结肠癌辅助化疗结肠癌辅助化疗-共识与争共识与争议议 第三军医大学西南医院肿瘤第三军医大学西南医院肿瘤中心中心 梁后杰梁后杰 2010.5.222010.5.22今日话题今日话题l辅助化疗的有效性和安全性辅助化疗的有效性和安全性l局部化疗是否有效局部化疗是否有效l辅助化疗是否可使辅助化疗是否可使II期结直肠癌患者获益期结直肠癌患者获益l辅助化疗的最佳治疗周期辅助化疗的最佳治疗周期l分子靶向治疗在辅助化疗中的应用分子靶向治疗在辅助化疗中的应用结肠癌辅助化疗的历程结肠癌辅助化疗的历程 Efficacy of 5-FUGill S, et al. J Clin Oncol, 2004; 22: 1797-1806临床试验临床试验辅助化疗辅助化疗 vs 观察观察化疗时间化疗时间(月月)病例数病例数NCCTGFU 450mg/m2 IV 5d q28d + Lev 50mg po TID 3d q14d12247SWOG-INT0035FU 450mg/m2 IV 5d q28d + Lev 50mg po TID 3d q14d12926SienaFU 400 mg/m2 IV + LV 200 mg/m2 IV 5d q28d12256NCIC-CTGFU 370 mg/m2 IV + LV 200 mg/m2 IV 5d q28d6359FFCDFU 400 mg/m2 IV + LV 200 mg/m2 IV 5d q28d6239GIVIOFU 340 mg/m2 IV + LV 200 mg/m2 IV 5d q28d6867ECOG-NCCTGFU 425 mg/m2 IV + LV 20 mg/m2 IV 5d q28d6408Efficacy of 5-FU:DFS and OS5年年DFS (%)5年年OS (%)观察观察化疗化疗P观察观察化疗化疗P所有患者所有患者55670.00164710.0001II期患者期患者72760.049080810.1127III期患者期患者42580.0151610.01Gill S, et al. J Clin Oncol, 2004; 22: 1797-1806Lev or LV,剂量剂量,时间时间?NSABP C-04INT 0089QUASAR(2X2设计设计) NSABP C-04Wolmark N, et al. J Clin Oncol, 1999; 17: 3553-3559与与5-FU+LV比较，比较，aP=0.04，bP=0.07，cP=0.67，dP=0.995-FU+LV5-FU+Lev5-FU+LV+Lev5年DFS (%)6560a64c5年OS (%)7470b73d INT 0089试验试验试验分组试验分组化化 疗疗 方方 案案化疗时间化疗时间病例数病例数LDLVMayo Clinic方案方案30周周984HDLVRoswell Park方案方案32周周981LDLV + LEVLev 50mg po TID 3d q14d + Mayo Clinic方案方案6月月871LEV5-FU 450mg/m2 IV 5d 第第29天开始天开始450mg/ m2/周周 IV + Lev 50mg po TID 3d q14d12月月859Haller DG, et al. J Clin Oncol, 2005; 23: 8671-8678INT 0089 :DFS, OSHaller DG, et al. J Clin Oncol, 2005; 23: 8671-8678QUASARQUASAR试验试验(2(22 2设计设计) )Quasar Collaborative Group. Lancet, 2000; 355: 1588-1596试验分组试验分组化化 疗疗 方方 案案化疗时间化疗时间病例数病例数A (HDLV)5-FU (370mg/m2)/LV (175mg)每周或每4周6月2464B (LDLV)5-FU (370mg/m2)/LV (25mg)每周或每4周6月2463C (Lev)5-FU (370mg/m2)/高或低剂量LV/Lev每周或每4周6月2429D (安慰剂)5-FU (370mg/m2)/高或低剂量LV/安慰剂每周或每4周6月2423 QUASAR:QUASAR: 3年年RS,OSQuasar Collaborative Group. Lancet, 2000; 355: 1588-15963年复年复发率率(%)P3年生存率年生存率(%)PA (HDLV)36.00.94 (A vs B)70.10.43 (A vs B)B (LDLV)35.871.0C (Lev)37.00.16 (C vs D)69.40.06(C vs D)D (安慰剂安慰剂)34.971.5结肠癌辅助化疗的历程结肠癌辅助化疗的历程 Semimonthly or monthlyAndre T, et al. J Clin Oncol, 2003; 21: 2896-2903试验分组试验分组化化 疗疗 方方 案案化疗时间化疗时间病例数病例数LVFU2 LV (200mg/m2) /5-FU (400mg/m2，600mg/m2 CI 22h)q14d24周周或或36周周452mFU/LV LV (200mg/m2)/5-FU (400mg/m2) 5d，q28d24周周或或36周周453Semimonthly or monthlyAndre T, et al. J Clin Oncol, 2003; 21: 2896-2903DFSOSSemimonthly or monthlyAndre T, et al. J Clin Oncol 2007,30:3732-383/4级不良反应级不良反应 (LVFU2 vs FULV)Andre T, et al. J Clin Oncol, 2003; 21: 2896-2903LVFU2(%)FULV(%)P粒细胞减少粒细胞减少7160.001腹泻腹泻490.001粘膜炎粘膜炎270.001恶心恶心/呕吐呕吐130.093手足综合征手足综合征00-所有毒性所有毒性11260.001严重不良反应严重不良反应 (LVFU2 vs FULV)Andre T, et al. J Clin Oncol, 2003; 21: 2896-2903口服化疗口服化疗: X-ACT Twelves C, et al. N Engl J Med, 2005; 352: 2696-2704试验分组试验分组化化 疗疗 方方 案案化疗时间化疗时间病例数病例数ABolus 5-FU (425mg/m2) /LV (20mg/m2)d1-5，q28d6月月983B卡培他滨卡培他滨 2500mg/m2/dd1-14，q21d6月月1004注：所有病例均为注：所有病例均为III期患者期患者X-ACT: DFS, RFS, OS Twelves C, et al. N Engl J Med, 2005; 352: 2696-27043年年DFS(%)P 3年年RFS(%) P3年年OS(%)PA (Mayo Clinic)60.60.05 61.9 0.1277.60.07 B(Capecitabine)64.265.581.3X-ACT:不良反应不良反应Capecitabine(%)Mayo Clinic方案方案(%)腹泻腹泻46*64恶心恶心/呕吐呕吐36*51口腔炎口腔炎22*60手足综合征手足综合征60*9疲劳、乏力疲劳、乏力2323腹痛腹痛1013脱发脱发6*22嗜睡嗜睡109厌食厌食910中性粒细胞减少中性粒细胞减少32*63胆红素升高胆红素升高50*20*P0.001Twelves C, et al. N Engl J Med, 2005; 352: 2696-2704 X-ACT: 3/4级不良反应级不良反应 Twelves C, et al. N Engl J Med, 2005; 352: 2696-2704CapecitabineMayo Clinic方案方案腹泻腹泻1113恶心恶心/呕吐呕吐33口腔炎口腔炎2*14手足综合征手足综合征17*1疲劳、乏力疲劳、乏力12腹痛腹痛21脱发脱发0#1嗜睡嗜睡11厌食厌食11中性粒细胞减少中性粒细胞减少2*26胆红素升高胆红素升高20*6*P0.001，#P=0.02 X-ACT:中国人群的比较中国人群的比较(3-4度度) Law CC,et al:Dis Colon Rectum,2007.50(12):2180-7国外人群国外人群中国人群中国人群腹泻腹泻110恶心恶心/呕吐呕吐33口腔炎口腔炎2*1.7手足综合征手足综合征17*41.4疲劳、乏力疲劳、乏力12腹痛腹痛21脱发脱发0#1嗜睡嗜睡11厌食厌食11中性粒细胞减少中性粒细胞减少2*3.4胆红素升高胆红素升高20*1.7NSABP C-06:RandomizeLembersky BC, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 2059-2064试验分组试验分组化化 疗疗 方方 案案化疗时间化疗时间病例病例数数A5-FU (500mg/m2) /LV (500mg/m2)1/周周6周，周，q8周周6月月777BUFT (300mg/m2/d) /LV (90mg/d) d1-28，q5周周6月月784注：注：II期期47%，III期期53%NSABP C-06: DFS, OS Twelves C, et al. N Engl J Med, 2005; 352: 2696-27045年年DFS(%)P5年年OS(%)PA (Roswell Park)76.40.62 78.70.88 B (UFT + LV)74.578.7 NSABP C-06:OSLembersky BC, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 2059-2064所有患者所有患者II期患者期患者III期患者期患者NSABP C-06:不良反应不良反应Lembersky BC, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 2059-2064R-P方案方案(%)UFT + LV(%)腹泻腹泻79.174.8恶心恶心65.054.3呕吐呕吐30.727.6口腔炎口腔炎24.126.4皮肤毒性皮肤毒性20.321.5脱发脱发15.015.0感染感染12.19.2发热发热11.58.2白细胞减少白细胞减少22.416.8粒细胞减少粒细胞减少27.020.2结肠癌辅助化疗方案的选择从单药到联合结肠癌辅助化疗方案的选择从单药到联合联合方案是现有联合方案是现有mCRC治疗的主流，治疗的主流，6580% 的的患者采用联合治疗患者采用联合治疗联合方案（包括联合方案（包括FOLFIRI 或或 FOLFOX） 治疗治疗mCRC得到共识得到共识提高疗效提高疗效 安全性可以耐受安全性可以耐受mCRC治疗中，联合方案延长患者中位生存期已治疗中，联合方案延长患者中位生存期已经得到证实经得到证实4联合治疗联合治疗mCRC的经验可以尝试借鉴到辅助化疗的经验可以尝试借鉴到辅助化疗中中奥沙利铂联合奥沙利铂联合5-FU或希罗达或希罗达研究项目研究项目分期分期治疗分组治疗分组时间时间病例病例3年年DFSP3年年OSPMOSAICII(40%)III(60%)A: LVFU26月月112372.9%0.00286.6NSB: FOLFOX46月月112378.2%87.7NSABP C-07II(27%)III(71%)A: R-P方案方案6月月120771.6%0.004NRNRB: FLOX6月月120076.5%NRXELOXAIIIA: XELOX24周周938NRNRNRNRB: Mayo或或 R-P方案方案24周周32周周657269NRNR 联合化疗联合化疗:MOSAIC试验分组试验分组化化 疗疗 方方 案案化疗时间化疗时间病例数病例数A(LV5FU2)Bolus 5-FU (400mg/m2) d1+2CI 5-FU (600mg/m2) d1+2LV (200mg/m2) d1+22周重复周重复6月月1123B(FOLFOX)奥沙利铂奥沙利铂(85mg/m2) d1Bolus 5-FU (400mg/m2) d1+2CI 5-FU (600mg/m2) d1+2LV (200mg/m2) d1+22周重复周重复6月月1123注：注：II期期40%，III期期60%Andre T, et al. N Engl J Med, 2004; 350: 2343-2351 MOSAIC: DFS, OS 3年年DFS(%)P3年年OS(%)PA (LV5FU2)72.90.002 86.6NSB (FOLFOX)78.287.7Andre T, et al. N Engl J Med, 2004; 350: 2343-2351 MOSAIC随访随访6年生存报告年生存报告LV5FU2 FOLFOX4 HR所有病例所有病例 75.8%78.5%0.85 0.72, 1.01Stage III 68.3%72.9%0.80 0.66, 0.98Stage II86.8%86.8%1.00 0.70, 1.43de Gramont, et al. ASCO2007FOLFOX治疗：延长治疗：延长III期患者总生存期患者总生存数据截止日期：2007年1月FOLFOX4 II期期LV5FU2 II期期FOLFOX4 III期期LV5FU2 III期期总生存总生存 （月）（月）概率概率1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.106121824603036424854669672788490 HR 95% CIII期 1.00 0.711.42III期 0.80 0.660.980.1%4.4%p=0.996p=0.029Abstracts 4007; the 43rd Annual Meeting of the ASCO, 2007 MOSAIC:不良反应不良反应Andre T, et al. N Engl J Med, 2004; 350: 2343-2351FOLFOX(%)LV5FU2(%)P感觉异常感觉异常92.015.60.001中性粒细胞减少中性粒细胞减少78.939.90.001血小板减少血小板减少77.419.00.001贫血贫血75.666.90.001恶心恶心73.761.10.001腹泻腹泻56.348.40.001呕吐呕吐47.224.00.001口腔炎口腔炎41.639.60.34皮肤毒性皮肤毒性31.535.50.05脱发脱发30.228.10.28变态反应变态反应10.31.90.001静脉血栓静脉血栓5.76.50.48伴发热伴发热/感染粒细胞减少感染粒细胞减少1.80.20.001MOSAIC: 3/4级不良反应级不良反应Andre T, et al. N Engl J Med, 2004; 350: 2343-2351FOLFOX(%)LV5FU2(%)P3+4级级3级级4级级3级级4级级感觉异常感觉异常12.4NA0.2NA0.001中性粒细胞减少中性粒细胞减少28.812.33.71.00.001血小板减少血小板减少1.50.20.20.20.001贫血贫血0.70.10.30.00.09恶心恶心4.80.31.50.30.001腹泻腹泻8.32.55.11.50.001呕吐呕吐5.30.50.90.50.001口腔炎口腔炎2.70.02.00.20.41皮肤毒性皮肤毒性1.40.61.70.70.67脱发脱发NANANANANA变态反应变态反应2.30.60.10.10.001静脉血栓静脉血栓1.00.21.70.10.29伴发热伴发热/感染粒细胞减感染粒细胞减少少1.40.40.10.1 150000每年l 辅助化助化疗减少病死率减少病死率 n 每年减少的死亡病例数 1% 1500 2% 4500 3% 7500II期结肠癌辅助化疗期结肠癌辅助化疗:病例选择病例选择 l不恰当的分期不恰当的分期l临床及病理特征临床及病理特征l预后预后/预测指标预测指标(分子分子/酶的因素酶的因素)淋巴结数目与预后淋巴结数目与预后淋巴结数目与预后淋巴结数目与预后高危因素高危因素T4 低分化肿瘤低分化肿瘤 (grade 3 or 4 lesions)脉管浸润脉管浸润肠梗阻肠梗阻肠穿孔肠穿孔切缘阳性或可疑切缘阳性或可疑高危因素与预后高危因素与预后MOSAIC:stage II II临床因素临床因素:2008NCCN指南指南预后预后/预测因子预测因子预后指标预后指标:18q LOHl在一项在一项145例未接受辅助化疗例未接受辅助化疗期结直肠癌患者的期结直肠癌患者的病理标本研究中发现，病理标本研究中发现，18q LOH患者常发生淋巴患者常发生淋巴结转移，而染色体结转移，而染色体18q无杂合性缺失患者不发生无杂合性缺失患者不发生转移和复发。转移和复发。另一项研究发现，另一项研究发现，18q LOH患者患者5年总生存率为年总生存率为50，而，而18q无无LOH患者患者5年总生存率为年总生存率为69(P=0.005)。 预后指标预后指标:MSI Ribic等的一项等的一项II/ III期结肠癌的回顾性研究：期结肠癌的回顾性研究：MSI-H患者患者5年年OS和和DFS分别为分别为78.4%和和75.3%，而，而MSS或或MSI-L患者分别为患者分别为71.9%和和64.1%，差异显著；，差异显著；肿瘤为微卫星稳定肿瘤为微卫星稳定MSS或低度微卫星不稳定或低度微卫星不稳定(MSI-L)患患者辅助化疗可提高者辅助化疗可提高5年年OS (75.5%对对68.4%，P=0.02),高度微卫星不稳定的病人高度微卫星不稳定的病人,辅助化疗无益辅助化疗无益. Ribic CM,et al,N Engl J Med 2003,349:247-57基因多态性与复发基因多态性与复发BMC Cancer 2008,8:50基因多态性与复发基因多态性与复发BMC Cancer 2008,8:50错配修复状态与辅助化疗疗效错配修复状态与辅助化疗疗效A : Overall Survival of patients with mismatch repair (MMR) proficient tumors regarding treatment received B: Overall Survival of patients with MMR-deficient tumours regarding treatment received Eur J Cancer. 2009 Feb;45(3):365-73错配修复状态与辅助化疗疗效错配修复状态与辅助化疗疗效 C:Disease free survival of patients with mismatch repair (MMR) competent tumours according to the treatment D:Disease free survival of patients with MMR-deficient tumours according to the treatment Eur J Cancer. 2009 Feb;45(3):365-73Disease free survival 辅助化疗策略辅助化疗策略 小 结lII期患者单用外科手术期患者单用外科手术5年年OS为为75-80%。l目前辅助性化疗对目前辅助性化疗对II期患者的受益有限。期患者的受益有限。l高危高危IIII期（期（T3-T4T3-T4，N0N0，M0M0），应该考虑辅助化疗），应该考虑辅助化疗高危因素包括：、组织学分级差（高危因素包括：、组织学分级差（3 3级或级或4 4级）、肿级）、肿瘤周围淋巴结侵犯，肠梗阻，瘤周围淋巴结侵犯，肠梗阻，T3T3伴有局部穿孔或封闭、伴有局部穿孔或封闭、切缘不确定或阳性、淋巴结活检数量少于切缘不确定或阳性、淋巴结活检数量少于1212个个年轻的年轻的患者也建议加用患者也建议加用辅助性化疗。辅助性化疗。l无高危因素：如果可能建议参加临床试验无高危因素：如果可能建议参加临床试验l尽量选择简单尽量选择简单,安全方案安全方案l预后预后/预测指标的实际价值尚有待进一步证实预测指标的实际价值尚有待进一步证实今日话题今日话题l辅助化疗的有效性和安全性辅助化疗的有效性和安全性l局部化疗是否有效局部化疗是否有效l辅助化疗是否可使辅助化疗是否可使II期结直肠癌患者获益期结直肠癌患者获益l辅助化疗的最佳治疗周期辅助化疗的最佳治疗周期l分子靶向治疗在辅助化疗中的应用分子靶向治疗在辅助化疗中的应用StudyTreatment armsDuration5-years DFS5-years OSIntergroup 0089 n=37595-Fu/LEV12 months55%64%5-Fu/LV(Mayo)6 months60%66%5-Fu/LV(Roswell)8 months58%66%5-Fu/LV/LEV6 months49%54%Intergroup 0089-46-51 N=8915-Fu/LEV6 months58%60%5-Fu/LEV12 months63%68%5-Fu/LEV/LV6 months63%70%5-Fu/LEV/LV12 months57%65%GERCOR 31 n=9055-Fu/LV(blous or continuous infusion)6 months68%81%5-Fu/LV(blous or continuous infusion)9 months67%78%SAFFA 32 n=8015-Fu/LV6 months67%72%PVI 5-FU3 months73%76%Duration of adjuvant therapyEditorialAdjuvant therapy for colon cancer: 12 months,9 months,6 monthswhy not 3 months? Sobrero A and Sciallero S.Annals of Oncol 2005,16:521-22British Journal of Cancer (2007) 96, 701707Duration of adjuvant therapyDuration of adjuvant therapyBritish Journal of Cancer (2007) 96, 701707辅助治疗临床研究：疗程标准辅助治疗临床研究：疗程标准众多临床研究一致推荐：众多临床研究一致推荐：众多临床研究一致推荐：众多临床研究一致推荐： 6 6 6 6个月个月个月个月治疗为辅助治疗标准疗程治疗为辅助治疗标准疗程治疗为辅助治疗标准疗程治疗为辅助治疗标准疗程今日话题今日话题l辅助化疗的有效性和安全性辅助化疗的有效性和安全性l局部化疗是否有效局部化疗是否有效l辅助化疗是否可使辅助化疗是否可使II期结直肠癌患者获益期结直肠癌患者获益l辅助化疗的最佳治疗周期辅助化疗的最佳治疗周期l分子靶向治疗在辅助化疗中的应用分子靶向治疗在辅助化疗中的应用靶向治疗靶向治疗:正在进行的试验正在进行的试验临床试验临床试验临床分期临床分期分分 组组NCCTG NO147IIIFOLFOX vs FOLFOX + cetucimabPETACC-8IIIFOLFOX vs FOLFOX + cetucimabNSABP C-08II, IIIFOLFOX vs FOLFOX + bevacizumabAVANTII, IIIFOLFOX vs FOLFOX + bevacizumab vs XELOX + bevacizumabECOG E5202II高危高危(MSS or MSI-L and 18q LOH): FOLFOX vs FOLFOX + bevacizumab非高危：观察非高危：观察Adjuvant therapy: selection of ongoing phase IIII trialsDossoSD,et al : Cancer Treat Rev. 2009 Apr;35(2):160-6 谢谢 谢！谢！www.swhospital.com