第十九章第十九章 镇痛药镇痛药Analgesics1常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。呼吸方面的变化。既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。 剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。克。控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。概 述2常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药躯躯体体痛痛（Somatic Somatic pain)pain)：快快痛痛、慢慢痛痛, ,对对机机械械性性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。内内脏脏痛痛（Visceral Visceral pain)pain)：对对牵牵张张、炎炎症症刺刺激激敏敏感。感。神神经经痛痛 (Neuropathic (Neuropathic pain)pain)：多多由由神神经经损损伤伤或或兴兴奋奋性性增增高高引引起起，呈呈发发作作性性或或持持续续性性，一一般般镇镇痛痛药药无效。无效。概 述3常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药疼痛的感觉传入 4常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药与疼痛传导有关的神经递质和调质 神经肽类: P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB)经典递质类：Glu、GABA、5HT、NA、腺嘌呤阿片肽类（opioid peptides）：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨 酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。 5常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药镇痛药（Analgesics) 在不影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地 缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）。 按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可分为两大类。6常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药镇痛药（Analgesics) 主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，在镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，称麻醉性镇痛药, 属本章叙述范围。作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等） ，同时具有解热、抗炎作用解热、镇痛、抗炎药，属第十九章内容。 7常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药药物依赖性（Drug dependence) 药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。8常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药身体依赖性（Physical dependence) 长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。亦称生理依赖性。9常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药成瘾性（Addiction) 药物依赖性使人产生一种内在的强迫感，为了享受用药后的的“欣快”感和避免断药所引起的戒断症状，用药者不顾一切不断地寻觅和使用药（毒）品，此即成瘾性。10常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药阿片受体激动药 11常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药药理作用 1. CNS系统 镇痛镇静： 选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。对多种疼痛有效（对钝痛的作用锐痛）。 12常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药药理作用 镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇咳作用。 抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低；剂量增大，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼吸停止，是吗啡急性中毒致死的主要原因。 13常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药药理作用 缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔 缩小，针尖样为其中毒特征。(5) 其他: 兴奋延脑CTZ恶心、呕吐。 抑制丘脑下部释放：促性腺释放激素 促肾上腺皮质激素释放因子14常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药药理作用 2.平滑肌 兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力，减缓推进性蠕动,引起便秘，用于止泻。 收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，导致上腹 部不适甚至引起胆绞痛。胆绞痛时合用阿托品。(3) 大剂量时收缩支气管平滑肌，故支气管哮喘患者及肺功能不全者禁用。(4) 提高膀胱括约肌张力，致排尿困难，尿潴留。(5) 降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用， 延长产程，产妇禁用。15常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药药理作用 3.心血管系统扩张阻力血管及容量血管，引起体位性低血压。 这与吗啡抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和 扩张外周血管等作用有关。(2)间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸 抑制，CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损 伤，颅内压高者禁用。4.其他 抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。16常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药阿片受体 丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高 与痛觉的感受和整合有关。 边缘系统及蓝斑核密度最高与情绪、精神活 动有关。 中脑盖前核与缩瞳有关。 延脑的孤束核与咳嗽反射有关。 脑干极后区与恶心呕吐有关。 迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。17常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药孤儿阿片受体 孤 儿 阿 片 受 体 （ N/OFQ受 体 ， Nociceptin Orphanin Receptor）特异性配体为：孤啡肽（Orphanin，OFQ或FQ）孤儿阿片受体孤啡肽广泛分布于中枢和外周神经 系统，与其他阿片受体的分布相似。参与痛觉感受和调控：脑内孤儿阿片受体孤啡肽具有明显的抗阿片作用；脊髓水平对吗啡镇痛没有影响。18常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药镇痛机制 痛觉向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并释放Glu和SP，作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。脑啡肽神经元释放脑啡肽，作用于感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流，从而抑制突触前神经递质释放和使突触后膜超极化，最终减弱痛觉信号的传递，产生镇痛作用。19常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药镇痛机制 吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体，则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。20常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药镇痛机制 21常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药体内过程 1.吸收：胃肠给药，首过消除大，生物利用度低。皮 下、肌内注射吸收好。1/3与血浆蛋白结合。2.分布：肾、肺、肝脾和肌肉等部位。可透过胎盘，小量进入血脑屏障。3. 代谢：肝脏。主要与葡萄糖醛酸结合。4.排泄：大部分肾排泄，少量乳汁和胆汁 (孕妇、哺乳期妇女禁用） 。22常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药临床应用 1. 镇痛：作用强、中枢性镇痛作用。用于各种原因的疼痛。因易成瘾，一般仅用于其它镇痛药无效。急性锐痛，如严重创伤、烧伤、手术后伤口痛、 骨折、晚期肿瘤等。对心肌梗塞性心前区剧痛（血压正常者）有效。23常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药临床应用 2. 心源性哮喘辅助治疗: 吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。 镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。 抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。3. 止泻 阿片酊单纯性腹泻24常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药不良反应 1. 治疗量：恶心、呕吐、便秘等。2. 用量过大，急性中毒: 表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸麻痹。 抢救：人工呼吸、给氧、纳洛酮。3. 耐受性及成瘾性：可耐受正常量25倍不引起中毒。停药出现戒断症状：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。25常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药耐受性和成瘾性机制 可能与神经组织对吗啡产生的适应（adaptation）有关细胞水平的发生机制可能为：阿片受体去敏感（desensitization）受体内陷（internalization）受体下调（downregulation）腺苷酸环化酶激活26常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药可待因（Codeine) 作用与吗啡相似，但强度较弱。镇痛作用为吗啡的110左右。镇咳作用为吗啡的14左右。用于中等程度的疼痛和剧烈干咳。27常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药哌替啶（pethidine) 度冷丁(dolantin)、麦啶(meperidine)药理作用：1. 镇痛镇静。（镇痛强度为吗啡的17110）2. 没有便秘，也无止泻作用。3. 对妊娠末期子宫不对抗催产素作用。不延长产程4. 可引起体位性低血压，颅内压升高。28常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药哌替啶（pethidine) 临床应用：镇痛。替代吗啡用于各种剧痛（创伤、术后、癌症）、绞痛（与解痉药合用）、分娩痛（产前不用）心源性哮喘和肺水肿麻醉前给药：镇静、诱导麻醉人工冬眠（与氯丙嗪、异丙嗪合用）29常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药美沙酮（methadone） 与吗啡比较，镇痛作用强度相当，持续时间较长，镇静作用较弱，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感，亦不出现戒断症状，因而使吗啡等的成瘾性减弱， 适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。还可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。30常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药芬太尼（fentanyl）：强效镇痛药（吗啡80100倍），用于各种剧痛。用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。 阿法罗定（安那度）：短效镇痛药，用于小手术。二氢埃托啡（dihydroetorphine）：强效镇痛药，是吗啡的5001000倍。临床用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛。 31常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药共同特点：大多数具有部分激动药特点有些药物对某些受体亚型是激动药，而对另外一些亚型是拮抗药。以镇痛作用为主，依赖性较小，呼吸抑制作用较弱，但有拟精神病副作用。阿片受体部分激动药 32常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药镇痛作用：激动受体和阻断受体。强度为吗啡的13。用于各种慢性疼痛。没有列入麻醉药品(成瘾性小)，但仍为“精神药物”范围。大剂量心率加快，血压升高。增加心脏作功量。(与提高血浆浓度中NA水平有关)剂量增大能引起烦躁、幻觉、恶梦、血压升高、心率增快、思维障碍和发音困难等 。喷他佐辛(pentazocine，镇痛新) 33常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药：激动；：弱阻断镇痛效力、呼吸抑制：吗啡的3.5-7倍增加血管阻力，增加心脏作功对急性疼痛效果比慢性疼痛好用于中、重度疼痛：术后、外伤、癌症、内脏绞痛布托啡诺：（Butorphanol） 34常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药受体弱激动药，NA、5-HT再摄取抑制药镇痛类似喷他佐辛，镇咳为可待因的一半，呼吸抑 制较弱，无明显心血管、胃肠道作用 适用于中、重度疼痛其他镇痛药曲马朵（Tramadol) 35常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药为延胡索乙素的左旋体。有镇静、安定、镇痛和中枢肌松作用。可能通过促进脑啡肽和内啡肽的合成和释放有关。对慢性持续性钝痛效果较好，对创伤性和癌性疼痛效果较差。用于胃肠系统钝痛、一般性头痛、脑震荡后头痛。罗通定（Rotundine) 36常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药对各型阿片受体都有竞争性阻断作用：临床应用：治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制和中枢抑制诊断吸毒成瘾：可诱发戒断症状试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤等实验研究工具药同类药：纳曲酮阿片受体阻断药纳洛酮（Naloxone） 37常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药38常见疾病治疗药物介绍第十九章镇痛药