Chapter 5 DRUG INTERACTION联合用药问题联合用药问题 一、一、COMBINATION定义：同时或间隔使用定义：同时或间隔使用 2种的药物种的药物DRUGINTERACTIONS、定义：、定义：(广义广义)； 狭狭义义：联联合合用用药药时时，药药物物之之间间、药药物物分分子子与与辅辅料料、药药物物与与食食物物之之间间的的相相互互作作用用，使使药药物物理理化化性性质质、机机体体对对药药物物的的处处置置、组组织织对对药药物物敏敏感感性性改改变变而而产产生生的的不不良良影影响响：失失效效，毒毒性性 。单用时无。单用时无。Interaction pairObject drugindex drug & interacting drugprecipitating drug2、目的：、目的： 1): toincreasetheeffect2): todecreasetheADR3): toputoffthedevelopmentoftolerancemicrobialresistance3.流行病学流行病学1）2.270.3%2）高风险人群高风险人群3）高频率发生药物种类高频率发生药物种类二、分二、分 类类1、Outside the body-药剂学药剂学-配伍禁忌配伍禁忌 沉淀、结晶、化学反应等沉淀、结晶、化学反应等 serious loss of potency2、药代动力学、药代动力学 A、at site of absorption 胃液胃液PH：影响酸碱性药物的解离度影响酸碱性药物的解离度 复合物生成：化学反应复合物生成：化学反应 妨碍吸收妨碍吸收 胃肠运动：快胃肠运动：快 药物起效快药物起效快 吸收不完全吸收不完全 对消化道毒性：损伤肠粘膜，减少吸收对消化道毒性：损伤肠粘膜，减少吸收 肠道菌群改变：抗菌药肠道菌群改变：抗菌药B、during distribution Displacement from plasma protein binding sites Displacement from tissue bindingC、 during metabolism (40%) Enzyme induction：P 450 except CYP2D6 Enzyme inhibition：reversible inhibition P450 & P-gp 肠道上皮肠道上皮 CYP3A4 & 肿瘤组织内肿瘤组织内D、 during excretion Interference with passive diffusion Interference with active transport3、药、药 效效 学学）：）：Antagonism Two drugs simply have opposite pharmacodynamic effects；OR they compete reversibly for the same drug receptor 2）：）：Synergism Summation or addition occurs when the effects of two drugs having the same action are additive，I.e. 2+2=4 Potentiation occurs when one drug increases the action of another, I.e. 2+2=5灰黄霉素灰黄霉素 Ct4h禁食禁食无脂无脂30g奶油奶油60g奶油奶油高脂高脂三、三、 食食 物物 影影 响响四、药物相互作用的预测四、药物相互作用的预测与临床对策与临床对策1、预测、预测体外筛查：细胞、细胞器、酶模型体外筛查：细胞、细胞器、酶模型病人个体的预测病人个体的预测2、对策、对策Computerized drug interaction warning system实实 例例 分分 析析处处 方：方： 青霉素青霉素G钠注射液钠注射液 4 000 000u 5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液 500mL 阿司匹林片阿司匹林片 0.3g原原 由：由：风湿热伴心肌炎风湿热伴心肌炎后后 果：果：阿司匹林延长青霉素的半衰期，增加其阿司匹林延长青霉素的半衰期，增加其C机机 理理：二二者者竞竞争争肾肾小小管管分分泌泌的的统统一一转转运运系系统统，发发生生药药物物相相互互作作用用：青青霉霉素素的的t 为为3545min，合合用用时延长到时延长到7236min处处 置：置：不宜合用，以防青霉素超量产生不良反应不宜合用，以防青霉素超量产生不良反应处处 方：方： 氨苄青霉素钠注射液氨苄青霉素钠注射液 2g 5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液 500mL Vit C注射液注射液 1g原原 由由: 呼呼吸吸道道感感染染，伴伴发发烧烧，进进行行抗抗感感染染及及补补液液等等支持疗法支持疗法后后 果果: 氨苄青霉素钠水解变色，疗效下降氨苄青霉素钠水解变色，疗效下降机机 理理： 氨氨苄苄青青霉霉素素钠钠的的水水溶溶液液PH值值为为810，极极不不稳稳定定，溶溶解解于于葡葡萄萄糖糖注注射射液液中中必必须须在在4h内内用用完完；且且Vit C酸性影响酸性影响处处 置置： 氨氨苄苄青青霉霉素素钠钠不不宜宜与与葡葡萄萄糖糖注注射射液液合合用用，可可溶溶于于生生理理盐盐水水中中静静滴滴；如如必必须须，则则应应充充分分溶溶解解，且且立即滴用立即滴用处处 方：方： 氯霉素注射液氯霉素注射液 0.5g 10%葡萄糖注射液葡萄糖注射液 500mL 盐酸利多卡因注射液盐酸利多卡因注射液 200mg原原 由：由：室性心动过速兼腹泻室性心动过速兼腹泻后后 果果：同同时时静静滴滴使使利利多多卡卡因因C升升高高，导导致致蓄蓄积中毒积中毒机机 理理：利利多多卡卡因因由由肝肝微微粒粒体体酶酶代代谢谢失失活活，氯氯霉素是酶抑剂霉素是酶抑剂处处 置置：不不宜宜同同时时静静滴滴，可可先先滴滴一一种种，再再间间隔隔23个个t （两两药药均均为为2.5h）后后，滴滴另另一一种种药药物物；或换用其他抗生素，或减少利多卡因用量或换用其他抗生素，或减少利多卡因用量处处 方：方： 西咪替丁片西咪替丁片 0.3g 四环素片四环素片 0.5g原原 由：由：消化性溃疡，近期口腔炎症消化性溃疡，近期口腔炎症后后 果：果：四环素抗感染疗效下降，影响治疗四环素抗感染疗效下降，影响治疗机机 理理：西西咪咪替替丁丁为为H2受受体体拮拮抗抗剂剂，明明显显抑抑制制胃胃酸酸分分泌泌，使使基基础础下下降降率率达达95%，且且维维持持5h。与与四四环环素素合合用用时时，可可影影响响四四环环素素在在胃胃液液中中的的溶溶解、吸收解、吸收处处 置置：不不宜宜同同服服可可改改用用其其它它抗抗生生素素；或或服服用用四环素期间停用西咪替丁四环素期间停用西咪替丁处处 方：方： 牛黄解毒片牛黄解毒片 34片片/次次 四环素片四环素片 0.5g原原 由：由：流感、咽炎及肺部感染流感、咽炎及肺部感染后后 果：果：四环素抗感染疗效下降，影响治疗四环素抗感染疗效下降，影响治疗机机 理理：牛牛黄黄解解毒毒片片由由牛牛黄黄、大大黄黄、黄黄柏柏、金金银银花花等等组组成成，内内含含硫硫酸酸钙钙，钙钙离离子子与与四四环环素素可可形成络合物，溶解度下降，降低四环素形成络合物，溶解度下降，降低四环素F处处 置：置：不宜同服，必要时间隔不宜同服，必要时间隔23h后分服后分服处处 方：方： 阿司匹林片阿司匹林片 0.3g 磺胺嘧啶钠注射液磺胺嘧啶钠注射液 1.0g VitC片片 0.1g原原 由：由：儿童脑膜炎发热儿童脑膜炎发热后后 果：果：引起血尿引起血尿机机 理理： VitC使使尿尿液液呈呈酸酸性性。磺磺胺胺嘧嘧啶啶体体内内代代谢谢物物溶溶解解度度较较低低，且且t 为为1318h，在在酸酸性性尿尿中中易易在在肾肾小小管管、膀膀胱胱内内析析出出结结晶晶，产产生生机机械械性性刺刺激激和和损损伤伤，引引起起血血尿，儿童更易发生尿，儿童更易发生处处 置置：应应多多饮饮水水，还还可可适适当当加加用用碳碳酸酸氢氢钠钠，使使尿尿液液碱化，且不宜大量服用碱化，且不宜大量服用VitC处处 方：方： 青霉素青霉素 红霉素红霉素 后后 果：果：药物重复应用，抗菌效果不好药物重复应用，抗菌效果不好机机 理理：青青霉霉素素是是速速效效杀杀菌菌剂剂，红红霉霉素素是速效抑菌剂，则药效拮抗。是速效抑菌剂，则药效拮抗。处处 置置：不不应应常常规规地地联联用用，若若同同用用则则先先测定测定MIC处处 方：方： 地高辛片地高辛片 0.25mg 氢化可的松注射液氢化可的松注射液 0.1g原原 由：由：患者阵发性心动过速，兼食物性过敏患者阵发性心动过速，兼食物性过敏后后 果：果：导致低血钾和心律失常导致低血钾和心律失常机机 理理：氢氢化化可可的的松松属属糖糖皮皮质质激激素素可可引引起起水水钠钠潴潴留留,钾钾离离子子丢丢失失使使血血钾钾降降低低,易易导导致致洋洋地地黄黄类类药物中毒和心律失常药物中毒和心律失常处处 置：置：不宜合用；合用时必须补充钾盐不宜合用；合用时必须补充钾盐处处 方：方： 地高辛片地高辛片 0.25mg 硝普钠注射液硝普钠注射液 0.05g 5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液 500mL原原 由：由：风心、高血压、心衰、房颤风心、高血压、心衰、房颤后后 果果：用用药药期期间间疗疗效效不不明明显显，加加用用西西地地兰兰，症症状状控制仍不理想控制仍不理想机机 理理：硝硝普普钠钠是是血血管管扩扩张张药药，使使地地高高辛辛清清除除率率提提高高30%；且且使使血血容容量量增增加加，地地高高辛辛被被稀稀释释，组组织织分分布增加，但相对布增加，但相对C下降下降处处 置：置：使用强心苷类期间，不应联用血管扩张药使用强心苷类期间，不应联用血管扩张药处处 方：方： 布洛芬片布洛芬片 0.2g 复方磺胺甲基异唑片复方磺胺甲基异唑片 0.1g原原 由：由：关节炎、扁桃体炎关节炎、扁桃体炎后后 果果：增增强强复复方方磺磺胺胺甲甲基基异异唑唑的的药药理理作作用用和和毒副反应毒副反应-结晶尿、血尿结晶尿、血尿机机 理理：布布洛洛芬芬与与血血浆浆蛋蛋白白的的结结合合力力较较强强，竞竞争争蛋蛋白白结结合合部部位位，置置换换出出合合用用药药物物，增增强强了了复复方磺胺甲基异唑的药理作用和毒副反应方磺胺甲基异唑的药理作用和毒副反应处处 置：置：避免合用避免合用