自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎(antoimmune encephalitis,AE)(antoimmune encephalitis,AE)大连市中心医院神经内二科大连市中心医院神经内二科 张美娇张美娇内容提要内容提要PART I：自身免疫性脑炎：自身免疫性脑炎PARTII：抗：抗NMDAR脑炎脑炎PARTIII：病例分享：病例分享概述概述n脑炎脑炎：脑实质的弥漫性或多发性炎性病变导致的：脑实质的弥漫性或多发性炎性病变导致的神经功能障碍。其病理改变以灰质和神经元受累神经功能障碍。其病理改变以灰质和神经元受累为主，也可累及白质和血管。为主，也可累及白质和血管。n自身免疫自身免疫性脑性脑炎炎（antoimmune encephalitis,AE）：泛：泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。患病率：指一类由自身免疫机制介导的脑炎。患病率：10%-20%。PARTI 自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎nAEn副肿瘤性副肿瘤性AEn副副肿瘤性边缘性脑炎肿瘤性边缘性脑炎概述概述PARTI 自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎概述概述n新型的新型的AE与经典的副肿瘤性边缘叶脑炎不同，其靶抗原位与经典的副肿瘤性边缘叶脑炎不同，其靶抗原位于神经元表面，主要通过体液免疫引起相对可逆的神经功于神经元表面，主要通过体液免疫引起相对可逆的神经功能障碍，免疫治疗效果良好。能障碍，免疫治疗效果良好。n经典的副肿瘤性边缘叶脑炎，其自身抗体针对神经元细胞经典的副肿瘤性边缘叶脑炎，其自身抗体针对神经元细胞内抗原，主要介导细胞免疫反应，引起不可逆的神经元损内抗原，主要介导细胞免疫反应，引起不可逆的神经元损坏。坏。PARTI 自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎AE相关的抗神经细胞抗体相关的抗神经细胞抗体PARTI 自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎AE的临床分类的临床分类n抗抗NMDAR脑炎：弥漫性脑炎，脑炎：弥漫性脑炎，80%。n边缘叶脑炎：边缘叶脑炎： 三主征（精神行为异常、近记忆三主征（精神行为异常、近记忆力下降、癫痫发作）。力下降、癫痫发作）。LGI1抗体、抗体、GABABR抗抗体、抗体、抗AMPAR抗体相关脑炎。抗体相关脑炎。n其他其他AE综合征综合征PARTI 自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎临床表现临床表现n前驱症状与前驱事件：如头痛、发热等。前驱症状与前驱事件：如头痛、发热等。n主要症状：精神行为异常、认知障碍、近记忆主要症状：精神行为异常、认知障碍、近记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、意力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、意识障碍、识障碍、不自主运动、自主神经功能障碍不自主运动、自主神经功能障碍等。等。n其他症状：如睡眠障碍，局灶性其他症状：如睡眠障碍，局灶性CNS损害症状损害症状等。等。PARTI 自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎诊诊断断流流程程PARTI 自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎内容提要内容提要PART I：自身免疫性脑炎：自身免疫性脑炎PARTII：抗：抗NMDAR脑炎脑炎PARTIII：病例分享：病例分享抗抗NMDAR脑炎脑炎n2005年年Vitaliani等首次报道，并在患者的血清和脑脊等首次报道，并在患者的血清和脑脊液中发现了不明抗原，主要表达在海马神经元细胞膜液中发现了不明抗原，主要表达在海马神经元细胞膜上。上。n2007年，年，Dalmau等发现表达在海马和前额叶神经细胞等发现表达在海马和前额叶神经细胞的抗体为的抗体为NMDAR抗体，首次命名了抗抗体，首次命名了抗NMDAR脑炎。脑炎。n国内国内2010年许春伶第一次报道年许春伶第一次报道PARTII 抗抗NMDAR脑炎脑炎The number of cases and papers included by publication year渐入佳境渐入佳境PARTII 抗抗NMDAR脑炎脑炎病因病因n肿瘤肿瘤n病毒感染病毒感染n其他不明原因其他不明原因发病机制发病机制临床特点临床特点n儿童、青年多见，女性多于男性，中位年龄儿童、青年多见，女性多于男性，中位年龄22岁；岁；n急性起病，可有发热、头痛等前驱症状；急性起病，可有发热、头痛等前驱症状；n主要表现：精神行为异常，癫痫发作，近记忆力下降，言主要表现：精神行为异常，癫痫发作，近记忆力下降，言语障碍语障碍/缄默，运动障碍缄默，运动障碍/不自主运动，意识水平下降不自主运动，意识水平下降/昏迷，昏迷，自主神经功能障碍（窦性心动过速或过缓、泌涎增多、中自主神经功能障碍（窦性心动过速或过缓、泌涎增多、中枢性低通气、低血压、中枢性高热）等；枢性低通气、低血压、中枢性高热）等；n局灶性损害症状：如复视、共济失调等。局灶性损害症状：如复视、共济失调等。PARTII 抗抗NMDAR脑炎脑炎临床分期临床分期nProdromal stagenPsychiatric stagenUnresponsive stagen hyperkinetic stage (Lizuka et al,2008)PARTII 抗抗NMDAR脑炎脑炎脑脊液检查脑脊液检查n压力正常或增高压力正常或增高nWBC轻度增高或正常轻度增高或正常n蛋白轻度增高蛋白轻度增高n细胞学呈淋巴细胞反应性炎症细胞学呈淋巴细胞反应性炎症nOB可（可（+）n抗抗NMDAR抗体（抗体（+）PARTII 抗抗NMDAR脑炎脑炎影像学影像学n头头MRI：可无明显异常：可无明显异常n散在的皮层、皮层下点片状散在的皮层、皮层下点片状FLAIR及及T2高信号高信号n边缘系统病灶边缘系统病灶nCNS炎性脱髓鞘病影像学特点炎性脱髓鞘病影像学特点PARTII 抗抗NMDAR脑炎脑炎ECG（异常异常delta刷）刷）n2012年宾夕法尼亚大学在长程年宾夕法尼亚大学在长程脑电监测中发现（脑电监测中发现（30.4%）患者）患者ECG有特异性表现，称之有特异性表现，称之“异异常常delta刷刷”（Extreme Delta Brush，EDB）。）。n抗抗NMDAR脑炎较特异性的脑炎较特异性的ECG改变。改变。n与疾病严重程度及病程相关。与疾病严重程度及病程相关。PARTII 抗抗NMDAR脑炎脑炎肿瘤学肿瘤学n卵巢畸胎瘤在青年女卵巢畸胎瘤在青年女性患者中常见，中国性患者中常见，中国的发生率的发生率14.3%-48.7%n重症患者中比例较高重症患者中比例较高n男性患者合并肿瘤者男性患者合并肿瘤者少见少见PARTII 抗抗NMDAR脑炎脑炎Graus与与Dalmau诊断标准诊断标准n临床表现（临床表现（1项或多项）：项或多项）：（1）精神行为异常或认知精神行为异常或认知障碍；（障碍；（2）言语障碍；（）言语障碍；（3）癫痫发作；（）癫痫发作；（4）运动）运动障碍障碍/不自主运动；（不自主运动；（5）意识水平下降；（）意识水平下降；（6）自主神）自主神经功能障碍经功能障碍/中枢性低通气中枢性低通气n抗抗NMDAR受体阳性受体阳性n除外其他病因除外其他病因PARTII 抗抗NMDAR脑炎脑炎鉴别诊断n感染性疾病感染性疾病n代谢性和中毒性脑病代谢性和中毒性脑病n桥本氏脑病桥本氏脑病nCNS肿瘤肿瘤n遗传性疾病：如线粒体脑肌病遗传性疾病：如线粒体脑肌病n神经系统变性病神经系统变性病PARTII 抗抗NMDAR脑炎脑炎治疗治疗包括免疫治疗、对症支持治疗、康复治疗包括免疫治疗、对症支持治疗、康复治疗n一线免疫治疗：糖皮质激素、一线免疫治疗：糖皮质激素、IVIG、PEn二线免疫治疗：利妥昔单抗、环磷酰胺二线免疫治疗：利妥昔单抗、环磷酰胺n长程免疫治疗：麦考酚吗乙酯、硫唑嘌呤长程免疫治疗：麦考酚吗乙酯、硫唑嘌呤PARTII 抗抗NMDAR脑炎脑炎免疫治疗免疫治疗n糖皮质激素：总疗程糖皮质激素：总疗程6个月左右个月左右nIVIG：每：每2-4周可重复使用周可重复使用nPE：对于：对于CSF抗体阳性而血清学抗体阴性患者，疗效有抗体阳性而血清学抗体阴性患者，疗效有待证实待证实n利妥昔单抗：一线治疗无效可使用，国外（利妥昔单抗：一线治疗无效可使用，国外（50%），国），国内超说明书使用内超说明书使用n麦考酚吗乙酯、硫唑嘌呤：主要预防复发麦考酚吗乙酯、硫唑嘌呤：主要预防复发PARTII 抗抗NMDAR脑炎脑炎肿瘤治疗肿瘤治疗n一经发现卵巢畸胎瘤尽早切除。一经发现卵巢畸胎瘤尽早切除。n未发现肿瘤且年龄大于未发现肿瘤且年龄大于12岁女性建议岁女性建议4年内每年内每6-12月复查月复查盆底超声。盆底超声。nSeki等研究认为早期肿瘤切除与早期未行肿瘤切除的患者等研究认为早期肿瘤切除与早期未行肿瘤切除的患者相比，尽早肿瘤切除能缩短辅助通气时间和不随意运动相比，尽早肿瘤切除能缩短辅助通气时间和不随意运动时间并提高患者预后。时间并提高患者预后。PARTII 抗抗NMDAR脑炎脑炎治疗流程治疗流程PARTII 抗抗NMDAR脑炎脑炎n总体预后良好；总体预后良好；n80%抗抗NMDAR受体脑炎患者功能恢复良好（受体脑炎患者功能恢复良好（mRankin评评分分0-2分）；分）；n重症患者重症患者ICU治疗平均周期治疗平均周期1-2月；月；n病死率病死率2.9%-9.5%；n少数患者完全康复需少数患者完全康复需2年以上；年以上；n抗抗NMDAR脑炎复发率脑炎复发率12.0%-31.4%，可单次或多次复发。，可单次或多次复发。PARTII 抗抗NMDAR脑炎脑炎预后预后复发性抗复发性抗NMDAR脑炎脑炎n定义（定义（Dalmau等）：经免疫治疗症状改善或少数自发缓等）：经免疫治疗症状改善或少数自发缓解后，出现其它原因不能解释的新的神经解后，出现其它原因不能解释的新的神经/精神综合征，复精神综合征，复发时可仅出现首次发病的部分症状甚至单一症状。发时可仅出现首次发病的部分症状甚至单一症状。n复发率（复发率（Dalmau等）等） ：随访：随访2年年12%出现复发，复发者中出现复发，复发者中33%为多次复发。为多次复发。n复发因素：无畸胎瘤者及重症者，接受二线免疫治疗者复复发因素：无畸胎瘤者及重症者，接受二线免疫治疗者复发率降低。发率降低。PARTII 抗抗NMDAR脑炎脑炎n长期随访中，即使完全痊愈的患者，其血清或脑脊液中长期随访中，即使完全痊愈的患者，其血清或脑脊液中仍可以检测到抗仍可以检测到抗NMDAR抗体，有报道指出这一时间可长抗体，有报道指出这一时间可长达达15年。年。nNMDAR抗体阳性不等同于抗抗体阳性不等同于抗NMDAR脑炎。脑炎。n目前发现部分精神分裂症、单纯疱疹病毒性脑炎、格林目前发现部分精神分裂症、单纯疱疹病毒性脑炎、格林巴利综合征、中枢神经系统脱髓鞘疾病等患者脑脊液抗巴利综合征、中枢神经系统脱髓鞘疾病等患者脑脊液抗NMDAR抗体也可称阳性。抗体也可称阳性。PARTII 抗抗NMDAR脑炎脑炎内容提要内容提要PART I：自身免疫性脑炎：自身免疫性脑炎PARTII：抗：抗NMDAR脑炎脑炎PARTIII：病例分享：病例分享n22岁女性，急性起病，主因岁女性，急性起病，主因“间断头痛间断头痛1周，视周，视听幻觉听幻觉1天，发作性意识丧失伴肢体抽搐天，发作性意识丧失伴肢体抽搐1天天” 于于2016.12.8收入院。收入院。n既往：体健。既往：体健。nPE：视听幻觉，双侧腱反射活跃，双侧：视听幻觉，双侧腱反射活跃，双侧Babinski征中性，左侧征中性，左侧Chaddock征可疑阳性，右侧征可疑阳性，右侧Chaddock征中性，屈颈颏下征中性，屈颈颏下1指。指。PARTIII 病例分享病例分享辅助检查辅助检查nCSF（12.8） ：无色透明，压力：无色透明，压力160mmH2O，WBC25个个/mm3n甲功：甲功：TSH 0.41mIU/lnEEG（12.10） ：不正常脑电图（双侧半球可见中等：不正常脑电图（双侧半球可见中等低波幅慢波）低波幅慢波）n头头MRI（12.10）：平扫未见异常。）：平扫未见异常。病毒性脑炎可能性大病毒性脑炎可能性大PARTIII 病例分享病例分享n入院后病情加重，视听幻觉加重，躁动，自言自语，入院后病情加重，视听幻觉加重，躁动，自言自语，意识模糊，肢体自主活动减少，小便失禁，至第意识模糊，肢体自主活动减少，小便失禁，至第6天出现低通气（抽泣样呼吸、指脉氧下降）。天出现低通气（抽泣样呼吸、指脉氧下降）。PARTIII 病例分享病例分享辅助检查辅助检查n增强增强MRI（12.12）：双侧脑表面软脑膜弥漫性异常）：双侧脑表面软脑膜弥漫性异常强化，首先考虑脑膜脑炎可能性大。强化，首先考虑脑膜脑炎可能性大。n妇科彩超（妇科彩超（12.12） ：右侧卵巢内肿物，考虑畸胎瘤，：右侧卵巢内肿物，考虑畸胎瘤，左卵巢粘液性囊腺瘤。左卵巢粘液性囊腺瘤。n甲状腺彩超（甲状腺彩超（12.12）：多发结节。）：多发结节。抗抗NMDARNMDAR脑炎可能性大脑炎可能性大PARTIII 病例分享病例分享复查腰穿（抗体检测）复查腰穿（抗体检测）全院会诊全院会诊卵巢畸胎瘤腹腔镜切除术，术后转入卵巢畸胎瘤腹腔镜切除术，术后转入SICU，气管，气管插管、呼吸机辅助通气插管、呼吸机辅助通气甲强龙甲强龙1000mg冲击冲击+IVIG+PEPARTIII 病例分享病例分享CSFCSF、血清抗、血清抗NMDARNMDAR抗体（抗体（+）n心率血压下降心率血压下降n间断躁动，自主睁眼，问答无反应间断躁动，自主睁眼，问答无反应n口唇颜面眼睑、肢体不自主运动口唇颜面眼睑、肢体不自主运动n口腔分泌物增多口腔分泌物增多n高热高热n心率增快心率增快n腹胀，功能性肠梗阻腹胀，功能性肠梗阻PARTIII 病例分享病例分享预后预后n1.15 意识改善，可执行简单指令意识改善，可执行简单指令n2.3 意识完全清晰，自诉意识完全清晰，自诉“对对2016.12.8-2017.2.3之间发生的事情无记忆之间发生的事情无记忆”n至今至今 性格改变性格改变PARTIII 病例汇报病例汇报病例特点总结病例特点总结22岁年轻女性，急性起病，因精神行为异常、癫痫发岁年轻女性，急性起病，因精神行为异常、癫痫发作入院，入院后逐渐出现意识障碍、中枢性低通气、自作入院，入院后逐渐出现意识障碍、中枢性低通气、自主神经功能紊乱（窦性心动过速、低血压、泌涎增多、主神经功能紊乱（窦性心动过速、低血压、泌涎增多、中枢性高热、肠梗阻）、不自主运动等。中枢性高热、肠梗阻）、不自主运动等。既往体健。既往体健。辅助检查：辅助检查：CSF：细胞数轻度增高：细胞数轻度增高 ECG：中度异常脑电图：中度异常脑电图 影像学：脑膜强化、脑水肿影像学：脑膜强化、脑水肿 肿瘤：右卵巢畸胎瘤肿瘤：右卵巢畸胎瘤+左卵巢粘液囊腺瘤左卵巢粘液囊腺瘤 抗神经元抗体：抗抗神经元抗体：抗NMDAR抗体（抗体（+）治疗：大剂量激素冲击治疗：大剂量激素冲击+IVIG+肿瘤切除肿瘤切除+PE。预后：良好预后：良好PARTIII 病例分享病例分享n抗抗NMDA受体脑炎早期很难与病毒性脑炎相鉴别，所受体脑炎早期很难与病毒性脑炎相鉴别，所以，对大多数患者仍需要抗病毒治疗。以，对大多数患者仍需要抗病毒治疗。n临床上癫痫和不自主运动的相互重叠常常会导致错误临床上癫痫和不自主运动的相互重叠常常会导致错误的使用大量抗癫痫药物治疗不自主运动或忽略癫痫的使用大量抗癫痫药物治疗不自主运动或忽略癫痫（脑电图）（脑电图）谢 谢！