诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤的原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗策略治疗策略& &美罗华地位讨论美罗华地位讨论目录uPCNSLPCNSL的介绍的介绍uPCNSLPCNSL治疗治疗u美罗华的治疗地位讨论美罗华的治疗地位讨论流行病学原发性中枢神经系统淋巴瘤原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)(PCNSL)是一类是一类罕见罕见的的侵袭侵袭性性非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤 占所有结外淋巴瘤占所有结外淋巴瘤 46%46% 占所有原发占所有原发CNSCNS肿瘤的约肿瘤的约3%3% 年化发病率年化发病率 0.470.47 / 100,000/ 100,000人人 中位相对生存中位相对生存(RS)(RS)期期1414个月个月Ferreri A & Marturano E, Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(1):119-30; NCCN Guideline for Central Nervous System Cancers, version 1.2013;Villano JL et al, Br J Cancer. 2011;105(9):1414-8; OBrien PC, Seymour JF. Lancet. 2009 Oct 31;374(9700):1477-8.病理类型病理类型%DLBCL90-95%Burkitt5%边缘带3%T细胞2-3%（也有报道为5%）临床表现由于由于PCNSLPCNSL具有多病灶特点，因此患者表现出多种临床症具有多病灶特点，因此患者表现出多种临床症状状 局灶性缺损局灶性缺损(70%)(70%) 神经精神性症状神经精神性症状(43%)(43%) 高颅内压高颅内压(33%)(33%) 癫痫癫痫(14%)(14%) 头疼、眼部症状、精神错乱、嗜睡等头疼、眼部症状、精神错乱、嗜睡等 约约25%25%有眼部累及有眼部累及Ferreri A & Marturano E, Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(1):119-30目录uPCNSLPCNSL的介绍的介绍uPCNSLPCNSL治疗治疗u美罗华的治疗地位讨论美罗华的治疗地位讨论治疗的演变PCNSLPCNSL不同治疗策略的结果不同治疗策略的结果Reni M. et al. Ann Oncol 1997治疗原则l l手术不主张手术不主张l l单独放疗无优势单独放疗无优势l l化疗是目前主要治疗手段，化疗后是否需补加放化疗是目前主要治疗手段，化疗后是否需补加放疗，尚有争议疗，尚有争议l l联合化疗优于单药化疗联合化疗优于单药化疗l lHDC/ASCTHDC/ASCT受到重视受到重视手术l l手术切除病灶尽量避免，只用于活检手术切除病灶尽量避免，只用于活检 立体定位活检立体定位活检 常规开颅手术常规开颅手术 手术切除不能够提高病人的生存率，导致神经系统症手术切除不能够提高病人的生存率，导致神经系统症状的恶化，推迟化疗开始时间状的恶化，推迟化疗开始时间 l l组织学检查前使用皮质类固醇激素，可能会对正组织学检查前使用皮质类固醇激素，可能会对正确诊断造成干扰，应避免使用激素确诊断造成干扰，应避免使用激素 紧急状况下可用，通过脱水治疗无法控制颅高压。紧急状况下可用，通过脱水治疗无法控制颅高压。化疗l l最有效单药：MTX(3.5g/m2)l l以MTX为基础的联合化疗方案优于MTX单药方案 可联合其他药物可联合其他药物 - -利妥昔单抗利妥昔单抗 -Ara-Arac(c(阿糖胞苷阿糖胞苷) ) - -替莫唑胺替莫唑胺 - -脂质体阿霉素，脂质体阿霉素，VM-26VM-26，甲基苄肼，甲基苄肼化疗药物l l因血脑屏障透过性，可选的化疗药物大致分为三类：因血脑屏障透过性，可选的化疗药物大致分为三类：l l药物的血脑屏障透过性差，并且由于毒性无法大剂量使用药物的血脑屏障透过性差，并且由于毒性无法大剂量使用 如蒽环类抗生素、长春花如蒽环类抗生素、长春花- -生物碱类等，其组成的方案如生物碱类等，其组成的方案如CHOPCHOP，几乎对几乎对PCNSLPCNSL无效无效l l药物透过血脑屏障的能力较差或中等，但是大剂量使用安药物透过血脑屏障的能力较差或中等，但是大剂量使用安全，因此也能在中枢神经系统达到治疗浓度全，因此也能在中枢神经系统达到治疗浓度 如如MTXMTX、-AraC-AraCl l药物的血脑屏障透过性较好，常规剂量即可在中枢神经系药物的血脑屏障透过性较好，常规剂量即可在中枢神经系统达到治疗浓度统达到治疗浓度 如类固醇激素如类固醇激素放疗l lPCNSLPCNSL对放疗较敏感。多年来，放疗已成为对放疗较敏感。多年来，放疗已成为PCNSLPCNSL治疗治疗的标准方法。由于的标准方法。由于PCNSLPCNSL侵润播散的范围较广泛，放疗侵润播散的范围较广泛，放疗必须是全脑范围。必须是全脑范围。l l对于化疗不耐受的病人，对于化疗不耐受的病人，40-50Gy40-50Gy剂量的剂量的WBRTWBRT可能是可能是唯一的有效治疗方法。但放疗很难达到治愈，中位生存期唯一的有效治疗方法。但放疗很难达到治愈，中位生存期仅为仅为10-1810-18个月。个月。l l放疗最恰当的应用为作为化疗后的巩固治疗方案。放疗最恰当的应用为作为化疗后的巩固治疗方案。 *大剂量MTX联合化疗方案治疗PCNSL，并未提高OS1,而且脑毒性大1 Roth P et al, Curr Treat Options Nreurol.2014 Jan;16(1):277.WBRT治疗PCNSL，active for recurrent and refractory PCNSL1放疗-G-PCNSL-SG-1G-PCNSL-SG-1研究：研究：OSOS和和PFSPFS一线化疗+WBRT一线化疗不加WBRTP患者人数中位时间（月）患者人数中位时间（月）全体患者PFS15418.316411.90.14OS15432.416437.10.71获得CR患者PFS5636.39621.50.04OS5638.89639.40.56未获得CR患者PFS985.6683.00.004OS9824.36818.60.10一线化疗基础上加用WBRT并未显示OS的改善尽管PFS有所改善，但应考虑放疗所带来的毒性Thiel E, et al. Lancet Oncol. 2010 Nov;11:1036-1047.1515自体移植l l早期早期HDC/ASCTHDC/ASCT方法只用于复发性或难治性方法只用于复发性或难治性PCNSLPCNSL，CRRCRR可达可达60%60%，移植相关死亡率为，移植相关死亡率为16%16%。12%12%的患者出的患者出现严重的神经毒性，现严重的神经毒性，2 2年的年的OSOS为为45%45%。l lHDC/ASCTHDC/ASCT的疗效得到以上证实后，许多研究开始将的疗效得到以上证实后，许多研究开始将HDC/ASCTHDC/ASCT作为一线治疗方案作为一线治疗方案 年轻病人获益年轻病人获益 移植前的治疗更重要移植前的治疗更重要2024/9/32024/9/3北肿目前的治疗策略l年龄65，ECOG2 诱导化疗 自体造血干细胞移植巩固治疗l年龄65/ECOG2 诱导化疗WBRT诱导化疗方案MT-RuRituximab375mg/m2d1uMTX 3.5g/m2,d2u（0.5g/m2,15min，3g/m2，3h输注）uTMZ 100mg/m2,d2-6uQ3w*4cs2024/9/32024/9/3初治PCNSL65岁ECOG 2MT-R方案化疗Q3w4周期2周期后如达SD及以上疗效，采集PBHSC挽救全脑放疗2,4cs评效PDCR/PR/SDPBHSC采集失败ASCT北肿年轻患者的治疗方案*2周期评效CSF细胞学仍阳性者鞘内注射ara-C50mg+DXM5mg4次*眼受累者移植后行眼球放疗一线治疗：大剂量化疗+ASCT研究作者（年份）入组人数化疗方案（诱导强化）移植前处理方案结局神经毒性(%)TRM(%)Brevet (2005)6MBVPIFO+Ara-CBEAM2年OS: 40%330Colombat(2006)25MBVPIFO+Ara-CBEAM4年OS: 64%84Abrey(2003)28HDMTXAra-CBEAM2年OS: 55%04Montemurro(2007)23HDMTX-Bu/TT2年OS: 48%3913Cheng(2003)7HDMTXAra-CBu/TT/Cy3年OS: 50%014Illerhaus(2006)30HDMTXAra-C+TTBCNU/TT5年OS: 69%173Illerhaus(2008)13HDMTXAra-C+TTBCNU/TT3年OS: 77%00自体干细胞移植用于PCNSL的一线治疗体现出一定疗效，但仍需进一步研究证实Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22. 一线治疗：大剂量MTX为基础的联合化疗入组人数治疗方案MTX剂量ORR(%)CRR(%)2年OS(%)5年OS(%)神经毒性(%)25AaCMOP3g/m2/21d72787056052MNO3.5g/m2/7d948775402552BnMOP3g/m2/14d816969NR1241AIMT3.5g/m2/21d83565041NR30MNOR3.5g/m2/14d937767NRNR99AaCMO3g/m2/21d6849553432大剂量MTX为基础的联合化疗方案治疗PCNSL显示出较高的缓解率（68-94%），5年OS达到34-56%Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22. 2024/9/32024/9/3目录uPCNSLPCNSL的介绍的介绍uPCNSLPCNSL治疗治疗u美罗华的治疗地位讨论美罗华的治疗地位讨论美罗华在PCNSL一线中的地位回顾性单中心观察研究回顾性单中心观察研究 CD20CD20阳性阳性B B细胞细胞PCNSLPCNSL初治患者；初治患者； 19 19例例MI VS 17MI VS 17例例MIRMIR 治疗方案：治疗方案： 疗程设置：疗程设置：6 6疗程，每疗程疗程，每疗程1414天；天； 化疗方案：化疗方案： MTX 4 g/mMTX 4 g/m2 2（4 4小时输注），每疗程第小时输注），每疗程第1 1天；天； IFO 1.5 g/mIFO 1.5 g/m2 2（3 3小时输注），每疗程第小时输注），每疗程第3 3、4 4、5 5天；天； 美罗华美罗华 ：375 mg/m375 mg/m2 2（2 2小时输注），前小时输注），前3 3疗程的第疗程的第0 0天天 地塞米松：地塞米松：3X8g3X8g，仅首疗程给药，共，仅首疗程给药，共1010天；天；Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91美罗华在PCNSL一线中的地位l l美罗华显著提高缓解率美罗华显著提高缓解率Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91缓解率(%)美罗华在PCNSL一线中的地位newly diagnosed PCNSL:HD/MTX with or without rituximabnewly diagnosed PCNSL:HD/MTX with or without rituximabObjectiveObjective：to evaluate the efficacy of R when added to evaluate the efficacy of R when added to HD-MTXto HD-MTXMethod : at The Johns Hopkins HospitalMethod : at The Johns Hopkins Hospital -1995-2008, 54 patients with HD-MTX, 8g/m2 -1995-2008, 54 patients with HD-MTX, 8g/m2 every 2 weeks, monthly after CR for 12 monthsevery 2 weeks, monthly after CR for 12 months -2008-2012, 27 patients with same HD-MTX plus -2008-2012, 27 patients with same HD-MTX plus rituximab 375mg/m2rituximab 375mg/m2 -CR, OS, PFS -CR, OS, PFSHoldhoff M et al, Neurology. 2014 Jul 15;83(3):235-9美罗华在PCNSL一线中的地位newly diagnosed PCNSL:HD/MTX with or without rituximabnewly diagnosed PCNSL:HD/MTX with or without rituximabHoldhoff M et al, Neurology. 2014 Jul 15;83(3):235-9美罗华在PCNSL的地位-系统回顾PCNSL:Current state of anti-CD20 therapy and appraisal of PCNSL:Current state of anti-CD20 therapy and appraisal of reported response criteriareported response criteria背景：背景： 尽管对尽管对MTX-based chemotherapyMTX-based chemotherapy初始反应率高，仍有初始反应率高，仍有50%50%的复发率，的复发率，10-15%10-15%对化疗对化疗不敏感。不敏感。 治疗失败的病人预后差，治疗失败的病人预后差，median survival 2-6 monthsmedian survival 2-6 months Rituximab Rituximab在在non-Hodgkins lymphomanon-Hodgkins lymphoma的强大地位的强大地位方法：方法： 全面文献检索全面文献检索2000.1-2013.12; Tools: Medline, Google Scholar2000.1-2013.12; Tools: Medline, Google Scholar terms: CNS lymphoma,PCNSL, primary CNS lymphoma terms: CNS lymphoma,PCNSL, primary CNS lymphoma， intra-ocular intra-ocular Lymphoma, CNS aggressive lymphoma, MRI, PETLymphoma, CNS aggressive lymphoma, MRI, PET J Clin Neurosci. 2014May; 21(5): 709-15.美罗华在PCNSL的地位-系统回顾PCNSL:Current state of anti-CD20 therapy and appraisal of PCNSL:Current state of anti-CD20 therapy and appraisal of reported response criteria1reported response criteria1血脑屏障问题：血脑屏障问题： Rituximab Rituximab是大蛋白质，有是大蛋白质，有13281328个氨基酸，分子量个氨基酸，分子量144kD144kD，进入，进入CNSCNS的浓度低的浓度低(0.1% of systemic (0.1% of systemic concentration)-concentration)-但是这些测量只提供了但是这些测量只提供了“ “实质浓度实质浓度” ”的的“ “间接表达间接表达” ”2 2。 动物实验：动物实验：RituximabRituximab的最大浓度和疗效发生在治疗早期的最大浓度和疗效发生在治疗早期-肿瘤中肿瘤中BBBBBB破坏期间破坏期间3 3。另一动物试验显。另一动物试验显示示RituximabRituximab单药能延长总生存单药能延长总生存 临床研究：临床研究：4 4例软脑膜血管瘤病（例软脑膜血管瘤病（leptomeningeal diseaseleptomeningeal disease）人的）人的RituximabRituximab脑脊髓液浓度水平脑脊髓液浓度水平（CSF levelCSF level）为）为3-4%3-4%，表明了，表明了BBBBBB破坏对破坏对CNSCNS药物穿透的影响药物穿透的影响4 4。RituximabRituximab单药治疗单药治疗PCNSLPCNSL：MRI response-36%MRI response-36% 1 J Clin Neurosci. 2014May; 21(5): 709-15.2 J.L Rubenstein et al. Blood,v 101,2003,pp.466-4683 J. Jin et al. Exp Ther Med, V1,2010,pp 943-9464 G. D. Shan et al. J Clin Oncol,v25,2007,pp. 4730-4735美罗华在PCNSL的地位-系统回顾PCNSL:Current state of anti-CD20 therapy and appraisal of PCNSL:Current state of anti-CD20 therapy and appraisal of reported response criteria1reported response criteria1R+HD/MTXR+HD/MTX：improve CR and OSimprove CR and OS总体耐受性好，只有一个研究中发现总体耐受性好，只有一个研究中发现 嗜中性白血球减少症嗜中性白血球减少症 发生率较高。发生率较高。局部给药局部给药 intra-GSF rituximab therapy, Phase 1 studyintra-GSF rituximab therapy, Phase 1 study 注射到注射到CSFCSF中，腰椎穿刺中，腰椎穿刺& &室内注射室内注射 well tolerated well tolerated 血清中血清中rituximab rituximab 的浓度缓慢平稳升高，表明的浓度缓慢平稳升高，表明rituximabrituximab从从CSFCSF向向serumserum转移转移 1 J Clin Neurosci. 2014May; 21(5): 709-15.一线治疗：美罗华的疗效研究作者（年份）入组人数治疗方案CRR(%)PFS/EFSOSChamberlain1(2010)40R+HD-MTX6021mo33.5moShah2(2007)30R-MPV772年PFS: 57%35moRubenstein3(2010)46R+MTX+TEM632.3yrs3年OS: 67%美罗华用于PCNSL的一线治疗体现出良好的疗效TEM=替莫唑胺R=利妥昔单抗1.Chamberlain MC and Johnston SK. Neuro Oncol. 2010;12:736-7442.Shah GD, et al. J Clin Oncol. 2007;25:4730-4735.3.Rubenstein JL, et al. ASH 2010.Abstract 763 美罗华地位总结1u美罗华作用于细胞表面美罗华作用于细胞表面CD20CD20抗原（在绝大部分抗原（在绝大部分PCNSLPCNSL表达）表达）u受到受到BBBBBB的客观影响的客观影响u美罗华单药治疗有美罗华单药治疗有33%33%的有效率，表明在的有效率，表明在PCNSLPCNSL中中BBBBBB有开裂有开裂uMTXMTX为基础的化疗方案中加入美罗华，为基础的化疗方案中加入美罗华，CRCR及及OSOS提高（提高（osos的提高可能是的提高可能是由于由于CRCR提高所带来的），并且没有显著增加毒性提高所带来的），并且没有显著增加毒性u以上结论所涉及的研究都是回顾性的，因而价值有限以上结论所涉及的研究都是回顾性的，因而价值有限u目前正在进行的前瞻性研究：目前正在进行的前瞻性研究：HOVON 105HOVON 105（EudraCT no.2009-014722-EudraCT no.2009-014722-4242）和）和 IELSG32 IELSG32（NCT01011920NCT01011920）trialstrials，通过随机性设计探讨，通过随机性设计探讨rituximabrituximab的作用。敬请关注！的作用。敬请关注！1 Roth P et al, Curr Treat Options Nreurol.2014 Jan;16(1):277.Thank you！