固体制剂（专供腔道给固体制剂（专供腔道给药）药） “ “塞药、坐药塞药、坐药” ” 腔道：腔道：直肠用、阴道用、尿道用直肠用、阴道用、尿道用 作用作用：常温下固体，体温时迅速软化、熔融或溶解：常温下固体，体温时迅速软化、熔融或溶解5 5pptppt课件课件2 2 2 2、发展史、发展史、发展史、发展史： 1 1 1 1）历史沿革）历史沿革）历史沿革）历史沿革 公元前公元前公元前公元前 1550 1550 1550 1550 年前的埃及年前的埃及年前的埃及年前的埃及伊伯氏草本伊伯氏草本伊伯氏草本伊伯氏草本即有记载即有记载即有记载即有记载 史史史史记记记记仓仓仓仓公公公公列列列列传传传传有有有有类类类类似似似似的的的的最最最最早早早早记记记记载载载载（仓仓仓仓公公公公：淳淳淳淳于于于于意意意意，曾曾曾曾任任任任齐齐齐齐太太太太仓仓仓仓令令令令，公公公公元元元元前前前前230230230230年年年年；一一一一代代代代名名名名医医医医；后后因因故故获获罪罪当当刑刑，其其女女缇缇萦萦（ti ti yingying）上上书书文文帝帝，愿愿以以身身代代，得得免免，还还促促使使文文帝帝废废了了肉肉刑刑。史史记记记记载载了了他他的的二二十十五五例例医医案，称为案，称为“ “诊籍诊籍” ”，是，是中国中国现存最早的病史记录。现存最早的病史记录。） 伤寒杂病论伤寒杂病论伤寒杂病论伤寒杂病论东东东东汉张仲景汉张仲景汉张仲景汉张仲景千千千千金金金金方方方方、证证证证治治治治准准准准绳绳绳绳肘肘肘肘后后后后备备备备急急急急方方方方都都都都有有有有类类类类似似似似栓栓栓栓剂剂剂剂的制备和应用的制备和应用的制备和应用的制备和应用6 6pptppt课件课件 2 2）新型栓剂新型栓剂：以速释为目的的：以速释为目的的中空栓和中空栓和泡腾栓泡腾栓，以缓释为目的的，以缓释为目的的渗透泵栓剂、微渗透泵栓剂、微囊栓剂和凝胶栓剂囊栓剂和凝胶栓剂，既有速释又有缓释的，既有速释又有缓释的双层栓剂双层栓剂，或加入渗透促进剂或阻滞剂的，或加入渗透促进剂或阻滞剂的栓剂。栓剂。7 7pptppt课件课件二、栓剂的种类1.1.按给药途径分类按给药途径分类肛门栓（直肠栓）：肛门栓（直肠栓）：圆柱形、圆锥形、鱼雷形圆柱形、圆锥形、鱼雷形 重约重约2 2g g， 3 34cm4cm阴道栓：阴道栓：球形、卵形、鸭嘴形球形、卵形、鸭嘴形 重约重约2-52-5g g ，1.52.5c m1.52.5c m（重量以可可豆脂计）重量以可可豆脂计）尿道栓：尿道栓：棒状棒状阴道栓肛门栓8 8pptppt课件课件2.2.按制备工艺和释药特点分类：按制备工艺和释药特点分类： 双层栓双层栓 一般两种一般两种（1 1）内外层）内外层 （2 2）上下层）上下层 分别使用分别使用水溶性水溶性或或脂溶性脂溶性基质，将不同药物分基质，将不同药物分隔在隔在不同层不同层内，使药物具有内，使药物具有不同的释放速度率不同的释放速度率；或上半部为空白基质或上半部为空白基质，阻止药物向上扩散，减少，阻止药物向上扩散，减少药物经直肠上静脉的吸收，提高药物的生物利用药物经直肠上静脉的吸收，提高药物的生物利用度。度。 中空栓中空栓 快速释药快速释药，中空部分填充各种不同的，中空部分填充各种不同的固体或液体药物，溶出速度比普通栓剂要快。也固体或液体药物，溶出速度比普通栓剂要快。也可制成控释中空栓剂。可制成控释中空栓剂。9 9pptppt课件课件新型栓剂双层栓中空栓微囊栓骨架控释栓渗透泵栓凝胶缓释栓泡腾栓1010pptppt课件课件3 3 3 3其他控释、缓释栓其他控释、缓释栓其他控释、缓释栓其他控释、缓释栓 微微微微囊囊囊囊栓栓栓栓：将将将将药药药药物物物物微微微微囊囊囊囊化化化化后后后后制制制制成成成成栓栓栓栓剂剂剂剂，具具具具有有有有缓缓缓缓释释释释作作作作用用用用；或或或或同同同同时时时时含含含含药药药药物物物物细细细细粉粉粉粉和和和和微微微微囊囊囊囊的的的的复复复复合合合合微微微微囊囊囊囊栓栓栓栓，兼兼兼兼具具具具速速速速释释释释和和和和缓缓缓缓释两种功能：释两种功能：释两种功能：释两种功能：骨骨骨骨架架架架控控控控释释释释性性性性：利利利利用用用用高高高高分分分分子子子子物物物物质质质质为为为为骨骨骨骨架架架架材材材材料料料料，与与与与药药药药物物物物混混混混合合合合制成的栓剂具有控释作用。制成的栓剂具有控释作用。制成的栓剂具有控释作用。制成的栓剂具有控释作用。渗渗渗渗透透透透泵泵泵泵栓栓栓栓：采采采采用用用用渗渗渗渗透透透透泵泵泵泵原原原原理理理理制制制制成成成成的的的的控控控控释释释释型型型型长长长长效效效效栓栓栓栓剂剂剂剂，外外外外层层层层为为为为一一一一层层层层水水水水溶溶溶溶性性性性微微微微孔孔孔孔膜膜膜膜，药药药药物物物物从从从从微微微微孔孔孔孔中中中中慢慢慢慢慢慢慢慢渗渗渗渗出出出出，而而而而维维维维持药效。持药效。持药效。持药效。凝胶缓释栓：利用凝胶为载体的栓剂，达到缓释的目的。凝胶缓释栓：利用凝胶为载体的栓剂，达到缓释的目的。凝胶缓释栓：利用凝胶为载体的栓剂，达到缓释的目的。凝胶缓释栓：利用凝胶为载体的栓剂，达到缓释的目的。此外，还有泡腾栓，多阴道用。不溶解栓剂此外，还有泡腾栓，多阴道用。不溶解栓剂此外，还有泡腾栓，多阴道用。不溶解栓剂此外，还有泡腾栓，多阴道用。不溶解栓剂, , , ,海绵栓剂海绵栓剂海绵栓剂海绵栓剂1111pptppt课件课件3.3.按功效分类：按功效分类：清热解毒清热解毒 小儿解热栓小儿解热栓清热燥湿清热燥湿 复方蛇床子栓复方蛇床子栓活血通淋活血通淋 前列腺栓前列腺栓 止咳平喘止咳平喘 小儿清肺栓小儿清肺栓回阳救逆回阳救逆 四逆汤栓四逆汤栓截疟截疟 青蒿素栓青蒿素栓收敛收敛 化痔栓化痔栓抗风湿抗风湿 雷公藤栓雷公藤栓清热抗炎清热抗炎 小儿消炎栓小儿消炎栓1212pptppt课件课件三、作用及特点局部作用：润滑、收敛、抗菌消炎、杀虫、止痒、局润滑、收敛、抗菌消炎、杀虫、止痒、局麻，临床用于内痔、直肠炎、阴道炎等麻，临床用于内痔、直肠炎、阴道炎等全身作用： 镇痛、镇静镇痛、镇静 兴奋、扩张兴奋、扩张 支气管和支气管和 血管、抗菌血管、抗菌 1.适宜不能口服：昏迷、适宜不能口服：昏迷、呕吐、婴儿呕吐、婴儿2.一定条件下，可避免肝一定条件下，可避免肝首过效应；首过效应；3.胃免受刺激胃免受刺激4.吸收的干扰因素少；吸收的干扰因素少；5.不受胃肠不受胃肠pH pH 、酶破坏；、酶破坏；6.特殊位置：痔疮特殊位置：痔疮 前列前列腺腺首过效应，指某些药物经首过效应，指某些药物经胃肠道给药，在尚未吸收胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少入血循环的原形药量减少的现象，也称第一关卡效的现象，也称第一关卡效应应1313pptppt课件课件四、（一）吸收途径(1)通过直肠上静脉门静脉肝脏进入大循环(约6cm) 。(2)通过直肠下静脉和肛门静脉髂内静脉绕过肝脏直接进入大循环 (3)通过直肠淋巴系统，经胸导管直接进入大循环 1414pptppt课件课件（1 1）门肝系统）门肝系统）门肝系统）门肝系统药物药物经直肠上静脉经直肠上静脉进入门静脉，经进入门静脉，经过过肝脏代谢肝脏代谢后，运行全身；后，运行全身；栓剂塞入距肛门栓剂塞入距肛门6cm6cm处处（2）非门肝系统）非门肝系统药物经药物经下直肠静脉、肛门静脉，绕过肝下直肠静脉、肛门静脉，绕过肝脏脏，从下腔大静脉直接进入大循环，作从下腔大静脉直接进入大循环，作用全身；用全身； 栓剂塞入距肛门栓剂塞入距肛门2cm2cm处为宜，避免首过处为宜，避免首过效应效应（3）淋巴系统）淋巴系统药物经过直肠粘膜进入药物经过直肠粘膜进入淋巴系统淋巴系统，作用，作用全身。全身。1515pptppt课件课件四（二）四（二）. .影响直肠吸收的因素（全身作用）影响直肠吸收的因素（全身作用）1.生理因素生理因素: :直肠内容物直肠内容物：有粪便不利于吸收：有粪便不利于吸收直肠粘液直肠粘液PHPH值值: : 7.47.4，无缓冲能力，无缓冲能力，根据药物根据药物PHPH适当改变肠粘膜适当改变肠粘膜PHPH使药物非解离型有利吸收使药物非解离型有利吸收粘液蛋白与酶粘液蛋白与酶：可能阻碍药物吸收与酶解。：可能阻碍药物吸收与酶解。直直肠肠内内水水份份少少，对对水水溶溶性性差差的的药药物物溶溶解解与与水水溶溶性质中药物释放不利。性质中药物释放不利。保留时间：越长吸收越完全保留时间：越长吸收越完全1616pptppt课件课件2药物理化性质药物理化性质: :溶解度溶解度: : 对对难难溶溶性性药药物物吸吸收收不不利利，可可制制成成盐盐类类，水水溶溶性性大大，吸收能力高，达峰快。吸收能力高，达峰快。粒度粒度粒子越小，越易溶解，吸收越快。粒子越小，越易溶解，吸收越快。脂脂溶溶性性与与解解离离度度：弱弱电电解解质质的的非非解解离离型型（分分子子型型）、油油水水分分配配系系数数大大者者（脂脂溶溶性性药药物物）易易吸吸收。收。1717pptppt课件课件3.3.基质的理化性质基质的理化性质: :药物的释放过程药物的释放过程: :栓栓剂剂 腔腔道道 融融熔熔( (软软化化) ) 扩扩散散层层 药药物物 释释放放 肠壁细胞肠壁细胞 吸收吸收. . 油油溶溶性性药药物物在在水水溶溶性性基基质质中中或或水水溶溶性性药药物在脂溶性基质中有助于药物释放物在脂溶性基质中有助于药物释放。即基质与药物溶解性相反易吸收。即基质与药物溶解性相反易吸收。油脂性基质油脂性基质: :a.a.水水溶溶性性药药物物：易易于于释释放放进进入入水水性性体体液液，产产生生局部局部作用，小分子药物可经微孔吸收作用，小分子药物可经微孔吸收1818pptppt课件课件 K Ko/wo/w过大过大, , 难以进入难以进入 b b脂溶性药物脂溶性药物 水性体液，吸收慢水性体液，吸收慢 K Ko/wo/w较小较小, , 较易进入较易进入 水性体液，吸收好水性体液，吸收好水性基质水性基质：（药物多为亲水物）：（药物多为亲水物） 吸吸水水膨膨胀胀溶溶解解，药药物物分分散散于于体体液液中中，多多为局部作用。小分子易吸收。为局部作用。小分子易吸收。表面活性剂表面活性剂：增加药物亲和性，对肠壁粘膜洗涤作用。增加药物亲和性，对肠壁粘膜洗涤作用。1919pptppt课件课件基质的融化（溶化、液化）时间：基质的融化（溶化、液化）时间：可可豆油半合成椰子油酯可可豆油半合成椰子油酯 ：4 4 5 5分钟分钟脂肪性基质：脂肪性基质： 1010分分钟钟吐温类基质：吐温类基质： 1515分分钟钟聚乙二醇：聚乙二醇： 30305050分钟分钟 2020pptppt课件课件五五. .栓剂的质量要求栓剂的质量要求 药物与基质混合均匀，药物与基质混合均匀， 外形完整光滑，无刺激性；外形完整光滑，无刺激性； 塞塞入入腔腔道道后后，应应能能融融化化、软软化化或或溶溶化化，并与分泌液混合、逐渐释放出药物。并与分泌液混合、逐渐释放出药物。 有适宜硬度，包装或贮藏时保持不变形，有适宜硬度，包装或贮藏时保持不变形， 无发霉变质现象。无发霉变质现象。2121pptppt课件课件六栓剂中药物的剂量：一般等于口服剂量，或为口服剂量1.5-2倍,毒性药物不得超过口服剂量.2222pptppt课件课件第二节 栓剂的基质与附加剂一、栓剂基质的要求一、栓剂基质的要求室温时有适当的硬度和韧性，体温下易软化、融化或溶室温时有适当的硬度和韧性，体温下易软化、融化或溶于体液于体液对黏膜无刺激性、毒性、无过敏性对黏膜无刺激性、毒性、无过敏性具有润湿及乳化的性质，能混入较多的水具有润湿及乳化的性质，能混入较多的水不妨碍主药的作用及含量测定不妨碍主药的作用及含量测定油脂性基质还要求酸值在油脂性基质还要求酸值在0.20.2以下，皂化值为以下，皂化值为200200245245，碘值低于，碘值低于7 7适用于冷压法及热溶法制备栓剂且易于脱模适用于冷压法及热溶法制备栓剂且易于脱模释药速度须符合治疗要求，局部作用缓慢持久，全身作释药速度须符合治疗要求，局部作用缓慢持久，全身作用迅速释药用迅速释药2323pptppt课件课件栓剂基质的理化性质分析方法中国药典（一）融点：（一）融点：（二）凝固点：（二）凝固点：（三）酸值：指脂肪酸（三）酸值：指脂肪酸1g1g中含有的游离脂肪酸所需中含有的游离脂肪酸所需氢氧化钾的重量（氢氧化钾的重量（mg)mg)（四）皂化值：指中和并皂化脂肪物质（四）皂化值：指中和并皂化脂肪物质1g1g中含有的中含有的游离酸类和酯类所需游离酸类和酯类所需KOHKOH的重量的重量2424pptppt课件课件（五）碘值：指脂肪（五）碘值：指脂肪100g100g，当充分卤化时所需的碘，当充分卤化时所需的碘量。量。（六）羟值：指供试品中（六）羟值：指供试品中1g1g中含有的羟基。中含有的羟基。（八）过氧化值：（八）过氧化值：（九）融变时限：（九）融变时限：（十）吸水能力：（十）吸水能力：2525pptppt课件课件二、基质的种类二、基质的种类油脂性基质 天然：可可豆脂 香果脂、乌桕脂 半合成脂肪酸甘油酯类 半合成椰油酯 混合脂肪酸甘油酯 硬脂酸丙二醇酯 半合成脂肪酸酯 氢化植物油2626pptppt课件课件水溶性基质 甘油明胶 聚乙二醇类 聚氧乙烯（40）硬脂酸酯 单硬脂酸酯类 泊洛沙母附加剂： 吸收促进剂 吸收阻滞剂 增塑剂 抗氧剂 2727pptppt课件课件二二. .基质的类型基质的类型: :( (一一) )油脂性基质油脂性基质: : 要要求求：油油脂脂性性基基质质的的酸酸价价0.2,0.2,皂皂化化价价:200:200245,245,碘碘价价77，熔熔点点与与凝凝固固点点之之差差要要小。小。1.1.可可可可豆豆油油. .为为脂脂肪肪酸酸三三甘甘酯酯。mp(mp(熔熔点点)29-34.)29-34.SP(SP(软化点软化点)25.)25.特点：特点：1 1）每分钟释药）每分钟释药40-50%.40-50%. 质量好但价贵质量好但价贵；2 2） 有有 多多 晶晶 型型 ： 、 、（mpmp：2222、3434、1818）。其其中中型型稳稳定定宜宜选选用用。注注意意高高温温会会转转相相为为不不稳稳定定型型，故故熔熔化化时时不不宜宜升升温温过过高高，熔熔化化2/32/3即即停停止加温止加温 2828pptppt课件课件2 2. .香香果果脂脂: : mpmp30-36.30-36.SPSP29-30.29-30.释释药药37-42%,1337-42%,13分钟分钟. .3.3.乌乌桕桕脂脂：有有特特臭臭而而无无刺刺激激性性。熔熔点点38423842，软软化化点点31.53431.534，主主要要成成份份为为棕棕榈榈酸酸，油油酸酸及及少少量量的的硬硬脂脂酸酸与与豆豆蔻蔻酸酸的的甘甘油油酯酯，贮贮藏藏时时不不变变质质，油油熔熔性性药药物物降降低低其其熔熔点点及及软软化化点点，释释放放药药物物的的速速度较可可豆油缓慢。度较可可豆油缓慢。2929pptppt课件课件4 4. . 半合成脂肪酸甘油酯半合成脂肪酸甘油酯类类: : （12-1812-18碳饱和脂肪酸酯）碳饱和脂肪酸酯）植物油植物油 ( (椰子油椰子油, ,山苍子油山苍子油, ,棕榈油等棕榈油等) ) 水解、分馏水解、分馏游离脂肪酸游离脂肪酸+ +硬脂酸硬脂酸+ +甘油甘油 氢化酯化氢化酯化 栓剂基质栓剂基质. .此此类类基基质质, ,性性能能良良好好, ,价价格格便便宜宜, ,生生产产上上多多用用. .3030pptppt课件课件常用品种：常用品种：半合成椰油酯半合成椰油酯. .半合成脂肪酸酯（山苍子核仁）半合成脂肪酸酯（山苍子核仁）. . 混合脂肪酸甘油酯（棕榈油）混合脂肪酸甘油酯（棕榈油）. .5 5. .氢化植物油氢化植物油：花生油、棉子油、椰油：花生油、棉子油、椰油等经部分或全部氢化等经部分或全部氢化 3131pptppt课件课件( (二二) )油脂性基质的重要物理指标值油脂性基质的重要物理指标值: :1.1.皂化值皂化值( (价价) ): : 水解水解1 1克油脂所需要的克油脂所需要的 K K（Na)OHNa)OH的毫克数称皂化值。的毫克数称皂化值。油脂的碱性水解称为皂化油脂的碱性水解称为皂化油脂油脂+ +NaOH(KOH) NaOH(KOH) 皂化皂化 甘油甘油- -羧酸盐羧酸盐 （肥皂）。（肥皂）。 油脂分子量油脂分子量 ，单位重量油脂中甘油，单位重量油脂中甘油酯的摩尔数酯的摩尔数，皂化皂化所需要的所需要的K(Na)OH K(Na)OH 。栓剂基质要求皂化值栓剂基质要求皂化值200-245200-245之间。之间。3232pptppt课件课件2.2.碘值碘值( (价价) )100100克油脂所吸收碘的克数称为碘值克油脂所吸收碘的克数称为碘值. . 碘碘值值反反映映油油脂脂不不饱饱和和程程度度, ,碘碘值值, ,表表示示油脂不饱和程度油脂不饱和程度, ,反之反之. . 栓剂基质碘值栓剂基质碘值7.7.3 3. .酸值酸值: : 中中和和1 1克克脂脂肪肪, ,脂脂肪肪油油或或其其他他类类似似物物质质中中所含游离脂肪酸所需要的所含游离脂肪酸所需要的KOHKOH毫克数毫克数. . 为控制基质中游离脂肪酸的量为控制基质中游离脂肪酸的量 栓剂基质酸值栓剂基质酸值0.2.0.2.3333pptppt课件课件( (三三) )水溶性与亲水性基质水溶性与亲水性基质: :1.1.甘油明胶甘油明胶: :制法制法: :明胶明胶+ +水水 浸泡浸泡 溶胀溶胀水浴加热水浴加热溶解溶解 去浮沫去浮沫 明胶水溶液明胶水溶液+ +甘油甘油 加热混匀加热混匀 冷却冷却3434pptppt课件课件特点特点: :体温下软化体温下软化, ,溶解与释药，缓和持久溶解与释药，缓和持久有弹性有弹性, ,柔软不易折断柔软不易折断. .忌与金属忌与金属, ,鞣质配伍鞣质配伍甘油具保湿作用。甘油具保湿作用。含水量高易霉变，需加防腐剂。含水量高易霉变，需加防腐剂。配配比比: :明明胶胶18-20%,18-20%,甘甘油油55-60%,55-60%,水水14%,14%,( (使用时应作优选试验使用时应作优选试验) )3535pptppt课件课件2.2.聚乙二醇类：（聚乙二醇类：（PEG1000,4000,6000PEG1000,4000,6000）多混合使用多混合使用: : 如：如：PEG1000 96% PEG1000 96% ，PEG4000 4%PEG4000 4%或或PEG1000 25% PEG4000 25%PEG1000 25% PEG4000 25%PEGPEG随分子量增加，熔点高随分子量增加，熔点高, ,释药慢释药慢. .特点：溶于体液而释药；吸湿性强，有刺激性；特点：溶于体液而释药；吸湿性强，有刺激性； 配伍禁忌配伍禁忌: :银盐银盐. .鞣质鞣质, ,喹林喹林, ,磺胺磺胺, ,水杨酸水杨酸. .3 3、聚氧乙烯、聚氧乙烯(40)(40)硬脂酸酯硬脂酸酯( (S-40)S-40)4 4、吐温、吐温-61-615、泊洛沙姆泊洛沙姆-188,mp52.能缓释与延效能缓释与延效3636pptppt课件课件（四）（四）. .两类基质特性比较的选择两类基质特性比较的选择: :性质性质 油脂性基质油脂性基质 水溶性基质水溶性基质给药部位给药部位 多直肠用肛门栓多直肠用肛门栓 多制备阴道栓多制备阴道栓 （对直肠有刺激）（对直肠有刺激）液化条件液化条件 体温很快熔融体温很快熔融 体液中吸水膨胀溶解体液中吸水膨胀溶解 释药释药 接触面大接触面大, , 释药好，局部作用。释药好，局部作用。与吸收与吸收 药物可吸收药物可吸收 吸收差吸收差贮藏贮藏 抗热差、贮藏难抗热差、贮藏难 抗热好抗热好, ,贮藏方便贮藏方便, , 夏季冰箱中夏季冰箱中 但吸湿性大但吸湿性大, , 易霉变易霉变 或失水干裂或失水干裂. . 3737pptppt课件课件（五）基质的选用1.根据用药目的局部作用局部作用全身作用全身作用2.根据药物性质速释速释缓释缓释3838pptppt课件课件三三. .栓剂的附加剂栓剂的附加剂: :1.1.1.1.吸收促进剂吸收促进剂吸收促进剂吸收促进剂(1)(1)(1)(1)表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂: : : : 适适适适量量量量, , , ,可可可可增增增增加加加加药药药药物物物物的的的的亲亲亲亲水水水水性性性性, , , ,对对对对直直直直肠肠肠肠粘粘粘粘膜膜膜膜表表表表面面面面水水水水性性性性粘粘粘粘液液液液层层层层有有有有胶胶胶胶溶溶溶溶和和和和洗洗洗洗涤涤涤涤作作作作用用用用, , , ,造造造造成成成成孔孔孔孔隙隙隙隙表表表表面面面面, , , ,增增增增加药物的加药物的加药物的加药物的穿透性穿透性穿透性穿透性. . . . 如如如如在在在在氨氨氨氨基基基基比比比比林林林林栓栓栓栓剂剂剂剂中中中中，加加加加司司司司盘盘盘盘或或或或司司司司盘盘盘盘与与与与吐吐吐吐温温温温的的的的混混混混合合合合物物物物，可可可可以以以以加加加加速速速速药药药药物物物物的的的的释释释释放放放放，但但但但也也也也有有有有降降降降低低低低者者者者，这与表面活性剂的这与表面活性剂的这与表面活性剂的这与表面活性剂的HLBHLBHLBHLB（亲水亲油平衡值）（亲水亲油平衡值）（亲水亲油平衡值）（亲水亲油平衡值）有关。有关。有关。有关。(2)(2)(2)(2)氮酮氮酮氮酮氮酮: : : :透皮促进剂透皮促进剂透皮促进剂透皮促进剂(3)(3)(3)(3)其它：发泡剂、胆酸类其它：发泡剂、胆酸类其它：发泡剂、胆酸类其它：发泡剂、胆酸类3939pptppt课件课件2 2抗氧剂抗氧剂抗氧剂抗氧剂 当当当当主主主主药药药药对对对对氧氧氧氧化化化化作作作作用用用用特特特特别别别别敏敏敏敏感感感感时时时时，应应应应采采采采用用用用抗抗抗抗氧氧氧氧剂剂剂剂，如如如如叔叔叔叔丁丁丁丁基基基基对甲酚、没食子酸酯等，延缓主药的氧化速度。对甲酚、没食子酸酯等，延缓主药的氧化速度。对甲酚、没食子酸酯等，延缓主药的氧化速度。对甲酚、没食子酸酯等，延缓主药的氧化速度。3 3防腐剂防腐剂防腐剂防腐剂当栓剂中含有植物浸膏或水溶液是时，可加入防腐剂及当栓剂中含有植物浸膏或水溶液是时，可加入防腐剂及当栓剂中含有植物浸膏或水溶液是时，可加入防腐剂及当栓剂中含有植物浸膏或水溶液是时，可加入防腐剂及抗菌剂以防霉变。抗菌剂以防霉变。抗菌剂以防霉变。抗菌剂以防霉变。4 4硬化剂硬化剂硬化剂硬化剂若制得的栓剂在贮藏或使用时过软，可加入适量的硬化剂，若制得的栓剂在贮藏或使用时过软，可加入适量的硬化剂，若制得的栓剂在贮藏或使用时过软，可加入适量的硬化剂，若制得的栓剂在贮藏或使用时过软，可加入适量的硬化剂，如白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸等调节，但效果一般。如白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸等调节，但效果一般。如白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸等调节，但效果一般。如白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸等调节，但效果一般。4040pptppt课件课件5 5乳化剂乳化剂当当栓栓剂剂处处方方中中含含有有与与基基质质不不能能相相混混合合的的液液相相，特特别别是是此此相相含含量量较较高高时时（大大于于5%5%）可可加加适适量量乳乳化化剂剂。羟羟基基价价高高的的基基质质能能吸吸收收较较大大量量的的水水或或水水溶溶性性药药物物，由由甘甘油油酯酯或或聚聚氧氧乙乙烯烯脂脂肪肪酸酸酯酯组组成成的的基基质质，有有时时比比甘甘油油单单油油酸酸、羊羊毛毛脂脂、胆胆固固醇醇等等的的活活性性大大。通通常常应应尽尽量量避避免免在在脂脂肪肪性性基基质质中中加加水水或或水水性性药物，以防止脂肪的化和水解药物，以防止脂肪的化和水解。4141pptppt课件课件6 6着着色色剂剂 可可选选用用脂脂溶溶性性着着色色剂剂，也也可可选选用用水水溶溶性性着着色色剂剂，但但加加入入水水溶溶性性着着色色剂剂时时，必必须须注注意意加加水水后后对对PHPH和和乳乳化化剂剂乳乳化化效率的影响。效率的影响。7 7增增稠稠剂剂 当当药药物物与与基基质质混混合合时时，因因机机械械搅搅拌拌情情况况不不良良，或或因因生生理理上上需需要要时时，栓栓剂剂制制品品中中可可酌酌情情加加入入增增稠稠剂剂，常常采采用用的增稠剂有硬脂酸铝等。的增稠剂有硬脂酸铝等。8 8吸吸收收促促进进剂剂 起起全全身身治治疗疗作作用用的的栓栓剂剂，为为了了增增加加全全身身吸吸收收作作用用，可可加加入入吸吸收收促促进进剂剂来来促促进进药药物物被被直直肠肠粘粘膜膜吸吸收收。常常用用的的促促进进剂剂有有表表面面活活性性剂剂、氨氨基基酸酸乙乙胺胺衍衍生生物物、乙乙酰酰醋醋酸酸酯酯类、芳香族酸性化合物、脂肪族酸性化合物。类、芳香族酸性化合物、脂肪族酸性化合物。4242pptppt课件课件例例: :地地高高辛辛(0.1(0.1毫毫克克/ /千千克克) )分分别别用用三三种种基基质质, ,直肠给药测血药浓度直肠给药测血药浓度. .+可可可可豆豆脂脂：210210分分钟钟后后0.65 0.65 mg/ml mg/ml ( (血血药药浓度浓度) ) +可可可可豆豆脂脂+5%+5%吐吐温温-60-60：3030分分钟钟后后, ,高高达达2.2.0000-2.-2.37mg/ml 37mg/ml +可可可可豆豆脂脂+ +WSWS5555： 3030分分钟钟，高高过过2.2.4 40-0-2.2.8 80 0 mg/mlmg/ml270270分后测定仍维持较高血药浓度分后测定仍维持较高血药浓度, ,WSWS5555( (WitepsolWitepsol S S5555含有表面活性剂含有表面活性剂).). ( (曲线下面积曲线下面积) )AUCAUC0 08 8 :=1:3.8:4.0:=1:3.8:4.04343pptppt课件课件第三节、栓剂的制备一、一般栓剂的制备一、一般栓剂的制备搓捏法：搓捏法：冷压法冷压法 : :热熔法（热熔法（fusion methodfusion method）: : 4444pptppt课件课件1. 热熔法工艺流程 药物基质熔融混合栓模洁净、润滑灌模冷凝刮平启模质检包装4545pptppt课件课件说明说明:润滑剂润滑剂涂抹栓模（便于成型后取出）涂抹栓模（便于成型后取出） 润滑剂选择润滑剂选择: : 油脂性基质：选用软皂油脂性基质：选用软皂: :甘油甘油:90%:90%乙醇乙醇 =1 =1 ：1 1：5 5 水溶性基质：选用液体石腊。水溶性基质：选用液体石腊。4646pptppt课件课件将将计计算算量量的的基基质质置置水水浴浴上上熔熔化化，再再将将主药于基质中搅拌均匀。主药于基质中搅拌均匀。趁趁热热倾倾入入模模型型中中消消溢溢出出模模口口为为度度，完完全凝固后修去多余部分取出即可。全凝固后修去多余部分取出即可。设备：设备：A.A.金属模具金属模具: :手工操作适用小量生产手工操作适用小量生产. .B.B.旋转式栓剂成型机旋转式栓剂成型机: :填充填充, ,离模离模, ,清模清模, ,自动化自动化,3500-6000,3500-6000个个/ /小时小时. .大量生产大量生产4747pptppt课件课件4848pptppt课件课件4949pptppt课件课件5050pptppt课件课件2.2.搓捏法搓捏法: :用于油脂性基质用于油脂性基质, ,最简单古老手工成型最简单古老手工成型 . .基质碎末基质碎末+ +主药主药 研匀研匀 软材软材 搓捏成型搓捏成型. . 撒滑石粉防粘撒滑石粉防粘. .3.3.冷压法冷压法: :药药物物+ +基基质质, ,混混匀匀制制软软材材，于于制制栓栓机机模模型型中中压制成型。压制成型。挤压时易带入空气挤压时易带入空气, ,形成空洞形成空洞, ,主药易氧化主药易氧化, ,重差不易控重差不易控5151pptppt课件课件4 4. .置换价的计算置换价的计算: :1.1.置置换换价价: :药药物物的的重重量量与与同同体体积积基基质质重重量量的的比值比值. .f=f=药药物物密密度度（重重量量）/ /基基质质密密度度（同同体体积积重重量）量）f f：置换价（通常以基质可可豆脂的标准）置换价（通常以基质可可豆脂的标准）置换价由来：置换价由来：栓栓模模体体积积固固定定，加加入入的的药药物物置置换换体体积积而而非非同同重重量量的的基基质质，故故所所需需基基质质不不是是空空白白栓栓简简单单减减去去与与药药物物同同重重量量的的基基质质，而应分以下三种情况：而应分以下三种情况：5252pptppt课件课件主主药药的的比比重重与与基基质质比比重重相相同同时时，等等重重的的药药物可置换等重的基质。物可置换等重的基质。 比重（比重（）= =重量重量W/W/体积体积V V 假若每粒栓重假若每粒栓重2 2g g，药物药物0.20.2g g。药物与基质比重相等为药物与基质比重相等为1 1。 则药物则药物0.20.2g g与基质与基质0.20.2g g等等V V 实际基质用量实际基质用量2 2克克-0.2-0.2克克=1.8=1.8克克. .5353pptppt课件课件若主药的比重大于基质的比重时若主药的比重大于基质的比重时, , 药物药物0.20.2克克 比重为比重为2 2 V=0.2/2=0.1V=0.2/2=0.1 基质基质0.0.1 1克克 比重为比重为1 1 V=0.1/1=0.1V=0.1/1=0.1 0.2 0.2克药物所占体积只相当于克药物所占体积只相当于0.10.1克基质所体积克基质所体积. . 故需基质故需基质 2 2克克-0.1-0.1克克=1.9=1.9克克. .主药比重较基质比重小时主药比重较基质比重小时药物药物0.20.2克克 比重比重0.5 0.5 体积体积=0.2/0.5=0.4=0.2/0.5=0.4基质基质0.0.4 4克克 比重比重1 1 体积体积=0.=0.4/1=0.44/1=0.4 0.2 0.2克药物所占体积相当于克药物所占体积相当于0.0.4 4克基质所体积克基质所体积. .需基质：需基质：2 2克克-0.4-0.4克克=1.6=1.6克克. .5454pptppt课件课件求置换价求置换价药物药物, ,基质的重量基质的重量( (密度密度) )均未知：均未知： 取取基基质质适适量量成成栓栓剂剂若若干干粒粒. .求求出出每每粒粒空空白白栓栓剂剂的的平平均均重重量量G.G.再再将将药药物物与与基基质质混混匀匀成成每每粒粒含含药药物物重重为为W W混混合合物物, ,制制成成含含药药栓栓剂剂, ,求求得得每每粒粒含含药药栓栓剂剂的平均重量的平均重量M. M. 则则 f=W/G-(M-W) f=W/G-(M-W) W: W: 栓剂中药物重量栓剂中药物重量G: G: 纯基质栓剂的平均重量纯基质栓剂的平均重量M: M: 含药栓的平均重量含药栓的平均重量. .M-WM-W：含药栓中基质重量含药栓中基质重量G-(M-W)G-(M-W)：被置换的基质重量被置换的基质重量5555pptppt课件课件根据置换价计算药物置换基质的重量，在根据置换价计算药物置换基质的重量，在栓剂生产中对保证投料的准确性具有重要栓剂生产中对保证投料的准确性具有重要意义意义5656pptppt课件课件已知置换值已知置换值, ,则制备每粒栓剂所需基质的则制备每粒栓剂所需基质的理论用量理论用量X X为为: :5757pptppt课件课件举例举例: :例例1 1：栓栓剂剂的的模模示示量量为为3 3克克（按按可可可可豆豆油油计计；即即纯纯基基质质栓栓重重）将将1.51.5克克药药物物与与可可可可豆豆油油混混合合, ,注注入入栓栓模模中中, ,测测得得栓栓剂剂的的重重量量为为3.73.7克克, ,此此药药的的置置换换价价是是多多少少? ?如如利利用用此此药药在在该该栓栓模模内内制制备备阴阴道道栓栓8 8粒粒. .内内含含主主药药为为每每粒粒1.01.0克克, ,需需要要可可豆油多少克可可豆油多少克? ?解解:1.:1.已知已知W=1.5W=1.5克克 G=3G=3克克 M=3.7M=3.7克克根根 据据 公公 式式 : :f= f= W/G-(M-W)=1.5/3-W/G-(M-W)=1.5/3-（ 3.7-3.7-1.51.5）=1.875=1.875即即:1.875:1.875药物所占体积相当于药物所占体积相当于1 1克可可豆油所克可可豆油所占体积占体积5858pptppt课件课件2.2.已知已知: :f=1.875.W=1.0 G=3f=1.875.W=1.0 G=3根据公式：根据公式：X=G-X=G-（W/fW/f） =3- =3-（1/1.8751/1.875） =2.47 =2.47克克考虑制备时的损失考虑制备时的损失, ,按按1010粒栓栓剂量计算粒栓栓剂量计算基质用量基质用量. .2 2.47.47克克10=10=2 24.74.7克克每粒总重量每粒总重量=X+W5959pptppt课件课件例例2:2:制制备备含含鞣鞣酸酸0.20.2克克的的肛肛门门栓栓8 8粒粒,(,(模模示量示量2 2克克) )，需可可豆脂基质多少克，需可可豆脂基质多少克? ?已已知知: :G=2G=2克克 W=0.2W=0.2克克 f=1.6(f=1.6(鞣鞣酸酸的的f=1.6)f=1.6)X=G-X=G-（W/fW/f） =2-0.2/1.6=2-0.125=1.875 =2-0.2/1.6=2-0.125=1.875以以1010粒计粒计:=:=18.18.7575克克每粒总重量每粒总重量=X+W6060pptppt课件课件5、 栓剂药物的处理与混合难溶性药物：难溶性药物：细粉，过细粉，过6 6号筛号筛油溶性药物：油溶性药物：直接混入已熔化的油脂性基质中直接混入已熔化的油脂性基质中 水溶性药物：水溶性药物：与已溶化的水溶性基质混合；与已溶化的水溶性基质混合；或用适量羊毛脂吸收后，与油脂性基质混合均匀；或用适量羊毛脂吸收后，与油脂性基质混合均匀；制成干浸膏粉，直接与已熔化的油脂性基质混匀。制成干浸膏粉，直接与已熔化的油脂性基质混匀。 6161pptppt课件课件6、润滑剂 （1） 油脂性基质：软肥皂、甘油各软肥皂、甘油各1 1份与份与9090乙醇乙醇5 5份份制成的醇溶液制成的醇溶液（2） 水溶性：液状石蜡、植物油液状石蜡、植物油6262pptppt课件课件二、特殊栓剂的制造（一）乳剂型栓剂基质（一）乳剂型栓剂基质处方：处方：明胶明胶2020g g，甘油甘油3030g g，蒸馏水蒸馏水3030g g，麻油麻油2020g g，制栓剂基质制栓剂基质100100g g。制法：制法：明胶浸泡于明胶浸泡于3030g g蒸馏水中，待明胶吸水膨胀后，蒸馏水中，待明胶吸水膨胀后，加入甘油，置水浴中加热溶解，并使之减重加入甘油，置水浴中加热溶解，并使之减重1010g g，保温保温8080 C C，一次加入预热至一次加入预热至8080 C C的芝麻油的芝麻油2020g g，蒸蒸馏水馏水1010g g，沿一个方向剧烈搅拌使乳化完全，得沿一个方向剧烈搅拌使乳化完全，得O/WO/W乳剂型栓剂基质乳剂型栓剂基质100100g g。特点：特点：制栓弹性好，融变时间短，适用于不溶性药制栓弹性好，融变时间短，适用于不溶性药粉、水溶性药物、脂溶性药物。粉、水溶性药物、脂溶性药物。6363pptppt课件课件（二）双层栓剂内外分层上下分层：6464pptppt课件课件雷公藤双层栓雷公藤双层栓 处方：空白层：处方：空白层：PEG1000 4.28gPEG1000 4.28g，PEG4000 PEG4000 4.248g4.248g，甘油，甘油2.04ml2.04ml。含药层：。含药层：PEG1000 4.248gPEG1000 4.248g，PEG4000 4.248gPEG4000 4.248g，甘油，甘油2.04ml2.04ml，雷公藤提取物物，雷公藤提取物物0.960g0.960g制法：先将空白层基质熔化，按每孔制法：先将空白层基质熔化，按每孔0.5g0.5g注模，注模，待冷凝后再将含药层基质预热注模，冷凝后取出即待冷凝后再将含药层基质预热注模，冷凝后取出即得成品。得成品。雷公藤双层栓前端为空白层，当空白层基质融化后，雷公藤双层栓前端为空白层，当空白层基质融化后，形成的液态基质屏障层可有效地阻止后端所释药物形成的液态基质屏障层可有效地阻止后端所释药物向扩散，避免了相当一部分药物由上静脉经门肝系向扩散，避免了相当一部分药物由上静脉经门肝系统吸收，而直接从直肠中静脉及下静脉和肛管静脉统吸收，而直接从直肠中静脉及下静脉和肛管静脉绕过肝脏，进入大循环，可提高生物利用度，减少绕过肝脏，进入大循环，可提高生物利用度，减少毒副作用。毒副作用。6565pptppt课件课件（三）中空栓剂（三）中空栓剂 概念：概念：中空栓剂的外壳中空栓剂的外壳为空白或含药基质为空白或含药基质 , ,中中空部分填充液体或固体空部分填充液体或固体药物。药物。 特点特点（1 1）起效快）起效快 , ,生物利用度生物利用度高高（2 2）控制药物释放）控制药物释放（3 3）制剂稳定性好）制剂稳定性好（4 4）适用范围广泛）适用范围广泛（5 5）便于个体化用药）便于个体化用药6666pptppt课件课件柴葛解肌中空液体栓剂柴葛解肌中空液体栓剂提取工艺提取工艺: : 挥发油汤剂乳化后备用挥发油汤剂乳化后备用中空栓制备工艺：中空栓制备工艺： A A基质置水浴上熔化，加入适量增塑剂和乳化剂基质置水浴上熔化，加入适量增塑剂和乳化剂 , ,加热溶化混合均匀后倾加热溶化混合均匀后倾入栓模中。入栓模中。 B B栓模中央插有一个体积一定的不锈钢棒栓模中央插有一个体积一定的不锈钢棒 , ,使基质能形成空腔使基质能形成空腔 , ,待基质凝待基质凝固后固后 , ,取出不锈钢棒取出不锈钢棒 C C将制备的液体药物按量加入空腔中将制备的液体药物按量加入空腔中 , ,尾部用基质密封尾部用基质密封 , ,待完全凝固后刮待完全凝固后刮平平 , ,从栓模中推出。从栓模中推出。柴葛解肌汤用于感冒风寒，郁而化热证。柴葛解肌汤用于感冒风寒，郁而化热证。所制备中空栓起效速度快且血药浓度高所制备中空栓起效速度快且血药浓度高 , ,它优于普通栓它优于普通栓 , ,并优于临床常用并优于临床常用的口服给药和肌肉注射给药方式。的口服给药和肌肉注射给药方式。6767pptppt课件课件第四节第四节 栓剂的质量评定及包装栓剂的质量评定及包装一一. .栓剂的质量评定栓剂的质量评定: :( (一一) )外外观观检检查查: :气气味味, ,色色泽泽, ,长长度度, ,形形状状, ,强强度度, ,均匀性均匀性, ,附合规定附合规定. .完整光滑、无裂缝、不起霜、不变色完整光滑、无裂缝、不起霜、不变色6868pptppt课件课件( (二二) )物理性状物理性状: :1.1.重量差异重量差异: :附合药典规定附合药典规定. . 2.2.熔点熔点: :脂肪性基质栓剂脂肪性基质栓剂, ,MPMP接近接近37.37.水溶性基质栓剂无为熔点要求水溶性基质栓剂无为熔点要求. .3.3.融融变变时时限限: :取取栓栓剂剂3 3粒粒用用片片剂剂崩崩解解仪仪加加档板测定档板测定. .脂肪性基质：脂肪性基质：3030分钟分钟内全部融化或软化内全部融化或软化水溶性基质：水溶性基质：6060分钟分钟内全部溶解内全部溶解6969pptppt课件课件（三）刺激检查（三）刺激检查( (粘膜刺激性检查粘膜刺激性检查) ) 将检品纳入兔肛门将检品纳入兔肛门, ,阴道阴道, ,观察有无红肿观察有无红肿, ,灼痛灼痛, ,刺激过敏等反应刺激过敏等反应( (四四) )药物溶出度与吸收试验药物溶出度与吸收试验: :1.1.体外溶出度测定体外溶出度测定: : 方法方法: :用溶出度测定仪测定用溶出度测定仪测定, ,将栓剂放将栓剂放入透析管入透析管. .或微孔滤膜中或微孔滤膜中, ,浸入盛有介质附浸入盛有介质附有搅拌器的容器中有搅拌器的容器中, ,于于3737间隔一定时间间隔一定时间取样测定药物含量取样测定药物含量, ,每次取样后应补充容每次取样后应补充容出介质使总容积不变出介质使总容积不变, ,求出释放度求出释放度. .7070pptppt课件课件2.2.体内吸收试验体内吸收试验: : 动物试验动物试验: :给药后按一定间隔时间取给药后按一定间隔时间取血样血样, ,尿液测定药物浓度尿液测定药物浓度. .绘制血药浓度绘制血药浓度-时间曲线图时间曲线图. .计算体内药物量计算体内药物量, ,人体人体也可也可。(五五)微生物检查微生物检查7171pptppt课件课件二、包装二、包装单独包装，互不接触单独包装，互不接触包装材料：无毒塑料，包装材料：无毒塑料，常用锡泊常用锡泊, ,蜡纸蜡纸, ,塑塑料壳包装料壳包装三、贮存三、贮存3030以下密封贮藏以下密封贮藏, ,防止受热受潮霉变防止受热受潮霉变，最，最好置冰箱好置冰箱7272pptppt课件课件复习思考题、栓剂可分为哪几种？其作用有哪些特点？、栓剂的基质有哪些要求？常用种类有哪些？、热熔法制备栓剂的工艺过程如何？药物与基质如何混合？什么是置换价？如何计算？、栓剂的质量检查和评价包括哪些项目？7373pptppt课件课件