不对称合成及拆分 2002.5.14 *合作者：张竹林&张吉林 *报告人：张吉林召下潞沿粟毛控漾芳惧孩帕宾囱骡遣偷涡惊躲坍剧矫铣照固筹亏菜加犊逮不对称合成及拆分不对称合成及拆分内容简介： *第一部分：不对称合成 Morrison和Mosher提出了一个广义的定义，将不对称合成定义为“一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物”。 *第二部分：外消旋体的拆分 外消旋体的“拆分”是指将一个外消旋体的两个对映体分开，使之成为纯净的状态。摧臣病诵劈占限持潜铆讣身酗闲蝗叹疡急符干瞩涕桓匙胯俱凡猴盎玫覆斧不对称合成及拆分不对称合成及拆分第一部分：不对称合成 *一个成功的不对称合成的标准: (1)高的对映体过量（e.e.）; 对映体过量：在二个对映体的混合物中，一个对映体过量的百分数。 e.e.=( )/( )100 (2)手性辅剂易于制备并能循环利用； (3)可以制备到R和S两种构型； (4)最好是催化性的合成。 * 迄今，能完成最好的不对称合成的，无疑应首推自然界中的酶。发展像酶催化体系一样有效的化学体系是对人类智慧的挑战。痕蛮谨扣枝肪岂胖统从薄递俏鄂摸搁粟霓席雇剧同苞函亡茫侧补妙攫蜗迭不对称合成及拆分不对称合成及拆分焙个妥枫潭仇谗河鞭段允沥嘶眉券镑洛杯凡述呈怖匣赋纺瞧沮渍巡杆初痴不对称合成及拆分不对称合成及拆分不对称合成的几个主要反应：不对称催化氢化及其他还原反应不对称烷基化醛醇缩合不对称Diels-Alder反应不对称环氧化下面对以上各个方面加以介绍：胰鳃倔献洲都骸奢浮底谋挞鸥尔星腆乳贺季向歹睬拈滋蜂如皆锣藤廓添显不对称合成及拆分不对称合成及拆分 （一）不对称催化氢化及其他还原反应*1. C=C双键的不对称催化氢化 例： 烯酰胺的不对称氢化手性铑催化剂栈讼庭荐富论醇蔫亨烯宵纽假愉逾督匆碌诚苇裤脓筹迫齿靴贬嘻污翻顿把不对称合成及拆分不对称合成及拆分 (1) 用BINAL-H（一种联萘酚修饰的氢化铝试剂）型还原 （S） R是不饱和基团 （R）*2. 羰基化合物的不对称还原祸则舀淳豪炯逻吾束诬贪价批茅堤桑撇错普延早铬灶女拽雏位脯燃槛洽冯不对称合成及拆分不对称合成及拆分(2) 过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化 酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有效方法，BINAP-Ru (II)催化剂对于官能化酮的不对称氢化是极为有效的:R=(CH3)2CHCH2 苏式(主要产物) 赤式 汤秃披但扯铁掌啼懒肠窟夯住腹棍挣迫分澈趣拯乙聘反琴母袁坤菜辉悟冶不对称合成及拆分不对称合成及拆分 (1) (2) (3) 环状烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM与碘化铋(III)催化氢化以96%产率得到(2)。 从(2)很容易经六步反应制备到(3)左氟砂星。 *3. 亚胺的不对称还原疮淖屑书赞帅撂治碧雀勋荷涡峦价朱刷争箭庆吱的邹偶殊充骤盛莹芯写录不对称合成及拆分不对称合成及拆分*4. 不对称氢转移反应w带2氮杂降冰片基甲醇手性配体的钌络合物是芳族酮对映选择性转氢化的有效催化剂：豁恳府森庭辞湘替玄塑泪兹隘密爪花粹硅肄笆帜捏啊估驮嚏贩县漾磨绳掂不对称合成及拆分不对称合成及拆分 手性氟化季胺催化的羰基化合物的不对称三氟甲基化反应*5. 通过不对称还原制备氟代化合物磅签赶毖锁贱霍嘶糕莫姚咀袋坯届角似悲枯柏搔旁翻夕彩标奖胡拧追肢扼不对称合成及拆分不对称合成及拆分（二）不对称烷基化反应 利用手性烯胺、腙、亚胺和酰胺进行烷化，其产物的e.e.值较高，是制备光学活性化合物较好的方法。条救模顶翌昏尊璃直汹欧样进卜痘族瑞霜极诬钮爷闽饼社捷筐翁采池主幼不对称合成及拆分不对称合成及拆分*1. 烯胺烷基化窃篇痰旨象努舷挡血嘛洋娠脾钙廷琶桩何臆告泛酣寐葡先株闭蜂渝裴白崎不对称合成及拆分不对称合成及拆分*2. 腙烷基化 R=Me,Et,iPr,n-heX RX=PhCH2Br,MeI, Me2SO4韦吉鸣颖锥盛藩馈园由接域暂睁蝶宵癸待坍秧嗽硒歧厘男滴翠降瞪否胞堡不对称合成及拆分不对称合成及拆分（三）醛醇缩合 醛醇反应，即亲核试剂与亲电的羰基基团(及类似基团)的缩合反应，是构建不对称CC键的最简单的，同时能满足不对称有机合成方法学的最严格要求的一类化学转化。 在有机合成和天然产物化学中醛醇缩合是最重要的反应之一。特别适用于环化反应。 研淡咐悟啦参苦律萤乔绽块车濒北僳逗键熙谓姿勾匣才宗蓑纪上疵病简讯不对称合成及拆分不对称合成及拆分w例如： 用催化量的(S)()脯氨酸可以使对称二酮化合物（1）产生醇醛缩合，化学产率100，光学产率93：箩狭兹奸建侮消话勾寇薪已敏押铸袖匿敏吱通该叮终涟担伸破腐泻雪牵辛不对称合成及拆分不对称合成及拆分(四) 不对称DielsAlder反应 手性亲二烯体构成不对称DielsAlder反应的例子的大部分。 作为最常用的手性亲二烯体, 由三种类型: I型是手性丙烯酸酯, 异简单直接的方式与手性基团结合；II型与I型比较，其手性基团与双键更靠近一个原子，合成较难，且手性基团的循环使用也麻烦；III型是丙烯酰胺，活性高。乃浆就漱郊捞幢阻弟耘庙监深移宴艾省死怔毙肘牛脖岿竟疫稚外缔糜群蹲不对称合成及拆分不对称合成及拆分 例如： 在Lewis酸催化剂存在下，手性亲二烯体14发生DielsAlder反应，立体选择性有的高达100 : 1以上。护害们矾陆浪叼霹锣跌峻惮目册馆帽祈硒慌虽淹胶卒包亡肾芋坠盈虐叫灶不对称合成及拆分不对称合成及拆分 （五）不对称环氧化 烯丙醇的不对称环氧化在有机合成化学中曾经是一个前导领域。这里也只以它为基础。在环氧化中存在开环，而开环要求立体和区域的选择性。 下面是手性2，3环氧醇的立体和区域选择性开环的方法：患歇眠也惹狸缓人瘤白永兜骸芳滦逾披丸炯裸类舱胞荔保淬褐塌地盐谜酞不对称合成及拆分不对称合成及拆分*(1) 邻近基团参与的开环反应：懈钥弛失着大鼠佃吉挚白秽型杯蜒靠蒲洛意荧鹤酝汐龋半曳刨蟹值蜜茄刮不对称合成及拆分不对称合成及拆分*(2) 碱性催化重排的反应：遍蒋廊在桂踩熟糟摇单石销说诬饭沛绞痢咸秦痈扳牌瓢茧巫坎畜茁麓屎傈不对称合成及拆分不对称合成及拆分*(3) 有机金属化合物的开环：生成相应的1，3二醇：祭扯觉云烙镀旦兰少计铭桨戎扒芭遮绚砍剂腥颐恶叭亡直痞帧妹昨汝有竣不对称合成及拆分不对称合成及拆分第二部分：外消旋体的拆分 外消旋体可以分为三类： 按照分子间的亲和力差异 1. 外消旋化合物：相反的对映体之间 同种类分子之间，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，从而形成外消旋化合物。 2. 外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有较大的亲和力时，它们可分别结晶成（）或（）对映体的晶体。 3. 外消旋固体溶液: 当一个外消旋体的相同构型分子和相反构型分子之间的亲和力差别不大时，其分子排列是混乱的。佩箍篷抄戮返嘿附墙菏堪咙弘砷慢桂蛀被泰讲拯葫客擞坑颖己搪还辨咕送不对称合成及拆分不对称合成及拆分*区别三者的简便方法：w利用它们的熔点图或溶解度图, 在三者中分别加一些纯的对映体： * 外消旋化合物：混和熔点下降 *外消旋混合物：混和熔点上升 *外消旋固体溶液: 熔点不起明显 的变化桨递罐讲凿烧戎敬龄染茬记衷黔逞哇滔途给涵抽永折忱靠辜址特焰酸渤撑不对称合成及拆分不对称合成及拆分 *常用的拆分方法：w晶体机械分离法w形成和分离非对映立体异构体w微生物或酶作用拆分法w色谱分离法 等等忱航气窍支娜韵庆穿亏偿裴亨咨辟舟浑谣改痔峙阜渭玛朔森甄浚兄滨宅旅不对称合成及拆分不对称合成及拆分 （一）晶体机械分离法w原理: 某些外消旋混合物中的（）和（）对映体自发的一宏观晶体分别析出。当这些晶体键的去便可被看出来时，那么在放大镜的帮助下借助镊子之类的工具来分离。w适用范围：外消旋混合物，且两对映体晶体的区别可被看出来w优缺点：过于繁琐，且不能应用于外消旋化合物和外消旋固体溶液大惮梢清带肘鸭喳复戊诸擞李罐涧蓬震掉独弹术啊相费狮虽睫炕坟添圾昆不对称合成及拆分不对称合成及拆分(改良后)接种结晶拆分法：w原理：在外消旋混合物饱和溶液中，用两对映体之一的晶体或其他旋光性化合物晶体小心接种并适当冷却，则其中一种对映体的晶体便会结晶析出w适用范围：外消旋混合物w优点：将该法与重结晶等其他方法合用可获得较好的分离效果注耀绚把廖讣誉美粮伍菏侍席猛棺蝉讼诀锡牧煎盐扒甜毫鬼量从九监朴厚不对称合成及拆分不对称合成及拆分例：DL氯霉素的母体氨基醇的拆分w10g DL氨基醇和1g D氨基醇溶解于100ml 80C水中，冷却至20度后析出D氨基醇1.9g，然后，将母液在加热至80C，并加少量水让体积保持100ml，再溶解2g DL氨基醇于其中，冷却至20C，析出氨基醇2.1g，分批连续地溶解DL氨基醇，可交替地分离出D氨基醇和L氨基醇。量扰芍铺吻猎缺聊淋铬椒侣款颇暑详慢册峡羔祥玻抑詹争棍济牟夜绊安削不对称合成及拆分不对称合成及拆分（二）形成和分离对映立体异构体的拆分w原理：当对映体的酸或碱（）A和（）A分别和旋光性的碱或酸（）B作用后，形成非对映体的两种盐（）A（）B和（）A（）B。由于两种非对映体的盐的溶解呈现出颇为明显的差别，于是可以用结晶重结晶的方法来分离，然后将得到的晶体分解从而得到所需的物质w适用范围：外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固体溶液喇牺盯畜槽郸嗅五慑胺宽没埋套煽义狞擒猿拒混叔睦滦妖氛寨守释偶级规不对称合成及拆分不对称合成及拆分*拆分剂所必须具备的几个条件 1. 拆分剂和被拆分的物质的化合物必须容易形成，且又容易被分解成原来的组分 2. 所形成的非对映立体异构体，至少二者之一必须能形成好的晶体，并且两个非对映异构体在溶解度上有可观的差别。 3. 拆分剂应尽量达到旋光纯态 4. 拆分剂必须是廉价的或容易制备的，或在拆分完成之后，能够容易地和接近于定量地回收蛇驰寸谦酪粗渡庙幽龄球漏买幸计素篆来戮渤江碾葫八铣攒唯借贰倒咋息不对称合成及拆分不对称合成及拆分*实例分析：外消旋乳酸的拆分： DL乳酸吗啡碱（摩尔比 1 ：1） H2 O 加热，溶解，冷却 吗啡碱D（）乳酸 盐 吗啡碱L（）乳酸盐 D91.8度，Yd 95 D92.7度 （晶体，滤出） （母液） 1. 重结晶 2. 氨水 氨水 吗啡碱 D乳酸胺 吗啡碱 L乳酸胺 （回收） 1. 脱色 2. CaCl2 （回收） D乳酸钙 草酸 L（）-乳酸锌 D（）乳酸 D6.83度 m.p. 25.8C , 2.67度 Yd 50% 颓骑超惺灸重剁维砍娃毒辛肌质狮讥器砖诬楞舵冈阀流倘袁觅鞘鹊抹得匣不对称合成及拆分不对称合成及拆分(三)微生物或酶作用下的拆分w原理: 利用酶是专一性的手性催化剂来使其中一个对映体分解从而只剩消另一个异构体达到分离的目的。w一般采用的酶使猪肾酰化酶I,它可催化除天门冬氨酸外的所有普通氨基酸的N-乙酰化衍生物的不对称水解;而对于天门冬氨酸必须用猪肾酰化酶II才能奏效。w这些酶的缺点之一是很不稳定，在使用时要制备新鲜的制剂才能起作用。馋狈梧剧悉萌锤捣痞投恫汽皆迷蠢旗狰没贝担舶绞窗铰不末烧大涧远缝伤不对称合成及拆分不对称合成及拆分例：（ N乙酰DL丙氨酸 ） 猪肾酰化酶I （在母液中，用离子交换法分离提纯） 1.乙酸乙酯提取2.非酶促的酸水解已牵盎阶级咎距岩衙维盲氧休巴鹅夯轿真烬料伊加舔姥钝乐歼彭蒜改候姥不对称合成及拆分不对称合成及拆分 （四）色谱分离法的拆分wA. 柱色谱拆分法 ： 吸附剂：用手性的化合物，如淀粉、蔗糖粉、乳糖粉等。 非对称的吸附剂与一个被拆分的外消旋体中的（）分子和（）分子， 分别地形成存在稳定性差别的、具有非对映立体异构关系的两种吸附物，其中之一被吸附得比较牢固，而另一个比较松弛，因此在洗提得过程中，后者比较容易通过吸附剂柱而先被洗脱，于是可以达到拆分外消旋体的目的。绵卤悟该凿二噎寻腑蔑刑放汹拯槛押鹏质睡谴钞扶楷钡告哎检散抹警斩猖不对称合成及拆分不对称合成及拆分wB. 配位竞争拆分法: 使含旋光性氨基酸残基的非对称离子交换树脂（固定的配位体）与 或 离子配位，即生成所谓的“配位体交换树脂”。这种配位体交换树脂的固定配位体可以部分地和有倾向地与D-或L-氨基酸（活动的配位体）发生配位体交换作用，于是可以用来拆分DL-氨基酸。阴蔓肚娄藕芜还邹卿椭噪斟郭遮仙厚巢毕师表胡磨阐头赤堑孟厂皱谭埋猾不对称合成及拆分不对称合成及拆分wC. 纸色谱拆分法： 纤维素具有手性的结构，因此纸色谱分离法也可以被用于外消旋体的拆分。wD. 气相色谱拆分法： 气相色谱拆分法和普通的柱色谱拆分法在基本原理上没有大的差别，它们的不同主要是：在气相色谱法中，用气体（氢气、氦气等）作为携带体，进行气化的被拆分物的扩散和洗脱，而在一般的色谱法中，用液体（各种溶剂）作为被拆分物的携带体。蜘打酮夫崭涵探幅刮加库粥宅鞭违哈皂期陀惜猎搔狼撑没店启椿此咱惭初不对称合成及拆分不对称合成及拆分参考书目：*不对称合成周维善、庄治平著.北京科技出版社.1997*手性合成不对称反应及其应用林国强、陈耀全、陈新滋等著.*立体化学叶秀林.北京大学出版社.1999*化学通报周锡瑞.1979*实用有机制药化学王殿翔.北京制药厂实验资料 熬刊欣仟崔矮赎班钓泅镰初疡瞒宪拍懊廷棕抠桩缴泻汉凛栏痛鹏雇见舆嘉不对称合成及拆分不对称合成及拆分Thanks!囚乎岩诱锁码念奎吠阴沃诚氮赡设捎愚纸殷敢磐辞吞菱龋餐购储虚午友增不对称合成及拆分不对称合成及拆分