林可霉素及其他抗生素晏晨阳林可霉素及克林霉素林可霉素克林霉素抗菌谱抗菌谱抗菌谱：较窄抗菌谱：较窄 作用强：作用强：G+球菌、厌氧菌球菌、厌氧菌 、敏感的、敏感的 G+杆菌、杆菌、 无效：无效： G-杆菌、支原体杆菌、支原体 抗菌机制与核糖体与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成亚基结合，阻止蛋白的合成 注意：林可霉素注意：林可霉素 + 红霉素红霉素 拮抗作用拮抗作用 体内过程体内过程克林霉素较林可霉素口服吸收完全，生物克林霉素较林可霉素口服吸收完全，生物利用度高，菌群作用强，不受食物影响。利用度高，菌群作用强，不受食物影响。分布全身组织和体液，骨组织浓度更高，分布全身组织和体液，骨组织浓度更高，能通过胎盘和乳汁，炎症时脑脊液中可达有能通过胎盘和乳汁，炎症时脑脊液中可达有效治疗浓度。效治疗浓度。克林霉素在肠道中的作用可持续克林霉素在肠道中的作用可持续5天天临床应用临床应用厌氧菌等引起的口腔、腹腔、氧菌等引起的口腔、腹腔、妇科的感科的感染；染；需氧需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染、胆道感染、败血症、心内膜炎等。血症、心内膜炎等。金葡菌引起的骨髓炎为首选药。金葡菌引起的骨髓炎为首选药。不良反不良反应消化系消化系统反反应：引起：引起恶心、呕吐心、呕吐过敏反敏反应：皮疹、多形性：皮疹、多形性红斑斑长期期应用出用出现菌群失菌群失调，伪膜性膜性肠炎炎肝肝功功损害害：引引起起黄黄疸疸、高高胆胆红素素血血症症和和转氨氨酶升高升高血液系血液系统：引起血：引起血细胞减少、粒胞减少、粒细胞减少胞减少其他抗生素万古霉素万古霉素简介介是微生物发酵产生的天然抗生素是第一个临床应用的糖肽类抗生素,也是糖肽类抗生素的代表药物有50年临床应用经验,是治疗MRSA/MRCNS (耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌)感染的一线用药迄今国内未发现对万古霉素耐药的葡萄球菌抗菌抗菌谱对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性，包括：葡萄球菌属链球菌属肠球菌属革兰阳性杆菌棒状杆菌厌氧菌艰难梭菌对革兰阴性菌没有活性抗菌素作用机制抗菌素作用机制稳可信属快效杀菌菌剂稳可信具有三重三重作用机制1.抑制抑制细菌菌细胞壁的合成胞壁的合成抑制细菌细胞壁粘肽链合成的第二步与五肽末端氨基酸分子结合，阻断转肽交叉连接转糖作用发生障碍2. 影响细菌细胞膜的通透性3. 抑制细菌孢浆中RNA的合成药代代动力学力学原型原型经肾脏排泄，体内几乎不代排泄，体内几乎不代谢肾小球小球滤过：90%80%-90%的的药物在物在24h内排泄于尿中内排泄于尿中血清蛋白血清蛋白结合率：合率：55%平均消除半衰期：平均消除半衰期：4-6h不良反不良反应与与输注速率相关的不良反注速率相关的不良反应80ug/ml）耳耳鸣、眩、眩晕、高、高频听力听力丧失、会失、会话听力下降、听力下降、头痛、眼痛、眼球震球震颤、平衡与共、平衡与共济失失调常用方案未常用方案未见血血浓80ug/ml，故耳毒性罕，故耳毒性罕见肾毒性毒性谷谷浓15ug/ml：肾损害害发生率增高生率增高但但评价价肾损害害时需考需考虑低血症及其它低血症及其它药物引起的物引起的肾毒性毒性为可逆性，通常可逆性，通常为一一过性增高血清肌性增高血清肌酐值0.5-2.0mg/ml与氨基糖苷与氨基糖苷肾毒性相比，毒性相比，稳可信可信肾毒性潜在可能性毒性潜在可能性较低低 国内葡萄球菌对万古霉素始终保持国内葡萄球菌对万古霉素始终保持100%100%敏感敏感率率1998-2006全国细菌耐药监测结果全国细菌耐药监测结果 葡萄球菌菌株数葡萄球菌菌株数R%I%S%1998-199915270%0%100%2000217710%0%100%2001326160%0%100%2002475750%0%100%2003599010%0%100%2004-20056138750%0%100%2005-20067135500%0%100%1、李家泰, Allan J Weinstein, 杨敏等. 中国细菌耐药监测研究. 中华医学杂志 2001;81(1):8-162-7. 国家细菌耐药性监测中心监测数据总结RESIST研究中研究中31003100株耐甲氧西株耐甲氧西林葡林葡萄球菌萄球菌对对1212种抗生素的耐药率种抗生素的耐药率RESIST研究中研究中207207株甲氧西林敏株甲氧西林敏感葡感葡萄球菌萄球菌对对1212种抗生素的耐药率种抗生素的耐药率RESIST研究的结论研究的结论3307株葡萄球菌中：株葡萄球菌中：-除一株MRCNS，所有菌株对万古霉素保持100%敏感-无论对甲氧西林耐药还是对甲氧西林敏感的葡萄球菌对替考拉宁存在不同程度耐药，尤其是凝固酶阴性葡萄球菌-MRCNS对替考拉宁的耐药性高，其中耐甲氧西林溶血性葡萄球菌(MRSH)对替考拉宁的耐药率高达48.2%-对甲氧西林敏感的溶血性葡萄球菌(MSSH)对替考拉宁的耐药率达38.5%利奈唑胺耐药情况利奈唑胺耐药情况利奈唑胺上市不久就发生耐药的报道总体来说,利奈唑胺对于葡萄球菌和肠球菌保持较高的抗菌活性,报导的耐药菌株多为肠球菌,也有少数关于利奈唑胺对葡萄球菌不敏感的报导。8 临床适床适应症症适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其他细菌所致的感染：败血症感染性心内膜炎骨髓炎关节炎灼伤、手术创伤等浅表性继发感染肺炎肺脓肿脓胸腹膜炎脑膜炎文献来源文献来源疾病疾病病例数病例数有效率有效率Levine9心内膜炎心内膜炎3582.8%Esposito10心内膜炎心内膜炎5080.0%Levine9心内膜炎心内膜炎1782.4%Craven11菌血症菌血症1973.6%Esposito12菌血症菌血症9286.9%Kirby13败血症败血症3372.7%Myers14菌血症菌血症1586.7%Coppens15菌血症菌血症887.5%Sorrell16菌血症菌血症1172.7%万古霉素治疗金葡菌菌血症和万古霉素治疗金葡菌菌血症和心内膜炎的临床疗心内膜炎的临床疗效效9 Ann Int Med 115:674 10 JAMA 238:1756 11 J Antimicrob Chemo 14:Suppl D:73 12 J Infect Dis 147:137 13 NEJM 262:49-55 14 Ann Int Med 97:330-338 15 Antimicro Agents and Chemo 23:36 16 Ann Int Med 97:344资料来源资料来源疾病疾病剂量剂量/天天病例数病例数有效率有效率Calain P17金葡菌菌血金葡菌菌血症症3 mg/kg650%Lerner 18金葡菌金葡菌菌血菌血症症6 mg/kg9100%USA-1 18金葡菌金葡菌菌血菌血症症6 mg/kg6080.0%USA-2 18金葡菌金葡菌菌血菌血症症6 mg/kg1421.4%USA-3 18金葡菌金葡菌菌血菌血症症30 mg/kg4985.7%Liu 19金葡菌金葡菌菌血菌血症症6 mg/kg2085.0%替考拉宁治疗重症感染的疗效替考拉宁治疗重症感染的疗效17 J Infect Dis 1987;155(2):187-91 18 Int J Antimicrob Agents 1994;4(Suppl 1):S1-S30 19 Clin Drug Invest 1996;12:80-7资料来源资料来源疾病疾病剂量剂量/天天病例数病例数有效率有效率Davey20心内膜炎心内膜炎6 mg/kg1050%Rybak21心内膜炎心内膜炎6 mg/kg520%Gilbert22心内膜炎心内膜炎6 mg/kg825%Rybak23心内膜炎心内膜炎6 mg/kg1421.4%Fortun24心内膜炎心内膜炎6 mg/kg633.3%USA-323心内膜炎心内膜炎30 mg/kg2176.2%替考拉宁治疗金葡菌替考拉宁治疗金葡菌 心内膜炎的疗心内膜炎的疗效效20 J Antimicro Chemo 27(Suppl B):43 21 Antimicrob Agents & Chemo 35:696 22Antimicrob Agents & Chemo 35:7923 Int J Antimicrob Chemo 4(Suppl 1);S1 24 ICC 1993, Abstract 1223万古霉素和替考拉宁的疗效比较万古霉素和替考拉宁的疗效比较同属于糖肽类抗生素，具有相似的化学结构和抗菌谱 替考拉宁临床使用少，但金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌对替考拉宁更易产生耐药 替考拉宁较高的蛋白结合率（90-97%) ,使感染部位无法达到有效的的药物浓度，导致对严重感染疗效不确切，需加大剂量 替考拉宁常规剂量临床疗效不理想（尤其在心内膜炎），加大剂量往往导致副反应增加 大量研究表明，稳可信与替考拉宁在引起皮疹，肾功能障碍等副反应方面无统计学差异；但替考拉宁引起的血小板减少症的发生率显著高于稳可信对葡萄球菌和肠球菌的MIC值仍然有明显的优势万古霉素和利奈唑胺治疗院内肺炎万古霉素和利奈唑胺治疗院内肺炎疗效相当疗效相当万古霉素利奈唑胺55565758596061系列系列 1系列 1在利奈唑胺提交给FDA的临床报告中详细描述了治疗医院内肺炎的临床研究.该研究用万古霉素和利奈唑胺进行对照显示万古霉素可评价临床疗效为60%,利奈唑胺可评价临床疗效57%安安全全性性万古霉素和替考拉宁安全性的比较万古霉素和替考拉宁安全性的比较不良事件不良事件替考拉宁（替考拉宁（N=238）万古霉素（万古霉素（N=239）过敏反应过敏反应7.6%8.8% 发热发热3.4%2.5% 皮疹皮疹4.6%3.8%腹泻腹泻3.4%4.6%恶心恶心/呕吐呕吐1.3%1.3%肝功能损害肝功能损害1.3%1.3%肾毒性肾毒性1.7%2.1%血液系统血液系统3.8%0.8%血小板减少血小板减少a3.4%0.0% 万古霉素和利奈唑胺安全性的比较万古霉素和利奈唑胺安全性的比较高纯度的万古霉素具有良好的安全性由于万古霉素制剂的纯度显著提高，目前临床大量应用万古霉素，证实其肾毒性很少见,包括调整剂量后用于肾功能受损的病人，同时万古霉素的肾毒性具有可逆性。而有数据表明，利奈唑胺引起的严重不良反应血小板减少的病例高达35%,在肾功能损伤的病人应用利奈唑胺引起的血小板减少达65%, 。利奈唑胺引起骨髓抑制的机制利奈唑胺引起骨髓抑制的机制可能有两个不同的机制氯霉素样骨髓抑制导致贫血免疫介导的作用导致血小板减少美国美国FDAFDA多次对利奈唑胺发出警告多次对利奈唑胺发出警告2005年向年向辉瑞公司瑞公司发出警告信出警告信指出其广告和宣传材料夸大其词，暗示比对照药万古霉素效果好，实际并无证据没有明确指出利奈唑胺有骨髓抑制、乳酸酸中毒和无羟色胺综合征等严重不良反应擅自扩大适应症，应明确利奈唑胺只能用于规定情况下治疗肺炎和皮肤感染2007年年FDA向医生向医生发出警告出警告治疗导管相关感染的研究表明利奈唑胺治疗首次用药后84天内的死亡率21.5%(78/363)，而对照组为16.0%(58/363)，差异有统计学意义，要求停止用于治疗导管相关感染治治疗疗指指南南耐药菌耐药菌优选治疗优选治疗备选药物备选药物甲氧西林耐药金葡菌MRSA万古霉素替考拉宁；达托霉素；利奈唑胺；米诺环素；替加环素；夫西地酸；利福平等甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌MRSE万古霉素万古霉素比替考拉宁活性强治疗指南：耐甲氧西林葡萄球菌治疗指南：耐甲氧西林葡萄球菌肺炎链球菌肺炎链球菌优选治疗优选治疗备选药物备选药物对青霉素G耐药(MIC0.1但1.0)头孢曲松或头孢噻肟亚胺培南、头孢吡肟、头孢泊肟、头孢呋辛、莫西沙星、左氧氟沙星等对青霉素G耐药(MIC2.0)万古霉素利福平头孢曲松、大剂量头孢噻肟、大剂量氨苄西林、亚胺培南、莫西沙星、左氧氟沙星等对青霉素、红霉素、四环素、氯霉素、复方磺胺耐药万古霉素利福平莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星等；60-80%菌株对克林霉素敏感治疗指南：耐青霉素的肺炎链球菌治疗指南：耐青霉素的肺炎链球菌卫生部关于加强抗菌药物卫生部关于加强抗菌药物临床应用管理的通知临床应用管理的通知耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌发生率高的医生率高的医疗机构机构,如果如果进行异行异物植入手物植入手术(如人工瓣膜植入如人工瓣膜植入,永久性心永久性心脏起博器放置起博器放置,人工关人工关节置置换等等),可可选用万古霉素用万古霉素预防感染防感染.总总 结结万古霉素、利奈唑胺和替考拉万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁分宁分子结构比子结构比较较万古霉素是微生物发酵产生的天然抗生素,属糖肽类抗生素.利奈唑胺是人工合成的抗菌药,属于噁唑烷酮类抗生素.替考拉宁是微生物发酵产生的抗生素,属于糖肽类抗生素万古霉素、利奈唑胺和替考拉万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁抗宁抗菌谱比较菌谱比较万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺的抗菌谱相似，都是窄谱抗生素，治疗革兰阳性菌感染金葡菌，包括MRSA链球菌，包括PRSP 凝固酶阴性葡萄球菌，包括MRCNS 肠球菌，有少数耐药菌株万古霉素、利奈唑胺和替考拉万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁适宁适应症的比应症的比较较适应症适应症万古霉素万古霉素利奈唑胺利奈唑胺替考拉宁替考拉宁皮肤感染肺炎感染性心内膜炎？骨髓炎关节炎肺脓肿脓胸腹膜炎导管相关感染？脑膜炎稳可信是治疗导管相关血源性感染的标准治疗万古霉素、利奈唑胺和替考拉万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐宁耐药问题比药问题比较较万古霉素应用50年国内未发现葡萄球菌和链球菌耐药，国内肠球菌的耐药率也很低替考拉宁临床上有部分葡萄球菌和肠球菌耐药利奈唑胺刚上市不久就发现临床有耐药菌株小小 结结万古霉素临床应用50年，国内应用10多年变化的是耐药细菌不断增多的趋势不变的是万古霉素对革兰阳性菌强大的抗菌活性国内葡萄球菌中未见耐药菌株肺炎球菌中未见耐药菌株国内临床分离的肠球菌对万古霉素耐药少见对于怀疑耐甲氧西林葡萄球菌感染的患者，应首选万古霉素等糖肽类抗生素，对于肾功能损害的患者，应根据肌酐清除率调整用药方案，监测肾功能