QA现场管理与过程控制品质的保证n实现“零缺陷”n控制不良产品产生q原材料q设备q生产工艺q工艺过程控制q质量检验q质量保证体系9/4/20242GMP的硬件、软件与人的关系GMP行为现场厂房设施设备文件记录程序标准意识能力培训面谈现场查看查阅=+9/4/20243示例1:n条款1701：洁净室(区)的温度和相对湿度是否与药品生产工艺要求相适应。q行为：n有关区域的环境控制标准（SOP）q现场：n现场的温湿度计的使用、安装q记录或文件：n各区域温湿度记录情况n贮存区域的温度分布的验证文件9/4/20244示例2:n条款6402：分发、使用的文件是否为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查 外，是否在工作现场出现。 q行为：n有关文件管理程序（SMP）q现场：n有无失效文件n文件各版本管理情况q记录或文件：n文件受控发放记录n文件销毁记录n文件变更记录9/4/20245现场检查的方式n询问q相关人员q了解职责、GMP执行情况n现场查看q生产现场（物料、标示等）q物料存放q卫生清洁n查阅文件和记录q相关程序规定及记录填写q批记录9/4/20246课堂讨论：n为什么在许多企业日常管理工作中，不能长期坚持不懈的执行相关SOP？n我们应该怎么做? 9/4/20247实施GMP的重点：现场管理q强化现场管理，是执行GMP的具体体现n卫生管理q洁具管理：分类、整洁q工衣清洗：按时、区分q更衣要求：标准更衣程序q生产清洁、消毒：规定、执行和记录n物料控制q状态标识明确、信息完整q数量、帐、卡和实物一致q放行控制明确，质量参与q特殊物料管理（不合格物料、 返回产品、 样品等），规定区域、标识、隔离和记录q储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整9/4/20248实施GMP的思路：现场管理n标识q文件、记录标识：有效版本控制q设备状态标识：完好运行待修停用q各种容器标识：已清洁待清洁有效期限q生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况q生产状态标识：生产品名批号生产开始时间q公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向q计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等9/4/20249实施GMP的思路：现场管理n员工培训qSOP的熟悉程度q相关的记录填写（批记录运行记录等）n现场管理的目标q要求：现场整洁、有序要求：现场整洁、有序q标识完整、清晰标识完整、清晰q记录填写完整、清晰、及时记录填写完整、清晰、及时q行为符合行为符合SOP9/4/202410药品制造过程控制讨论：QA人员在过程控制中的作用n n所有工序一一检查复核？ n n重点工序、重点操作选择性检查复核？n n质量体系维护与改进？9/4/202412过程控制的目的：n为 了 确 保 产 品 质 量 满 足 质 量 标 准 要 求， 对 生 产 过 程 中 影 响 产 品 质 量 的 各 个 因 素 进 行 控 制。9/4/202413过程控制的基础：工艺规程n 工 艺 流 程 及 要 求；n 各 工 序 所 需 要 的 设 备；n 工 艺 参 数；n 生 产 环 境 要 求；n 检 验 步 骤 及 标 准。n 所 有 工 艺 规 范 必 须 经 过 工 艺验 证， 合 格 后 方 可 用 于 正 式 生 产。 9/4/202414过程控制的职责n生生 产产 部部 门：门： 制 定 工 艺 规 范， 负 责 实 施 生 产、过 程 检 验 及 监 控。n生生 产产 工艺工艺 部部 门：门： 从 技 术 角 度 对 工 艺 规 范 进 行 审 核。n工程、维工程、维 修修 部部 ：负 责 按 要 求 为 生 产 提 供 适 宜 的 环 境， 负 责 测 量 设 备 校 验 及 设 备 预 防 维修 管 理 工 作。nQ A： 从 质 量 保 证 角 度对 工 艺 规 范 进 行 审 核 并 检 查 其实 施 情 况 ，参 与 偏 差 过 程 的 处 理， 审 核 批 生 产 记 录 及 相 关 记 录， 负 责 各 类 生 产 文 件 的 控 制 及 批 记 录 存 档 工 作。nQ C： 负 责 中 间 体、 半 成 品 及 成 品 的 检 验 工 作。n生 产 计 划：负 责 生 产 计 划 的 制 定 及 批 生 产 记 录 的 下 发 工 作。9/4/202415过程控制的时机与控制重点n生产前：q生 产 现 场 检 查。 生 产 现 场 已 按 标 准 清 洁 程 序 进 行 了 清 洁， 任 何 部 位 都 不 允 许 有 与 即 将 生 产 的 产 品 无 关 的 物 料。q生 产 环 境 检 查。 生 产 环 境（ 如： 温 度、 湿 度、 洁 净 度 等） 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。q生 产 设 备 检 查。 生 产 设 备 的 各 项 功 能 符 合 生 产 要 求， q生产 物 料 检 查。 生 产 所 使 用 的 原 辅 料、 半 成 品、 包 装 材 料 等， 其 种 类 及 数 量 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。q生 产 参 数 检 查。 直 接 影 响 产 品 质 量 的 工 艺 参 数 设 置 应 符 合 工 艺 文 件 规 定。q生产文件的检查9/4/202416过程控制的时机与控制重点n生 产 期 间 应 定 期 对 生 产 现 场、 环 境、 物 料、 生 产 设 备 及 工 艺 参 数 设 置 进 行 再 确 认， 已 确 保 以 上 生 产 条 件 始 终 符 合 生 产 工 艺 要 求。n产 品 质 量 检 查。 生 产 过 程 中 应 定 期 对 所 生 产 的 产 品 质 量 特 性 进 行 检 查 和 监 控。 检 查 结 果 应 符 合 过 程 控 制 标 准 及 产 品 质 量 标 准， 对 于 一 些 特 殊 的 质 量 特 性（ 如： 片 重、 灌 装 量 等） 应 采 用 XR 控 制 图 的 形 式 对 其 波 动 情 况 进 行 监 控， 以 确 保 工 序 始 终 处 于 稳 定 状 态。9/4/202417过程控制的时机与控制重点n生 产 过 程 结 束 后， 应 按 标 准 清 洁 程 序 对 生 产 现 场 及 设 备 及 时 进 行 清 洁， 剩 余 物 料 及 废 弃 物 料 按 规 定 移 出 生 产 现 场。n 为 了 保 证 生 产 所 使 用 的 物 料 流 向 正 确， 生 产 结 束 后 应 对 所 使 用 的 原 辅 料、 中 间 体、 半 成 品、 成 品 及 有 印 刷 文 字 的 包 装 材 料 数 量 进 行 平 衡， 平 衡 结 果 应 符 合 规 定要 求。9/4/202418过程控制相关文件n工艺规程n过程控制程序n批记录n相关监控记录q环境q质量检验9/4/202419过程控制异常情况的处理n偏差处理q现状调查q物料隔离、标识q报告q纠正措施执行q记录q释放控制n紧急程序处理q预案q培训q执行q记录q释放控制9/4/202420无菌原料药生产过程控制重点示例一、环境监控一、环境监控l尘粒监测：n静态规定频次所有洁净区n动态每班生产关键操作区域（精滤、灌装100级区开口暴露工序附近1m内）9/4/202422微生物监测微生物监测n沉降菌监测沉降菌监测静态：分洁净级别、规定的频次静态：分洁净级别、规定的频次动态动态：关键操作区域以及与其相邻的区域（关键操作区域以及与其相邻的区域（100100级、无菌万级区）级、无菌万级区）每班生产每班生产被动采样对环境中微生物的含量敏被动采样对环境中微生物的含量敏感性较差感性较差9/4/202423n浮游菌监测浮游菌监测主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。取样数目较少取样数目较少取样数目较少取样数目较少监测频次与沉降菌相同监测频次与沉降菌相同监测频次与沉降菌相同监测频次与沉降菌相同根据现场选择浮游菌监测根据现场选择浮游菌监测根据现场选择浮游菌监测根据现场选择浮游菌监测9/4/202424l表面微生物监测表面微生物监测n定期监测，分级分区进行定期监测，分级分区进行n人员更衣确认人员更衣确认定期监测，特别关注新进人员定期监测，特别关注新进人员监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指n关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区）关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区）厂房设施、设备表面每班生产厂房设施、设备表面每班生产n人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接触药品内包材的工具（镊子）每班生产触药品内包材的工具（镊子）每班生产9/4/202425l温湿度监测温湿度监测n关键操作区域温湿度关键操作区域温湿度n空调净化系统的总回风温湿度空调净化系统的总回风温湿度n冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况n复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并记录，是否按规定及时采取纠偏措施。记录，是否按规定及时采取纠偏措施。9/4/202426l压差压差n抽查生产车间压差记录的及时性、准确性、真抽查生产车间压差记录的及时性、准确性、真实性实性n复核关键操作区域及百级层流高效前后压差情复核关键操作区域及百级层流高效前后压差情况况9/4/202427l风速测定风速测定n关键操作区域是重点关键操作区域是重点n定期进行定期进行n百级区域：操作面百级区域：操作面0.45m/s20%9/4/202428l高效过滤器检漏高效过滤器检漏n关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险n标准方法是用气溶胶（标准方法是用气溶胶（DOP、PAO）进行泄进行泄漏测试漏测试n实际采用方法为粒子计数器扫描实际采用方法为粒子计数器扫描9/4/202429l环境趋势分析环境趋势分析n应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上级并采取措施。级并采取措施。9/4/202430二、工艺控制二、工艺控制l lQAQA：抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按照文件规定执行照文件规定执行照文件规定执行照文件规定执行质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、设备参数设备参数设备参数设备参数9/4/202431l配液工序配液工序n原辅料：根据生产指令复核原辅料：根据生产指令复核品名、批号、合格状态标识、实际投料量（体品名、批号、合格状态标识、实际投料量（体积、重量）等积、重量）等n配液配液PH值、温度、搅拌情况（强度、频率、值、温度、搅拌情况（强度、频率、时间、均匀性）等时间、均匀性）等9/4/202432l配液工序配液工序n总配液体积总配液体积n从配制到过滤的时间从配制到过滤的时间n滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无异常情况异常情况n状态标识是否及时、正确。状态标识是否及时、正确。9/4/202433l配液工序配液工序n检查各仪器仪表定期校验、设备验证情况，检查各仪器仪表定期校验、设备验证情况，n物料传递过程、物料摆放，物料传递过程、物料摆放，n生产清场、状态标识、工作服穿戴生产清场、状态标识、工作服穿戴9/4/202434l万级非无菌工序：万级非无菌工序：n设备参数：压缩空气压力、循环水压力、注射设备参数：压缩空气压力、循环水压力、注射用水压力、灭菌温度、时间用水压力、灭菌温度、时间n操作人员是否按照规定抽查注射用水与已清洗操作人员是否按照规定抽查注射用水与已清洗待灭菌铝瓶、胶塞、设备零配件的清洁度待灭菌铝瓶、胶塞、设备零配件的清洁度n设备验证情况设备验证情况9/4/202435l万级非无菌工序：万级非无菌工序：n n消毒液种类、浓度、配制方法及状态标消毒液种类、浓度、配制方法及状态标识识n n消毒液除菌过滤情况消毒液除菌过滤情况n n仪器仪表校验情况仪器仪表校验情况9/4/202436l万级非无菌工序：万级非无菌工序：n无菌内衣与外衣清洗周期及清洗、灭菌程序无菌内衣与外衣清洗周期及清洗、灭菌程序9/4/202437l结晶工序n配液除菌过滤料液体积、颜色复核，无跑料等，配液除菌过滤料液体积、颜色复核，无跑料等，n滴加钠盐时料液温度，滴加速度滴加钠盐时料液温度，滴加速度n结晶溶媒滴加速度，及温度结晶溶媒滴加速度，及温度n设备清洗灭菌情况设备清洗灭菌情况n氮气的无菌检查情况氮气的无菌检查情况n过滤系统的完整性、压力、流速过滤系统的完整性、压力、流速n清场检查，状态标识清场检查，状态标识n物料平衡情况物料平衡情况9/4/202438过滤洗涤干燥工序n设备参数：压缩空气压力、循环水压力、设备参数：压缩空气压力、循环水压力、-10水、水、热水温度压力、注射用水压力热水温度压力、注射用水压力n母液抽滤时间母液抽滤时间 及速度及速度n洗晶次数与过滤速度及中间监控洗晶次数与过滤速度及中间监控n刮料、干燥真空度、温度刮料、干燥真空度、温度n中间监控结果中间监控结果9/4/202439出料粉碎过筛工序n百级层流自净情况n容器具、粉碎机零配件清洗 干燥、灭菌存放n灭菌有效期n筛网的孔径n粉碎机的转速n操作过程的规范性n检查料粉的外观、色点、颜色n称量器的校准，称量复核情况9/4/202440混合充氮轧盖n混合机清洗后可见异物n混合机运行参数n中控结果n称量器的校准，称量复核情况n氮气无菌及可见异物情况n轧盖后产品密封性检查9/4/202441l外包装工序外包装工序n n物料平衡：标签、包材物料平衡：标签、包材n n物料领用车间执行双人复核的情况，复核内容：品物料领用车间执行双人复核的情况，复核内容：品名、入库序号、合格状态标识、数量、包材版本号名、入库序号、合格状态标识、数量、包材版本号QA复核品名、入库序号、合格状态标识、包材版复核品名、入库序号、合格状态标识、包材版本号本号n n标签打印执行双人复核标签打印执行双人复核n n标签张贴操作规范性标签张贴操作规范性n n清场确认清场确认9/4/202442三、人员控制三、人员控制l l新上岗人员是重点新上岗人员是重点l l操作再确认：操作再确认：关注每一位在岗人员其行为与关注每一位在岗人员其行为与关注每一位在岗人员其行为与关注每一位在岗人员其行为与SOPSOP的符合性的符合性的符合性的符合性记录填写记录填写记录填写记录填写l l必要时向车间管理人员提出建议必要时向车间管理人员提出建议9/4/202443四、清场确认四、清场确认l l现场现场QA工作的重点之一工作的重点之一l l四清：清洁、清物料、清文件（清记录）四清：清洁、清物料、清文件（清记录）、清状态、清状态l l批间清场批间清场l l周期结束之大清洁及换品种清洁周期结束之大清洁及换品种清洁9/4/202444五、现场物料控制五、现场物料控制l l现场物料：原辅料、内包材、印刷性包现场物料：原辅料、内包材、印刷性包材、稀配液、待灯检品、待包装品、成材、稀配液、待灯检品、待包装品、成品品l l品名、批号、数量、状态标识品名、批号、数量、状态标识l l关注各工序对特殊物料的处理：不合格关注各工序对特殊物料的处理：不合格品、尾数、取样品、尾数、取样l l工序与工序之间的交接情况应经常抽查工序与工序之间的交接情况应经常抽查9/4/202445六、状态标识六、状态标识l l文件、记录标识：有效版本控制文件、记录标识：有效版本控制文件、记录标识：有效版本控制文件、记录标识：有效版本控制l l设备状态标识：完好运行待修停用设备状态标识：完好运行待修停用设备状态标识：完好运行待修停用设备状态标识：完好运行待修停用l l各种容器标识：已清洁待清洁有效期限各种容器标识：已清洁待清洁有效期限各种容器标识：已清洁待清洁有效期限各种容器标识：已清洁待清洁有效期限l l生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况况况况l l生产状态标识：生产品名批号生产开始时间生产状态标识：生产品名批号生产开始时间生产状态标识：生产品名批号生产开始时间生产状态标识：生产品名批号生产开始时间l l公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向l l计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等9/4/202446七、七、卫生管理卫生管理l洁具管理：分类、整洁洁具管理：分类、整洁l工衣清洗、灭菌：按时、标识、记录工衣清洗、灭菌：按时、标识、记录l更衣要求：标准更衣程序更衣要求：标准更衣程序l生产清洁、消毒：按时、记录生产清洁、消毒：按时、记录9/4/202447八、偏差管理八、偏差管理l l发现隐患，评估其对产品质量的风险，发现隐患，评估其对产品质量的风险，对产品放行有重要意义对产品放行有重要意义l l亡羊补牢，持续改进亡羊补牢，持续改进l lQA的工作重点之一的工作重点之一9/4/202448九、变更管理九、变更管理l lQA检查的重点之一：实际操作与检查的重点之一：实际操作与SOP规定的规定的符合性符合性l l未经批准不允许任何变更，如已变更先按偏差未经批准不允许任何变更，如已变更先按偏差处理处理l l现场现场QA变更前的人员培训确认变更前的人员培训确认确认变更内容和支持的依据确认变更内容和支持的依据 详细记录详细记录对变更执行结果进行确认对变更执行结果进行确认变更处理文件的归档变更处理文件的归档9/4/202449