卵巢恶性上皮性肿瘤化学药物治疗新进展华中科技大学同济医学院附属同济医院华中科技大学同济医学院附属同济医院马马 丁丁至励菱殃赞先譬敷冻假浩箱诬周界能辜螺翔充资羌腹荧惦籍武痹凄缝痛帘卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT流行病学调查20072007年美国癌症统计调查显示：年美国癌症统计调查显示：上皮性卵巢癌上皮性卵巢癌(EOC)(EOC)发病率在妇发病率在妇女常见恶性肿瘤中位居第女常见恶性肿瘤中位居第8 8位，病位，病死率位居第死率位居第5 5位位【1 1】EOCEOC发病率在妇科恶性肿瘤中位发病率在妇科恶性肿瘤中位居第居第2 2位，病死率位居第位，病死率位居第1 1位位【2 2】20072007年美国新发病例年美国新发病例2243022430例，例，死亡死亡1528015280例，多数患者在确诊例，多数患者在确诊时已处于晚期时已处于晚期(III(III期或期或IVIV期期) )【2 2】1.JemalA,SiegelR,WardE,etal.Cancerstatistics,2007.CACancerJClin.2007;57:4366.2.AmericanCancerSociety.Cancerfactsandfigures2007.Atlanta(GA):ACS;2007.Availableat:http:/www.cancer.org/downloads/STT/CAFF2007PWSecured.pdf.RetrievedAugust22,2007.动泛稍称促伸行南勿迷谅友忽倡羌族鼻掸操觅迢碑扯庭粪滨腆碗哼颁曼蓄卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT流行病学调查患者1-年，5-年及10-年生存率分别为76%，45%及38%诊断时病灶处于原位(localizedstage)的患者，5-年生存率为93%，但仅有19%患者诊断时处于此期诊断时病灶存在区域或远处转移的患者，5-年生存率分别为69%及30%【2】2.AmericanCancerSociety.Cancerfactsandfigures2007.Atlanta(GA):ACS;2007.Availableat:http:/www.cancer.org/downloads/STT/CAFF2007PWSecured.pdf.RetrievedAugust22,2007.沈吻旧喇爵延芥立筏挣供悲肆锨氰靛炒亩驴随乎蓬背掠埂湃宾怯雄廷散瀑卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPTEOC的诊断患者年龄、病史及局部体征患者年龄、病史及局部体征EOCEOC体格检查特点：体格检查特点：双侧，实性，不规则的盆腹腔包块，活动度双侧，实性，不规则的盆腹腔包块，活动度查，常伴有腹水和子宫直肠窝结节查，常伴有腹水和子宫直肠窝结节辅助检查：辅助检查：影像学检查影像学检查肿瘤标志物肿瘤标志物腹腔镜检查腹腔镜检查细胞学检查细胞学检查潍连复乞静闪频赐庸蹲镐吮升鲤沁捶进缠卫迹锣柴憾字墓得妖郡篮枚秀会卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPTEOC的诊断肿瘤标志物经典肿瘤标志物：经典肿瘤标志物：CA125CA125新的候选标志物：新的候选标志物：HE4HE4 【3 3】lysophosphatidicacidlysophosphatidicacid溶血磷脂酸溶血磷脂酸mesothelinmesothelin间皮素间皮素osteopontinosteopontin骨桥蛋白骨桥蛋白VEGFVEGF血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子IL-8IL-8macrophagecolony-stimulatingfactormacrophagecolony-stimulatingfactordifferentkallikreinsdifferentkallikreins3.SchummerM,NgWV,BumgarnerRE,etal.Comparativehybridizationofanarrayof21,500ovariancDNAsforthediscoveryofgenesoverexpressedinovariancarcinomas.Gene.1999;238:375-385.城摆挡淘债翟曙云组嚼沛柯疲奈药圭磕务改量咆楞翌控鲸哈均独稗铂识笋卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPTEOC的诊断候选肿瘤标志物HE4(WFDC2)【4】l检测晚期卵巢癌的敏感性(sensitivity)与CA125相当l检测早期卵巢癌的特异性(specificty)明显高于CA1254.HellstromI,RaycraftJ,Hayden-LedbetterM,etal.TheHE4(WFDC2)proteinisabiomarkerforovariancarcinoma.CancerRes.2003;63:3695-3700.OC tissue阅痘拨汾劲嚣坚缅肾甸讯克干阎祭式又贤双沤攒闪档袄犊妈戴搬邹槽岗唬卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPTEOC的治疗原则手术为主，手术为主，辅以化疗、辅以化疗、放疗及其放疗及其他综合治他综合治疗疗手术手术手术手术治疗治疗治疗治疗肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤化学化学化学化学治疗治疗治疗治疗放射治疗放射治疗放射治疗放射治疗 原发肿瘤原发肿瘤原发肿瘤原发肿瘤微小潜伏病灶微小潜伏病灶微小潜伏病灶微小潜伏病灶复发复发复发复发 转移转移转移转移鞠辩英灿款业趣箭老俐音伏篇谬宾臣劫宗泛廉基亢搽锄卡稿附锻沪冯脓猛卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPTEOC的治疗原则手术治疗是EOC最有效的治疗手段之一根据其目的分为3类：诊断性手术、治疗性手术以及姑息性手术根据肿瘤的组织学类型、临床分期以及患者的一般情况采取相应的手术方式化疗是EOC重要的辅助治疗手段之一，手术联合术后化疗可以使部分晚期卵巢癌患者达到完全缓解，长期无瘤生存巫印厕挟焙眺镊砧耙躯塘常列粳侈却瘤耐渊渝骇锁歉帜瞪微靡纹灭普坚才卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT化学药物治疗肿瘤的生长常与全身因素密切相关，化疗发挥了特殊作用肿瘤的生长常与全身因素密切相关，化疗发挥了特殊作用进入血液的肿瘤栓子，是引起转移的重要途径，药物进入血液进入血液的肿瘤栓子，是引起转移的重要途径，药物进入血液后可以起到直接杀灭作用后可以起到直接杀灭作用对于亚临床病灶和已经转移增殖中的微小病灶，是局部治疗手对于亚临床病灶和已经转移增殖中的微小病灶，是局部治疗手段所难及的，而药物入体后可以到达全身绝大部分部位，可以段所难及的，而药物入体后可以到达全身绝大部分部位，可以直接杀灭或抑制直接杀灭或抑制对药物敏感的原发肿瘤灶，可以大量杀灭癌细胞，而达到临床对药物敏感的原发肿瘤灶，可以大量杀灭癌细胞，而达到临床可见的肿瘤缓解、控制作用可见的肿瘤缓解、控制作用恃仑浪样神塑石帘劈宗迂枉惮拽睦霖凹酣夏轴穷扣循涂榔笨糖魔险粱麻良卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPTSingle-agent therapyCombination chemotherapyIntraperitoneal therapyBiologic agentsImmunotherapyMelphalanChlorambucilCyclophosphamidePaclitaxel+CarboplatinPaclitaxel+CisplatinCisplatin+Cyclophosphamide干扰素细胞因子单抗疫苗化学药物治疗发展史联让用刊敖拨釜尝哭诗吉淤铣坏这疙开峰拿沥罪计舅裔蒙造纯捉福轻潮咕卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT血液系统肿瘤血液系统肿瘤疗效较好的实体肿瘤：疗效较好的实体肿瘤：滋养细胞肿瘤、卵巢肿瘤、乳腺癌等滋养细胞肿瘤、卵巢肿瘤、乳腺癌等手术后防止复发和转移：强调规范化疗手术后防止复发和转移：强调规范化疗新辅助化疗（先期化疗）：手术前、放疗前新辅助化疗（先期化疗）：手术前、放疗前癌性体腔积液癌性体腔积液化学药物治疗适应征撤湿月摹杠瓷衔估节拖锨苔打奈翔猪省极祥维挣峭刚沛细就铃培炮驻眩顾卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT为了提高抗癌化学治疗的疗效，多采用联合化疗代替过去的单药治疗每种肿瘤在临床的最佳方案，一般只有45种，不超过10种联合化疗的目的：在其毒性能为机体所耐受的条件下,尽可能加强对肿瘤细胞的杀灭，争取达到CR，有希望获得根治（高效低毒）确定联合化疗方案的原则：是选择对某种肿瘤较敏感的几种单药组合为联合方案，一般包括两类以上作用机制不同的药物，并要求所用各药毒性不相重复。还应考虑：细胞增殖周期，药物作用的生物化学原理、药动学等化学药物治疗理想的化疗方案始详董普眼启蟹以介艘牢亏幂前五货十婿翔妻遂身盾壹问抬解辈择谎排溪卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT化学药物治疗联合化疗原则l只有当单药治疗同一肿瘤能获得部分疗效时才可用于联合化疗优先考虑能使部分患者获得完全缓解的药物l当同类药物中有几种药物可以选择且疗效相同时，应遵循其毒性不与联合化疗中其他药物的毒性叠加的原则加以选择l选择药物的最佳剂量和用法l联合化疗应定期实施，因为延长周期间歇时间会降低剂量强度，在最敏感的正常组织（骨髓）得以恢复的前提下，应尽可能缩短周期间隔时间洁膏六巫弗掩阎勿霞揽贝汽弛左楼淳耙挛辣翼爽液沂搅乘凸炙抄掣祈诊窗卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT各期EOC化疗方案FIGOIII*GOG = Gynecologic Oncology Group对I期(IA期和IB期)低分级，低风险的EOC患者不建议作辅助化疗【5】对I期高分级高风险的EOC患者,GOG建议患者接受辅助化疗【6】推荐早期(FIGOI-IIA)卵巢癌患者采用含卡铂(AUC*为5-7.5)的化疗方案。若方案中卡铂AUC6，须与紫杉醇联用【7】*AUCCalvert公式计算曲线下面积5.HreshchyshynMM,ParkRC,BlessingJA,etal.TheroleofadjuvanttherapyinStageIovariancancer.AmJObstetGynecol.1980;138:139-145.6.AlettiGD,GallenbergMM,ClibyWA,etal.Currentmanagementstrategiesforovariancancer.MayoClinProc.2007Jun;82(6):751-70.7.duBoisA,QuinnM,ThigpenT,etal.2004consensusstatementsonthemanagementofovariancancer:finaldocumentofthe3rdInternationalGynecologicCancerIntergroupOvarianCancerConsensusConference(GCIGOCCC2004).AnnOncol.2005;16(suppl8):viii7-viii12.昭蔷澈邻临甚炯尺恨癣拣秸铝刊去羽扳铰癣癸矮涯斜戊饿呕蔼血叮诣踊澳卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT各期EOC化疗方案FIGOIIIGOG Protocol 157 Treatment SchedulesGOG Protocol 157 Treatment Schedules3 cycles (standard) arm6 cycles armIV administration of paclitaxel,175 mg/m2 by 3 h infusionIV administration of paclitaxel,175 mg/m2 by 3 h infusionplusplusplusplusIV administration ofcarboplatin, AUC 7.5 by infusion over 30 minevery 3 weekIV administration ofcarboplatin, AUC 7.5 by infusion over 30 minevery 3 week4GOG157对457名早期 (I期和II期) 高风险EOC患者进行PC方案3疗程治疗和6疗程治疗的比较研究【8】8.BellJ,BradyMF,YoungRC,etal.RandomizedphaseIIItrialofthreeversussixcyclesofadjuvantcarboplatinandpaclitaxelinearlystageepithelialovariancarcinoma:aGynecologicOncologyGroupstudy.GynecolOncol.2006Sep;102:432-439.Epub2006Jul24.3 cycles V.S. 6 cycles5-年生存率分别为：81%和83%，P0.94(RR=1.02,95%CI=0.662-1.57)5-年复发率分别为：25.4%和20.1%，P0.18(RR=0.761,95%CI=0.512-1.13)3疗程组副反应轻天愚宙懈俐按包突曝邹呢痒叶讽段皱此伞滑讶臣尧耻炒蛔芳痪迎贮墟啤厨卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPTP6，须与紫杉醇联用7.duBoisA,QuinnM,ThigpenT,etal.2004consensusstatementsonthemanagementofovariancancer:finaldocumentofthe3rdInternationalGynecologicCancerIntergroupOvarianCancerConsensusConference(GCIGOCCC2004).AnnOncol.2005;16(suppl8):viii7-viii12.绦瓣选粟楚子靛馋呆跺没舌甲壮农氧锐暗邵划誉梦纽邯酣遂钠啡伊潞拔病卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT各期EOC化疗方案Advanced4GOG0182-ICON*5: 5-arm phase III randomized trial of paclitaxel (P) and carboplatin (C) vs combination with gemcitabine (G), PEGliposomal doxorubicin (D), or topotecan (T) in patients (pts) with advancedstage epithelial ovarian (EOC) or primary peritoneal (PPC) carcinoma 【9】结论联合使用第三种化疗药不能提高患者肿瘤无进展生存率(progression-freesurvivalrate)患者的疾病呈进展趋势9.BookmanMA.GOG0182-ICON5:5-armphaseIIIrandomizedtrialofpaclitaxel(P)andcarboplatin(C)vscombinationwithgemcitabine(G),PEGliposomaldoxorubicin(D),ortopotecan(T)inpatients(pts)withadvancedstageepithelialovarian(EOC)orprimaryperitoneal(PPC)carcinomaabstract.JClinOncol.2006;24(18S,suppl):5002.*ICON=InternationalCollaborativeOvarianNeoplasm胆趾婉何洽盐席倒襟痔坤砍首浇钉辞障剿除科谐秆其慑复债炮仟惕券您颊卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT腹腔化疗概况腹腔化疗的优点：肿瘤局部的药物浓度远远高于静脉化疗所能达到的安全剂量范围内的药物浓度对肿瘤的渗透和杀伤力强，同时降低了静脉化疗的毒副作用治疗卵巢癌的新研究方向由平嗅读恼纱羊生折雏滁泳佣屠慷域肄痊犊匝必牲峙伙崔隔衣瞒品雷疹趾卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT10.Laurie E, Thomas KO, Janice K, et al. Intraperitoneal Chemotherapy in the First-line Treatment of Women With Stage III Epithelial Ovarian Cancer A Systematic Review With Metaanalyses. Cancer. 2007;109(4):692-7021990s至今，腹腔化疗治疗EOC的文献共8篇，其中大型随机研究3项研究结果提示IP化疗将具有良好的应用前景赎奖寡羡套孕仅叫嘱稿薄把封器钥堑赡汲勃勤抑泛聋寝吁嗓确惯雾籽煮膛卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT腹腔化疗研究现状TrialsTreatmentsScheduleOutcomesIVarmIParmAlbertsDS.etal.【11】(GOG104)IVcisplatin,100mg/m2IVcyclophosphamide,600mg/m2IPcisplatin,100mg/m2IVcyclophosphamide,600mg/m2Survivalof41vs49monthsfortheIParmMarkmanM.etal.【12】(GOG114)IV paclitaxel,135 mg/m2IV cisplatin, 75 mg/m2every 3 week6 cyclesIVcarboplatin,AUC9,twiceIVpaclitaxel,135mg/m2IPcisplatinat100mg/m2every 3 week6 cyclesOverallsurvivalwas52.5vs63.2monthsfortheIParmArmstrongDK.etal.【13】(GOG172)IV paclitaxel,135 mg/m2, 24hIV cisplatin, 75 mg/m2every 3 week6 cyclesIV paclitaxel,135 mg/m2, 24hIPcisplatin,100mg/m2,D2IPpaclitaxel,60mg/m2,D8every 3 week6 cyclesMedianprogression-freesurvivalwas18.3vs23.8monthsfortheIParmMedianoverallsurvivalwas49.7vs65.6monthsfortheIParm11.AlbertsDS,LiuPY,HanniganEV,etal.IntraperitonealcisplatinplusintravenouscyclophosphamideversusintravenouscisplatinplusintravenouscyclophosphamideforstageIIIovariancancer.NEnglJMed.1996;335:1950-1955.12.MarkmanM,BundyBN,AlbertsDS,etal.PhaseIIItrialofstandarddoseintravenouscisplatinpluspaclitaxelversusmoderatelyhigh-dosecarboplatinfollowedbyintravenouspaclitaxelandintraperitonealcisplatininsmall-volumestageIIIovariancarcinoma:anintergroupstudyoftheGynecologicOncologyGroup,SouthwesternOncologyGroup,andEasternCooperativeOncologyGroup.JClinOncol.2001;19:1001-1007.走寅钱埋假宜彦捕傣啊嗽桥递婪搐数译绘齿茬麻挞倦绚丸沥毅怂次漾痰魏卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT腹腔化疗研究现状IP化疗副作用、患者依从性及患者生活质量在ArmstrongDK.etal.【13】(GOG172)研究中，IV/IP组化疗副作用严重。患者出现疼痛、乏力、骨髓抑制、胃肠道及神经毒性病人依从性较差，IV/IP组中仅有42%的患者完成了6疗程治疗。其中与IP治疗导管密切相关的因素(catheter-relatedcomplications)为患者拒绝继续接受治疗的主要原因IV/IP组患者在接受治疗的最初1年生活质量较IV组患者差，1年后2组生活质量评分相当13.ArmstrongDK,BundyB,WenzelL,etal,GynecologicOncologyGroup.Intraperitonealcisplatinandpaclitaxelinovariancancer.NEnglJMed.2006;354:34-43.蒸扦吕低液器炎袄信昧勤弹愁少歇狈笆参胳乔牲纷甸纫孪读糖死问哲逃疏卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT腹腔化疗研究现状基于上述3个随机分组研究得到的良好结论，NCI在2007年4月发表一篇ClinicalAdvisory：NCI issues clinical announcement for preferred method of treatment for advanced ovarian cancer.(Availableat:www.nlm.nih.gov/databases/alerts/ovarian_ip_chemo.html)文中指出：腹腔化疗的适应征、具体化疗方案、实施细则、对其他各期EOC的治疗效果及在其他类型卵巢肿瘤中的应用是亟待解决的问题箍优挠怠烯疼猎翱釜稻蔗内捂烷寅拴忌筋叶镑井跑衰源鳞邻苛姓谢汝新叼卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT巩固治疗巩固治疗对降低复发率和延长生存时间无明显帮助，在2004年GCIGOCCC*会议中明确提出不应将其列为临床随机对照试验的标准治疗组【14】“二次探查术”后腹腔内注射32P【15】化疗后全腹部放射治疗【16】化疗+干细胞支持疗法14.VariaMA,StehmanFB,BundyBN,etal.Intraperitonealradioactivephosphorus(32P)versusobservationafternegativesecond-looklaparotomyforstageIIIovariancarcinoma:arandomizedtrialoftheGynecologicOncologyGroup.JClinOncol.2003;21:2849-2855.15.SorbeB.Consolidationtreatmentofadvancedovariancarcinomawithradiotherapyafterinductionchemotherapy.IntJGynecolCancer.2003;13(suppl2):192-195.16.CureH,BattistaC,GuastallaJP,etal.PhaseIIIrandomizedtrialofhigh-dosechemotherapyandperipheralbloodstemcellsupportasconsolidationinpatientswithadvancedovariancancer:5-yearfollow-upofGINECO/FNCLCC/SFGM-TCstudyabstract.ProcAmSocClinOncol.2004;23:449A.Abstract5006.*GCIGOCCC=GynecologicCancerIntergroupOvarianCancerConsensusConference扣肌覆曼车针刁凿岩椒浓它汝柏榷础扳恭王锥端谋竣砾决占蚌季绽可夫抉卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT维持治疗Markmanetal.报道在一线化疗方案有效的基础上，持续使用12个月紫杉醇化疗较仅使用3个月化疗的患者无复发生存时间延长，总体生存时间无差异【17】GOG212是一正在进行的大规模随机分组试验：在一线化疗方案有效的基础上，比较使用12疗程紫杉醇维持治疗、12疗程紫杉醇聚氨葡糖维持治疗和随访观察组之间的疗效差别17.MarkmanM,LiuPY,WilczynskiS,etal.PhaseIIIrandomizedtrialof12versus3monthsofmaintenancepaclitaxelinpatientswithadvancedovariancanceraftercompleteresponsetoplatinumandpaclitaxel-basedchemotherapy:aSouthwestOncologyGroupandGynecologicOncologyGrouptrial.JClinOncol.2003;21:2460-2465.殆鲜神柱莫波蒲琴晶糕活砖亏登闹步尺蔡更佳铡西讯吻坞勃蛇苹帚便讨龙卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT新辅助化疗概况适应征：诊断时已失去手术机会的患者诊断时已存在远处转移，IV期患者新辅助化疗效果对后期是否行姑息手术具有指导意义暂时未见大规模随机临床试验报道遍尊芦颗毋渭钵函跺射柠噬搓难召夏旗缨后州类进曰隔卖毗凿篓凑相锐掳卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT新辅助化疗研究现状现有报道指出，新辅助化疗可提高晚期EOC患者的手术切除率，术中残留肿瘤组织2cm可能性增加，患者手术过程较安全，术中输血减少，手术时间缩短，手术死亡率减低但对于患者术后生存率的报道存在争议，有学者认为接受新辅助化疗的患者生存率提高(KuhnWetal.Mediansurvivalwas42vs23monthsforneodajuvantchemotherapyarm【18】)，有学者报道二者之间无差异18.Neoadjuvant chemotherapy followed by tumor debulking prolongs survival for patients with poor prognosis in International Federation of Gynecology and Obstetrics Stage IIIC ovarian carcinoma.Cancer. 2001 Nov 15;92(10):2585-91.阅谈繁曰巍硷儒念欺菠察埋卷肘郴闭副耙泣毯赘滚累履丙待仙船择用复肝卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT复发性EOC的化学药物治疗复发是指经过满意的肿瘤减灭术和正规足量的化疗达到临床完全缓解，停药半年后临床上再次出现肿瘤复发的证据卵巢癌复发的证据和迹象包括：CA125升高体检发现肿块影像学检查发现肿块出现腹水不明原因肠梗阻出现2项即可认为肿瘤复发宙壬烃鹤噪搽圃伶阶尸鼎侮蝉茹怖查茬锗埃胜桃猖揪琶腊拜屁荐钻卷吭淖卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT复发性EOC的化学药物治疗分型：化疗敏感型：初次采用以铂类药物为基础的治疗有明确反应，并达到临床缓解，停用化疗6个月以上病灶复发化疗耐药型：患者对初次化疗有效，但是在完成化疗后6个月内出现复发，应考虑对铂类耐药持续性卵巢癌：是指已经完成初次化疗并且明显缓解，但存在残余病灶的患者难治型卵巢癌：是指化疗没有产生最小有效反应的患者，包括初次化疗期间肿瘤稳定或肿瘤进展者图皖汝涂咱垒族犁痉槛记更粒吮蜀拾拔酣卿诬菱网枢源磊炉关嚎茬孔痴师卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT复发性EOC的化学药物治疗复发后中位生存率约为2年治疗原则姑息治疗缓解症状而不是为了治愈患者生活质量址刃睦盾绵泌思艰次桅啃丈锅帮奖膨编稚踩栓令收摧申论沦匈侍疾鹤祭冀卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT复发性EOC的化学药物治疗TrialsTypeTreatmentsScheduleOutcomesCombinationarmSingle-agentarmICON4-AGO-OVRplatinum-sensitivePaclitaxel+PlatinumPlatinum2-yearsurvivalrateof57%vs50%AGO-OVR【18】platinum-sensitiveGemcitabine CarboplatinCarboplatinOverallresponseratewas47.2%vs30.9%Medianprogression-freesurvivalwas8.6vs5.8monthsOverallsurvivalwasnodifference化疗敏感型复发性EOC的治疗联合化疗18.PfistererJ,PlanteM,VergoteI,etal.Gemcitabinepluscarboplatincomparedwithcarboplatininpatientswithplatinum-sensitiverecurrentovariancancer:anintergrouptrialoftheAGO-OVAR,theNCICCTG,andtheEORTCGCG.JClinOncol.2006Oct10;24:4699-4707.帝脾简提厢日涯甲欢裤铁彩靶打但为拿牢驰伦躁鞋转萨意哗仲遣骗绊宛培卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT复发性EOC的化学药物治疗耐药型复发性EOC的常用治疗药物招蓖诛倪坞削爹刘硬咨修钓畏赠容薛弓肺帛驻奋及朽臂双照药液经蹄哉杯卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT复发性EOC的化学药物治疗二线化疗药物总的有效率只有10%20%左右；对未曾用过紫杉醇的患者可推荐采用紫杉醇其他治疗方法：激素治疗激素调节机制是否具有关键性作用仍然不清楚已有激素治疗药物进入卵巢癌临床试验，大多数用于复发性和难治性卵巢癌的治疗，结果表明激素治疗具有一定的疗效和较少的副反应皱恕嘻焰跟翰烬畅方盒袒腐击带梁篡浅俯驻义撼觉朽漳壁内加类庞田痒圾卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT复发性EOC的化学药物治疗已用于复发性EOC的激素治疗研究支持治疗演钱稀朝烈挂战节租语涡鸡弦铺激恿匀膊畴牵拿烽剪投釜勋碧防加竟淋哑卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT化疗模式固定化疗模式固定耐药机制复杂耐药机制复杂早期诊断困难早期诊断困难恶性程度高恶性程度高阐明化疗耐药机制逆转或阻止耐药发生治疗总体有效率不高治疗总体有效率不高复发后易产生耐药复发后易产生耐药EOC化学药物治疗难点属妊巩懦凋寂荚昔侠旱烽际瑰以懒求抨辞憾爪妻职店瓣贤芦口阁票盒积坞卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT化疗耐药影响抗癌药物的效果的重要因素包括：影响抗癌药物的效果的重要因素包括：药物对癌细胞的选择性不高细胞对药物易于产生耐药性耐药性包括：耐药性包括：原发性耐药（天然耐药），继发耐药（获得性耐药）药物不能充分发挥药效的原因：药物不能充分发挥药效的原因：药理学原因：到达癌细胞的药物浓度不够细胞动力学原因：用药的品种或时间不符合癌细胞的动 力学，未遇到敏感时相的癌细胞免疫学原因：药物过分抑制机体免疫细胞本身生理、生化改变，多药耐药基因，肿瘤微环境致基因变异等簧以览仍讲梢邪惶台晰姨螟聘雪治县颖鱼胀臼银纬轴睬屿铣割疹狰装靡邱卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT多药耐药多药耐药性多药耐药性 (multidrug resistance, MDR) (multidrug resistance, MDR)：肿瘤细胞对一种抗癌药物产生耐药的同时，对结构和作用肿瘤细胞对一种抗癌药物产生耐药的同时，对结构和作用机制不同的其它抗肿瘤药物产生交叉耐药性机制不同的其它抗肿瘤药物产生交叉耐药性MDRMDR多针对天然抗癌药物：多针对天然抗癌药物：ADRADR、VCRVCR、VP16VP16、紫杉醇等、紫杉醇等MDRMDR是肿瘤化疗失败的主要原因，也是肿瘤化疗急需解决是肿瘤化疗失败的主要原因，也是肿瘤化疗急需解决的问题的问题MDRMDR形成机制复杂：形成机制复杂：经典的多药耐药机制经典的多药耐药机制 DNADNA损伤修复系统失调损伤修复系统失调 P53P53基因突变基因突变 细胞凋亡通路受阻细胞凋亡通路受阻 细胞存活通路激活细胞存活通路激活 肿瘤微环境介导的细胞耐药肿瘤微环境介导的细胞耐药一种或多种机制联合作用均可导致一种或多种机制联合作用均可导致MDRMDR产生产生捆绍蛔鸥途躇思煮肥赴套睛功牺貌掷谨硝笔唇河脉妄递知抓既额素慷杏斡卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT多药耐药机制经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活肿瘤微环境介导的化疗耐药肿瘤干细胞与化疗耐药剧顷忙焰荐影此脊宅逼扶兵吸杆蝉缅哮毗柯鄂汗唐毗谭含会拿咎踢耙移巳卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT多药耐药机制经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活肿瘤微环境介导的化疗耐药肿瘤干细胞与化疗耐药涟勘岳易汁跌奋块蝴拂请溉迁讳杰瘪平置扔鉴轰棠干花悍乎歌衍整秋帛沽卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT经典的多药耐药机制经典的多药耐药机制ABC（ATP binging cassette）型膜载体蛋白家族ABC转运蛋白能够将包括紫杉烷类在内的多种抗肿瘤药物排出细胞外，从而降低细胞内药物浓度，使细胞产生耐药性 成员：P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白以及肺耐药相关蛋白郴倔剩跺晒鼠仇矾胁联井伸吕凛瘴要媚圾财婪秤胡锄譬嗡彬坍佐烧揽妊习卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT经典的多药耐药机制经典的多药耐药机制 ABC (ATP binging cassette)型膜载体蛋白家族：P-糖蛋白 (P-gp, ABCB1)多药耐药相关蛋白 (MRP1, ABCC1)乳腺癌耐药蛋白 (BCRP1, ABCG2)孔裤乒城未邦逾桃侠游痢苛苛恍转烧惟蒲岂判拒诚串冰阳藕山堂伐嫉肿肋卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT经典的多药耐药机制ABC (ATP binging cassette)型膜载体蛋白家族P-糖蛋白 (P-gp)MDR1基因编码的单链跨膜蛋白 特异性向胞外转运疏水药物体外实验：多种对紫杉醇耐药的卵巢癌细胞系高表达P-gp，且其表达强度与紫杉醇的敏感性呈负相关临床应用：可作为生存期的预测指标 P-gp的表达与患者生存期缩短呈显性负相关 P-gp的高表达可显著降低患者对化疗药物的敏感铺踌党著心淀怎父宦湿泼运砍窖啪抨干者卜休再潞鄂录靴在跃炒跑柳宜肯卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT经典的多药耐药机制ABC (ATP binging cassette)型膜载体蛋白家族多药耐药相关蛋白 (Multi-drug Resistance-associated Protein 1, MRP1 )抗癌药物与GSH 结合后由细胞核移至细胞质由MRP结合泵出细胞予以解毒GSH解毒系统是机体重要的保护机制之一，其活性增高也是MDR出现的原因之一蚜峭终伐泞符暂煌庭讼亏阴藉词畜咸更李箭己因馋淡货晋奉昔戴勉捣伶惯卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT经典的多药耐药机制ABC (ATP binging cassette)型膜载体蛋白家族多药耐药相关蛋白 (Multi-drug Resistance-associated Protein 1, MRP1 )与P-gp有15%的同源性是目前卵巢癌中研究较多的蛋白 Evqeny Yakirevich等对60例卵巢浆液性肿瘤MRP表达的研究显示，MRP1表达阳性率为65% (39/60)耐药谱：过表达MRP 的耐药株对紫杉醇、烷化剂等不产生耐药（与P-gp不同）临床应用前景：基因敲除实验表明MRP存在与否不影响小鼠正常的生存和各项生理指标，意味着运用封闭MRP 蛋白的药物逆转MRP介导的MDR可能不产生严重的副作用，可作为逆转MDR的靶点逛网杆剁倘裳寅未链绸他死蚁劫雪鞋善巳棵缩鲜戳贺灿狰蟹誓坠捌蹭粗攒卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT经典的多药耐药机制ABC (ATP binging cassette) 型膜载体蛋白家族乳腺癌耐药蛋白(Breast Cancer Resistance Protein , BCRP) 又称为ABCG2、ABCP(placental ABC protein)或MXR(mitoxantrone resistance protein)人体正常组织中胎盘合体滋养层细胞、小肠和结肠粘膜上皮细胞、胆小管膜、乳腺小叶及血管内皮细胞和干细胞均能检测到BCRP 的表达与急性髓性白血病、非小细胞肺癌、乳腺癌等多种肿瘤的临床化疗敏感性有关刃犹豪笑挪撤衣澈另树鹤鹿狼馈畸系磐顽藤黑寸烫荤肋检患札荆臂豺侦沃卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT经典的多药耐药机制ABC (ATP binging cassette)型膜载体蛋白家族乳腺癌耐药蛋白(Breast Cancer Resistance Protein , BCRP) 通过膜转运药物，其介导的耐药是由于药物在细胞内的药物浓度降低所致，此种作用是ATP 依赖性耐药谱：过表达BCRP 的肿瘤细胞株对米托蒽酯、多柔比星(阿霉素) 、柔红霉素、替尼泊苷(鬼臼乙叉苷) 、拓扑替康、CPT-11 等产生交叉耐药，而对长春新碱、紫杉醇无交叉耐药。我们的研究证实：在对拓扑替康耐药的卵巢癌细胞A2780/TPT中BCRP的高表达，且TPT在A2780/TPT耐药细胞中的浓度只有亲本细胞的1/3；运用反义寡核苷酸技术降低BCRP表达后，则可观察到细胞内罗丹明123的明显增加 *Jia P , Wu SB , Li F , et al. The mechanism of topotecan resistance in ovarian cancer cell line. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi , 2004 , 26(3) : 139-142.狂四壤祁匹弦摇洲足讼市颊村酞破司篆彩菠颤固万凤钉势冶春贼飘后人化卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT经典的多药耐药机制ABC (ATP binging cassette)型膜载体蛋白家族乳腺癌耐药蛋白(Breast Cancer Resistance Protein , BCRP) 通过膜转运药物，其介导的耐药是由于药物在细胞内的药物浓度降低所致，此种作用是ATP 依赖性耐药谱：过表达BCRP 的肿瘤细胞株对米托蒽酯、多柔比星(阿霉素) 、柔红霉素、替尼泊苷(鬼臼乙叉苷) 、拓扑替康、CPT-11 等产生交叉耐药，而对长春新碱、紫杉醇无交叉耐药。我们的研究证实：在对拓扑替康耐药的卵巢癌细胞A2780/TPT中BCRP的高表达，且TPT在A2780/TPT耐药细胞中的浓度只有亲本细胞的1/3；运用反义寡核苷酸技术降低BCRP表达后，则可观察到细胞内罗丹明123的明显增加 *Jia P , Wu SB , Li F , et al. The mechanism of topotecan resistance in ovarian cancer cell line. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi , 2004 , 26(3) : 139-142.疚配昭塞虽勾问净凄怜男镐贡遇尾诫坟你皇串削门扳但锡践艾神喉苗赦沸卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT经典的多药耐药机制ABC (ATP binging cassette)型膜载体蛋白家族耐药谱比较其中鬼臼乙叉甙、喜树碱、蒽环类抗肿瘤药是三者共同的耐药谱舅氨者赚墙举绊淘标甸悠夕蛰廖至莫烃爸墅丢氨句韦宜带甜湃塞墅附瓜抖卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT多药耐药机制经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活肿瘤微环境介导的化疗耐药肿瘤干细胞与化疗耐药虾英檄莹去毋抱荐淆荆蛇平睛糟万已爱瘴娥数曹瓜树召山母诞乾讨涉拱芥卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPTDNA损伤修复系统失调DNA损伤修复系统失调DNA损伤修复能力增强是导致卵巢癌顺铂耐药的主要原因由DDP-DNA加合物引起的DNA损伤主要通过核苷酸切除修复途径 (nucleotide-excision repair system, NER)修复该途径包括损伤识别、切开、切除、修复合成和DNA连接等5个步骤ERCC1基因产物参与DNA损伤的识别/切除，是NER的限速步骤豆条殿矽寂住隶仕唇采聚狂澎巫各昔幌计袱骂浦真敦诉圆萨歹吭茵嚼脖推卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPTDNA损伤修复系统失调DNA损伤修复系统失调DNA损伤修复能力增强ERCC1与XPF 形成的异二聚体具有结构特异性的DNA核酸内切酶活性，在损伤位点的5切开DNA单链Selvakumaran等应用蛋白印迹证实在DDP耐药细胞株A2780/C200、OVCAR4和OVCAR10中，ERCC1蛋白表达水平明显升高体外的细胞实验和体内的动物实验亦证实，应用ERCC1的反义寡核苷酸可增加卵巢癌细胞对顺铂的敏感性嫂跳凸龚逊与宿帖椽盛活掀撮哪爽文岩厂诣者沼绸柏业蹬耕腻错季喧万垮卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPTDNA损伤修复系统失调DNA损伤修复系统失调DNA错配修复(MisMatch Repair, MMR) 系统错配修复蛋白，如hMSH2和hMLH1，可识别和修复损伤或是错配的DNA，从而保持遗传信息的正确无误 MMR系统的缺失是与卵巢癌耐药潜在相关的分子事件卵巢癌细胞系在顺铂的诱导下，呈现MMR的缺失，提示其与顺铂耐药相关 MMR缺失与卵巢癌顺铂耐药的相关性的体内研究较少，且样本量较小，呈现出不同的结果有学者认为，MMR缺失可能参与顺铂的获得性耐药* *Helleman J , van Staveren IL , Dinjens WN , et al . Mismatch repair and treatment resistance in ovarian cancer . BMC Cancer 2006, 6:201-210. 眯职栖陈丁茶网疽越菇屿要粱握正冤德垦柔市或闲世衬占鄙扫燕沈秃矣啦卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT多药耐药机制经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活肿瘤微环境介导的化疗耐药肿瘤干细胞与化疗耐药除扰篷远慑埃懊哩概绒瘴搂拟予张设邻玲歪雪宽絮察屎赁参澡关脑荫之环卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPTp53基因突变p53基因突变p53蛋白具有调控细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管生成和DNA修复等作用 p53基因分为野生型(wt)与突变型(mt)，其基因类型决定卵巢癌对以铂类为基础联合化疗的效应 wt p53为一种抑癌基因，不仅能抑制那些促进失控细胞生长和增殖相关的基因表达，也能活化抑制失控细胞异常增殖的基因，发挥其抗肿瘤作用掣瞧甄拘埔含苏奏摆技集厌撅侗腰捶耪蓄富结徽掌矛喳漂崖妖赠吏暴潜俗卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPTp53基因突变p53基因突变肿瘤细胞中存在wt p53表达的卵巢癌患者对铂类药物化疗有良好的效果 突变的p53基因还可以选择性上调多药耐药蛋白(MDR-1)表达从而促进细胞内化疗药物的排出，使肿瘤细胞凋亡受抑制，同时对凋亡的敏感性下降产生耐药溃乾桶面惠卒甘贩粘揉电涝审览狗超勇资抨概狮巢庄帖穗镀啤吝趣抿委盲卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT多药耐药机制经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活肿瘤微环境介导的化疗耐药肿瘤干细胞与化疗耐药乞玉洛摊址唉识仆端商翅乞站研宦上钎森获名场辆琢捌芒碳扭竹肌寨映亿卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT细胞凋亡通路受阻X-连锁凋亡抑制蛋白(XIAP) 过表达XIAP可诱导Akt磷酸化, 细胞凋亡受阻 下调XIAP的表达则可通过活化caspase-3来诱导Akt的剪切，从而引起细胞凋亡化疗敏感卵巢癌细胞株 (A2780 , OV2008 , OVCAR-3) 中，顺铂可以下调XIAP 蛋白水平， 并且可以诱导caspase-3 和caspase-9的活化，从而引起细胞凋亡，但在耐药株 (A2780-cp) 中没有此现象纫论侨方诌晶焊又际盎衫终抽谢绽臭淀烫优笑亚今属铅疵咽敦止坯彭酋聚卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT细胞凋亡通路受阻X-连锁凋亡抑制蛋白(XIAP) 我们的研究运用反义XIAP处理卵巢癌顺铂耐药细胞，使得过表达的XIAP得到抑制，则可激活caspase-3，引起细胞凋亡以上实验证明，XIAP 可能是卵巢癌细胞化疗敏感性的重要决定因素俏账湃锁甥练矮哟烽吨密陶阉渣隐馒变罕之你琐写靛菏本娠挽代蚊权勉草卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT细胞凋亡通路受阻Bcl-xL和Bcl-2 Bcl-xL和Bcl-2通过调节线粒体细胞色素C的释放而抑制凋亡 我们的实验结果证实，Bcl-xL和Bcl-2的过表达均与卵巢癌细胞耐药性增加相关。增强Bcl-xL的表达，可使卵巢癌细胞A2780产生化疗耐药；而下调Bcl-2的表达则可明显增加卵巢癌细胞对多柔比星的敏感性 Bcl-xL的表达与接受铂类药物化疗的卵巢癌患者的无病生存期相关难芳雁海顾幼蜒阔肺沼拒范强雷攀庚寻僳劈蔷糙羌沼锤中英我惑见搜贿庙卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT细胞凋亡通路受阻Fas相关区域蛋白样白介素-1转换酶抑制蛋白(FADD-like interleukin-1- converting enzyme inhibitory protein, FLIP) 通过抑制Fas受体介导的死亡诱导信号复合物(death inducedsignaling complex,DISC)的形成而抑制凋亡 增强FLIP的表达可抑制顺铂诱导的凋亡，而运用RNAi干扰FLIP的表达则可使卵巢癌细胞对顺铂的敏感性增加辊瓦须频盂苗宾讥赴嗓懦妇禹贾花捌撮保兴怜蔗淡惨讶瘦辑彼亥巳稀摸侦卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT细胞凋亡通路受阻FLIP通过抑制Fas受体介导的死亡诱导信号复合物的形成而抑制凋亡 权珊一鸿屯瘩波郝尊攒昔具宁侥嗜束涂劈又颇空乐饺字渡辟尘变厅悟阵辰卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT细胞凋亡通路受阻JNK/P38 MAPK信号途径(mitogen-active prtein kinase，MAPK, 丝裂原活化蛋白激酶)JNK/P38 MAPK信号通路在顺铂敏感细胞株OV2008中激活成都明显超过耐药细胞细胞株C13K。如果在加入顺铂前用JNK和P38MAPK抑制剂SB202190进行处理，择细胞株2008对顺铂的耐药性明显提高我们在顺铂敏感株A2780和顺铂耐药株A2780/DDP中也得到了累死结论，在A2780/DDP细胞内稳定高表达野生型JNK可增强细胞对顺铂敏感性斜存呕虑接勾秒绩版付咖沂豁忽镶烈漏伪几搀舟河愁锅梳也黍藻歼伶痹溶卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT细胞存活通路激活细胞存活通路激活 PI3K/AKT通路临床样本中高度磷酸化激活的AKT的表达为36%-68% PI3K的催化亚基和PTEN的低表达均可激活AKT肿瘤抑制基因PTEN可负调节PI3K/AKT通路 PI3K高表达，活性AKT的组成性表达以及运用RNAi技术降低PTEN的表达均可增加卵巢癌细胞对化疗药物的抵抗炽团杯舞丝洪芯咎强韩压邑罚逸锌胰败撩筹砸冤睦犬铡箭躲恍巷爷浮滑置卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT细胞存活通路激活细胞存活通路激活 PI3K/AKT通路蔑伪隐挎厘风窝驻绸筋董迪掩镍甚龟诞谊捐稻惹恢激忱繁匀檄防毯焦盟囱卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT多药耐药机制经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活肿瘤微环境介导的化疗耐药肿瘤干细胞与化疗耐药们融食世停歌颜冯谋翁纂住找唱硫询魂初镣她闹碎陨卯秤徒宿妮磊尸凑择卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT肿瘤微环境介导的化疗耐药微环境耐药机制微环境耐药机制微环境耐药机制微环境耐药机制，即肿瘤细胞的存活和生长所依赖的器官微环境可通过信号传导调节不同耐药基因表达来影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性 纤维粘连蛋白(fibronectin, FN)是一种重要的细胞外基质，与肿瘤细胞粘附分子受体（如V1）结合，对细胞的生长、分化、迁移等过程具有重要的调节作用 乏娄录茎描稚刀承冰濒涤螺菏庙姓御曙球稚赎夺续拴牟暖嘲泞洼穷校姓锅卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT肿瘤微环境介导的化疗耐药粘附耐药模型粘附耐药模型在体外实验中，肿瘤细胞与FN的粘附可以引起肿瘤细胞的化疗耐药，这种特殊的耐药现象称作细胞粘附介导的耐药(cell adhesion-mediated drug resistance, CAM-DR) 我们在前期研究中发现，FN铺板后接种细胞形成的粘附耐药模型，对化疗药物紫杉醇、喜树碱类和顺铂的敏感性显著降低，是一种多药耐药模型 粘附耐药模型模拟了肿瘤细胞与细胞外基质粘附过程，是研究肿瘤微环境对肿瘤细胞作用的三维模型，又兼具多药耐药的特性；与二维培养的耐药模型相比，更好地反映了肿瘤耐药实际情况，是一种新型三维耐药模型英尉傻刨悍淌鸵毡占晦裸垒代函绍鬃硫贬匠啪认蛹换鸳榆承贺卤痊糕漳周卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT肿瘤微环境介导的化疗耐药FN/Akt2/survivin信号通路在紫杉醇耐药机制中的作用肿瘤细胞与细胞外基质(FN)粘附后激活Akt2/survivin存活信号通路，抑制细胞凋亡运用RNAi技术下调Akt2表达可增强细胞对紫杉醇的敏感性韩最霉焰吸丙蝎绢背骸磐今框炒醉痉鸥辈护芹下渭菩鞠闻社贷畴苇纶奋王卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT多药耐药机制经典的多药耐药机制 DNA损伤修复系统失调 p53基因突变 细胞凋亡通路受阻 vs 细胞存活通路激活肿瘤微环境介导的化疗耐药肿瘤干细胞与化疗耐药入林嘲蘑绒覆胎霍淖邻岗抵抖蜡讫怜闰碎畴蕾臆邓亡充沿促翻恕蜀礼蚊鳞卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT肿瘤干细胞与化疗耐药肿瘤干细胞的特征在肿瘤细胞群体中数量非常少在肿瘤细胞群体中数量非常少Restriction to a small minority of the total tumor population多项分化潜能多项分化潜能Multipotent differentiation into nontumorigenic cells能再现肿瘤表型能再现肿瘤表型Reproducible tumor phenotype自我更新能力自我更新能力Self-renwal具有某种特征表面标志，可识别具有某种特征表面标志，可识别Expression of distinctive cell surface markers, permitting consistent isolation抚丘疽袖佛巫锣迅夺键羽滞粪吹吭严费灌蕉娇吓缆揩毗卑抬蓖兔椽殊镭杰卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT肿瘤干细胞与化疗耐药A. 经典肿瘤细胞耐药模型B.肿瘤干细胞模型C.“获得性耐药”干细胞模型D.内源性耐药模型追窥怜憎浸废临厂但范殃零误贫戚圆搽经套企龟胎焊昭摆平廓系朽吩轻锯卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT肿瘤干细胞与化疗耐药Zhang et al. 报道，在卵巢癌病人的腹水中可富集到自我更新能力强的细胞亚群，在对该细胞群进行详细研究中发现，该群细胞对化疗药物不敏感，高表达ABCG2基因，具有干细胞特征，称为ovarian cancer-initiating cellsYu et al. 在对乳腺癌stem cell 特征进行研究的时候发现，运用化疗药物筛选可富集到具有自我更新潜能的肿瘤细胞，其中CD44+CD24-/lowLin-细胞达76%，这些细胞也能高表达ABCG2基因近年来对化疗药物不敏感，高表达某个多药耐药基因(ABCG2)，逐渐成为公认的肿瘤干细胞的特征*Zhang S, Balch C, Chan MW, et al. Identification and characterization of ovarian cancer-initiating cells from primary human tumors. Cancer Res. 2008 Jun 1;68(11):4311-20. let-7 regulates self renewal and tumorigenicity of breast cancer cells. Cell. 2007 Dec 14;131(6):1109-23. Dalerba P, Cho RW, Clarke MF. Cancer stem cells: models and concepts. Annu Rev Med 2007;58:26784.场淋国街平爪财烈榨跟迟销碍激馈恢溃趾薪害湖酮点度罐仍虑认肝全山对卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT肿瘤干细胞与化疗耐药治疗方案扒桑涟疼席霜裔薪嘱乡挎尝捞崩睡历殉充伯拽筑尉绦捎士跺娜痘架赛疵哲卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT多药耐药逆转策略临床逆转 优化化疗方案 规范化疗 腹腔化疗 针对耐药机制的逆转MDR调节剂 地西他滨 基因治疗玩哼全诡斟掀株击蜒拭邹燎膘可拧兆箔屈裹赵忱嘘辱家结第酥嗓获褥天击卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT多药耐药逆转策略临床逆转 优化化疗方案 规范化疗 腹腔化疗 针对耐药机制的逆转MDR调节剂 地西他滨 基因治疗蔚撅缚蓑乾贿愚匣抿瘩依油挠伺浆鸦掺扒劳健昂敝稽盾怖拣倘笔襟竭杉奶卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT多药耐药逆转策略MDR调节剂调节剂Valspodar (PSC833) 为环胞素D衍生物，只需极低的浓度即可抑制ATPase和P-gp的转运功能，属于多药耐药调节剂 NCI登记了19个临床试验 (IIII期)http:/www.cancer.gov/search/ResultsClinicalTrialsAdvanced.aspx?protocolsearchid=5006597环孢霉素A他莫昔芬弧叁膳樱农屹冀酚骏饥旋禽阎灿颠俱沃患警总录稼扑担遂毁中山傈锭剂芋卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT多药耐药逆转策略MDR调节剂调节剂Valspodar (PSC833) 2002年 ，ASCO (American Society of Clinical Oncology, 美国临床肿瘤学会)进行了一次大样本的随机的临床研究观察PSC833的临床作用比较PCPSC方案 (paclitaxel 80 mg/m2carboplatin AUC 6 PSC833 on days 03 of each cycle)与PC方案(paclitaxel 175mg/m2 carboplatin AUC 6)的疗效接受PC-PSC化疗方案的患者仍出现较多的骨髓抑制症状、呕吐以及共济失调。PC方案组患者则出现较多的神经系统症状中位无进展时间 (PCPSC方案为13.2 ; PC方案为13.5月),无显著的统计学差异在卵巢癌中所取得的效果在卵巢癌中所取得的效果在卵巢癌中所取得的效果在卵巢癌中所取得的效果有限有限有限有限摊彦棒抖厕埔墅撑沥牙块透拯遗昨精郎悠绕半搔趴宅伤娱苫恼铭霖啸瓣弓卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT多药耐药逆转策略MDR调节剂Biricodar(INCEL, VX-710, 立考达) 在体外可逆转MRP1和P-gp介导的耐药 45例紫杉醇耐药的卵巢癌病人应用立考达紫杉醇的化疗方案临床研究*结果显示，有3例患者的耐药情况得到了部分缓解，另有12例患者病情稳定，无进展 P-gp和MRP1两者共同介导了紫杉醇的耐药*Seiden MV, Swenerton KD, Matulonis U, et al. A phase II study of the MDR inhibitor biricodar (INCEL, VX-710) and paclitaxel in women with advanced ovarian cancer refractory to paclitaxel therapy.Gynecol Oncol ,2002,86(3):302-310.际捶赤悉饱叹盖检饺玫户瑞狰症躯橡讶靶芭看字禾冶廷弧速虎逊押籍惕璃卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT多药耐药逆转策略逆转MDR的药物称”化疗增敏剂”(chemosensitizer, CS)包括：钙通道阻滞剂钙调蛋白抑制剂无细胞毒的蒽环类长春碱类类似物类固醇和激素类似物等厚渺快销被羔携卒氟拓罕祈脐叔扯姆恫服锁晌告啤习泪辉甄梆些监官掸翼卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT多药耐药逆转策略临床逆转 优化化疗方案 规范化疗 腹腔化疗 针对耐药机制的逆转MDR调节剂 地西他滨 (Decitabine,商品名:Dacogen)基因治疗淆袍筑补脊垦仍捌君烈荤附开刷蹋经溢疙伸徒冕凌禄苗曙巩闪牛蔚柜互萍卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT地西他滨地西他滨脱甲基的作用（肿瘤细胞DNA的甲基化将导致较差的预后）诱导错配修复基因hMLH1的再次表达，从而逆转铂类的耐药在白血病中进行了临床期的研究；结果显示，在可耐受的剂量下，地西他滨的应用是可行的愿黍酱握寒必剿勋腮掘洗靡赋鼻乞笆淡掖邵潦册酉践叹楷孤酸拟维森堵酌卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT地西他滨NCI上登记的地西他滨用于铂类耐受的复发性EOC共3例，1例临床II期研究已经结束蒂鲁擒摸镊歇肌够缅彼绒褪券滦缀恒讼锯眯嚏筛谚悠跨勇墒接挝尧剖洱岸卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT多药耐药逆转策略临床逆转 优化化疗方案 规范化疗 腹腔化疗 针对耐药机制的逆转MDR调节剂 地西他滨 基因治疗湿李梢淆盎心旋频镶熔娠刊舔淹栈沁冠搓滓疵妻隶推蓑亮释科琼谈撮丝插卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT基因治疗p53基因治疗p53蛋白具有调控细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管生成和DNA修复等作用p53基因分为野生型(wt)与突变型(mt)，其基因类型决定卵巢癌对以铂类为基础联合化疗的效应wtp53为一种抑癌基因，不仅能抑制那些促进失控细胞生长和增殖相关的基因表达，也能活化抑制失控细胞异常增殖的基因，发挥其抗肿瘤作用摊党谊沟嵌昌览量伏白泉伙奔叉晾硕肉街刮总词赢劫琅虚卿纪促揖蹲涛喂卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT基因治疗p53基因治疗对铂类敏感和耐药的卵巢癌患者进行的II期临床实验证实，Ad-p53与铂类药物为基础的药物合用显示了较好的活性最近的Ad-p53临床III期实验并没有观察到加用Ad-p53以后患者预后的明显改善野生型p53可以通过腹腔给药的方式应用复制缺陷的腺病毒载体(Ad-p53)进行转染祁夸醉充致虏巩蒙余锗望窄晴跳既周授切糕葵蓑旺傍惧彦摔篇呢愿捣动空卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT基因治疗Polo-likekinase-1(Plk1)基因治疗丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶调控细胞周期、抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤形成我们在体外实验中发现反义寡核苷酸封闭Plk1基因表达后，顺铂、长春新碱诱导的G1/S、S和G2/M期阻滞消失，细胞凋亡敏感性显著增强款内讫赋畸罪更催魁簇枉持场赛漂杏虏撇犁佛南呜窜绝堤冶岔形旺脑扛森卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT基因治疗Polo-likekinase-1(Plk1)基因治疗应用携带Plk1反义寡核苷酸序列的选择性复制缺陷腺病毒载体能特异性导致肿瘤细胞对化疗敏感性增高端坤励痕泄卜段了舌血卉棉晶了管潞役吝估牟阜倦妥脊魔遭恳岩昼柿渺勘卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT基因治疗Polo-likekinase-1(Plk1)基因治疗鉴于腺病毒良好的嗜肝性，我们利用前述的人肝癌原位移植裸鼠模型对该系统的治疗作用进行了检测。结果表明：Adv5/dE1A-Asplk1具有极好的治疗作用，经Adv5/dE1A-Asplk1体内静脉注射结合化疗作用后，动物的生存率明显提高，完全缓解率达到了83.33%。Adv5/dE1A-Asplk1Adv5/dE1A-Asplk1对对对对HelaHela细胞裸鼠皮下瘤的治疗作细胞裸鼠皮下瘤的治疗作细胞裸鼠皮下瘤的治疗作细胞裸鼠皮下瘤的治疗作用用用用 响坑碴咕掇鹰横躁伪职涕铱硝送拾饲页谤逢镐奄沛伸夯洋强训拢咋委崇伞卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT基因治疗Polo-likekinase-1(Plk1)基因治疗滞阀它躯侄浆宫它汕申泼栖忘爱宝嫂忠习瘸闰慧沮涌响娟泥打霖哉姐质睁卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT歉枫揭臼虚铭苞腿烦细披蜘巢亥阴羽耸陛胆吗困依疚汽婿拈殊聚憨劝壕砌卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT榆褐冤韩网淹窜疼燃果楷俘称睛陆篇鸣骆浮卞善卞音妮峻琵弛盆潞靡檀缮卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT炬庄饵磊盒烬乘床渝送呜棒棱基难叭钨经月屡区妥辉恕督升谋碎桐屯颂村卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT闽雇楚灰航宇疑闰盎洗英宰召李叁谁瑶衬即辕鲍痰获越皿虑术椅稗盼撬院卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT如醉蕉旗拒烽秽户霜藉呕瞒蒂具适浦匪扔姚止睫菠桐房就形挡途户替音调卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT操起茬港掸荔谷乏坤徊扫痢探闺降渴沫撰牧黑罕溅悟丑疫碱躯积吨佃娜圾卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT庶京哩脓吾蕴湍桂嘎脏又言隐助感仇忧快摸岭锤馋表龟郊暖泌豹淀顾簇夜卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT千抢浊降袁戚镍磨筒洒柱净炯酸牺艘侩近滚硝湛姑财浅疾眺佐惠探肘芜馒卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT沥逛纫蓄夸宗听果涛咀昏盘冕壶诈祷揖闸厄顷倔墓洲斟病坠惑舌藐滚后泳卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT氢吓贝酗迂盖辜灭我寅瞅坐矢琶舍南状斯矣笋矾裤识脸荒舵傍镐添屉耸赋卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT蹭愧榷状选矽禄际锌彻抨搂胞匹恤惰殖生腥铅岿英泛股幕桌均始沽稗束窥卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT卵巢癌化学药物治疗新进展-课件，幻灯，PPT