羟甲基戊二酸辅酶羟甲基戊二酸辅酶A A（HMG-HMG-CoACoA）还原酶抑制剂的药代动力学还原酶抑制剂的药代动力学HMG-CoA亲脂性亲脂性CYP450抑制剂存在抑制剂存在时浓度增加时浓度增加辛伐他汀辛伐他汀是是3A4/2D6是是洛伐他汀洛伐他汀是是3A4是是普伐他汀普伐他汀否否无无否否阿伐他汀阿伐他汀是是3A4是是西立伐他汀西立伐他汀是是3A4/2C8是是氟伐他汀氟伐他汀是是2C9是是红霉素红霉素+洛伐他汀洛伐他汀多器官毒性多器官毒性73岁男性使用洛伐他汀岁男性使用洛伐他汀20mg/日日7年被给予年被给予6疗程红霉素（疗程红霉素（2周内周内9g）用于预防亚急性）用于预防亚急性细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙）细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙）最后最后1剂红霉素后剂红霉素后1日：周身肌肉无力，食日：周身肌肉无力，食欲减退，恶心，呕吐欲减退，恶心，呕吐Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.红霉素红霉素+洛伐他汀洛伐他汀多器官毒性多器官毒性（续）（续）最后最后1剂红霉素剂红霉素4日后以主诉肌肉无力和腹日后以主诉肌肉无力和腹胀入急诊室胀入急诊室产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消息？他的总胆固醇为息？他的总胆固醇为113mg/dl）他在加强监护病房（他在加强监护病房（ICU）中度过了）中度过了10天，天，但幸存下来但幸存下来Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.食品药品监督管理局（美国）食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改近日对辛伐他汀标签的更改临床试验中，临床试验中，6%使用辛伐他汀使用辛伐他汀80mg/日日+胺胺碘酮的病人报告肌病（抑制碘酮的病人报告肌病（抑制CYP2D6？）？）当戊脉安与辛伐他汀当戊脉安与辛伐他汀20-80mg/日联合使用日联合使用时，肌病的风险增加时，肌病的风险增加10倍（但风险小于倍（但风险小于1%)CYP3A4强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌病的风险病的风险食品药品监督管理局（美国）食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改近日对辛伐他汀标签的更改避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制剂，蛋白水解酶抑制剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（1升升/日）日）避免剂量高于避免剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下药日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸避免剂量高于避免剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下药日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它CYP2D6抑制剂？硫氮酮？）抑制剂？硫氮酮？）硫氮酮硫氮酮+ +洛伐他汀：数量级的高度可变性洛伐他汀：数量级的高度可变性在一项在一项4种方法的随机交叉研究中，种方法的随机交叉研究中，10位健位健康的受试者使用：康的受试者使用：20mg洛伐他汀或普伐他汀单独使用洛伐他汀或普伐他汀单独使用每种史达丁类药在预先使用硫氮酮每种史达丁类药在预先使用硫氮酮240mg/日日2周后使用周后使用硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（AUC）增）增加加257%；对普伐他汀无作用；对普伐他汀无作用Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.硫氮酮硫氮酮+ +洛伐他汀：数量级的高度可变性洛伐他汀：数量级的高度可变性Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.洛伐他汀曲线下面积（洛伐他汀曲线下面积（AUC）10008006004002000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值均值药物相互反应错误药物相互反应错误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险因素患者风险因素遗传药理学遗传药理学患者教育患者教育监控监控无不良无不良 药物反应药物反应Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990药物使用药物使用CYP450系列药物代谢同功酶的系列药物代谢同功酶的人种差异人种差异同功酶同功酶人种差异人种差异CYP2C9在在1-5%的高加索人、的高加索人、正常范围正常范围3210血清促甲状腺激素血清促甲状腺激素甲状腺素单独甲状腺素单独甲状腺素甲状腺素+ +钙钙Singh N et al, JAMA 2000;283:2822-2825.利托那韦利托那韦（商品名（商品名Norvir）+阿普唑仑（阿普唑仑（商品商品名名Xanax）-时间依赖性相互作用时间依赖性相互作用-8位健康受试者单独使用位健康受试者单独使用1mg阿普唑仑，及与利托阿普唑仑，及与利托那韦（那韦（48小时内小时内4剂）一剂）一同使用同使用利托那韦利托那韦 阿普唑仑半阿普唑仑半衰期、曲线下面积衰期、曲线下面积（AUC）、镇静作用）、镇静作用之前对于长期利托那韦的之前对于长期利托那韦的研究发现其研究发现其 阿普唑仑阿普唑仑的药效的药效Greenblatt DJ et al, Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst.阿普唑仑曲线下面积（阿普唑仑曲线下面积（AUCAUC）6004002000阿普唑仑单独阿普唑仑单独 阿普唑仑阿普唑仑+ +利托那韦利托那韦早晨饮用葡萄柚汁：早晨饮用葡萄柚汁：夜晚洛伐他汀水平小幅夜晚洛伐他汀水平小幅1616位受试者在每日上位受试者在每日上午饮用葡萄柚汁午饮用葡萄柚汁3 3日后，日后，在下午使用洛伐他汀在下午使用洛伐他汀40mg40mg洛伐他汀曲线下面积洛伐他汀曲线下面积（AUCAUC）增加一倍）增加一倍（范围：（范围：1.2-4.31.2-4.3倍）倍）洛伐他汀曲线下面积（洛伐他汀曲线下面积（AUCAUC）200150100 50 0洛伐他汀洛伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀+ +葡萄柚汁葡萄柚汁Rogers JD et al, Clin Pharmacol Ther 1999;66:358-366.不同的葡萄柚产品含有不同的葡萄柚产品含有不等量的不等量的CYP3A4CYP3A4抑制剂抑制剂注意：注意：每种每种类型内类型内的较大的较大可变性，除外热带红宝可变性，除外热带红宝石（石（5至至9批批/每种类型来每种类型来源）源）5040302010 0（佛罗里达粉红：范围（佛罗里达粉红：范围1.41.4到到45.245.2）67-dihydroxybergamotin葡萄柚汁类型葡萄柚汁类型佛罗里达白（热带黄金）佛罗里达白（热带黄金） 佛罗里达白（手工挤压）佛罗里达白（手工挤压） 佛罗里达粉红（热带红宝石）佛罗里达粉红（热带红宝石）佛罗里达粉红（手工挤压）佛罗里达粉红（手工挤压） 德克萨斯星（手工挤压）德克萨斯星（手工挤压） 冰冻再生（冰冻再生（6 6种品牌）种品牌）SchmiedlinRen P et al, Drug Metab Disposit 1997;25:1228-1233.药物相互反应错误药物相互反应错误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险因素患者风险因素药物使用药物使用患者教育患者教育监控监控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990无不良无不良 药物反应药物反应抗生素影响口服避孕药的药效吗？抗生素影响口服避孕药的药效吗？对于对于199199篇（篇（1966-19991966-1999）文献的分析）文献的分析利福平明显降低口服避孕药的药效利福平明显降低口服避孕药的药效这一结果对于其它抗生素的意义是不明的这一结果对于其它抗生素的意义是不明的一些病人使用抗生素（如：四环素、青霉一些病人使用抗生素（如：四环素、青霉素）后，体内乙炔雌二醇的浓度显著降低素）后，体内乙炔雌二醇的浓度显著降低这些病人无法预先识别，因此应对这一情这些病人无法预先识别，因此应对这一情况加以注意况加以注意Dickinsort BD et al. Obstet Gynecol 2001;98:853-860.药物相互反应错误药物相互反应错误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险因素患者风险因素药物使用药物使用患者教育患者教育监控监控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990无不良无不良 药物反应药物反应阴道密康唑（阴道密康唑（霉可唑霉可唑 ）提高华法令的药效提高华法令的药效稳定使用华法令的稳定使用华法令的5353岁妇女开始使用岁妇女开始使用密康唑（每日密康唑（每日200mg200mg阴道片剂）阴道片剂）第第3 3日出现瘀斑日出现瘀斑激发、去激发、再激发、去激发、再激发试验阳性激发试验阳性报告的与苊香豆醇报告的与苊香豆醇一同使用引起的相一同使用引起的相似病例似病例国际标准化比值国际标准化比值1010 8 8 6 6 4 4 2 2 0 0使用密康唑之前使用密康唑之前 使用密康唑之后使用密康唑之后Thirion DJG, Zanetti LAP. Pharmacotherapy 2000;20:98-99.密康唑口腔凝胶密康唑口腔凝胶明显提高华法令药效明显提高华法令药效5例开始使用密康例开始使用密康唑唑7-15日后国际标日后国际标准化比值（准化比值（INR）明显明显的病例的病例5位病人中的位病人中的4位位发生出血发生出血密康唑可能被吞咽密康唑可能被吞咽并被吸收并被吸收国际标准化比值国际标准化比值INRINR基线值基线值INRINR峰值峰值1816141210 8 6 4 2 0Pillans P et al. N Zealand Med J 1996;109:346.奈法唑酮奈法唑酮（英文商品名（英文商品名Serzone）+辛伐他汀辛伐他汀（英文商品名（英文商品名Zocor） 肌炎肌炎44岁男性使用辛伐他汀岁男性使用辛伐他汀40mg/日开始使用日开始使用奈法唑酮奈法唑酮200mg/日日30日后：尿色暗，采用针对泌尿道感染的日后：尿色暗，采用针对泌尿道感染的治疗方案治疗方案60日后：严重的肌痛日后：严重的肌痛避免给使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人应避免给使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人应用用CYP3A4抑制剂抑制剂Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296.药物相互反应失误药物相互反应失误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险因素患者风险因素药物使用药物使用患者教育患者教育监控监控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990防御防御潜在失败潜在失败不良药物不良药物反应反应伊曲康唑（英文商品名伊曲康唑（英文商品名SporanoxSporanox） 地高辛毒性地高辛毒性使用地高辛的使用地高辛的67岁男性开始使用伊曲康岁男性开始使用伊曲康唑唑200mg一日两次一日两次10日后，因恶心、呕吐、视觉发灰模糊日后，因恶心、呕吐、视觉发灰模糊收入院收入院血清地高辛水平血清地高辛水平6.6ng/mL若干已发表的相似病例若干已发表的相似病例Cone LA et al. West J Med 1996;165:322.Edna St. Vincent Edna St. Vincent MillayMillay的十四行诗的十四行诗猎人啊，你在最寻些什么？猎人啊，你在最寻些什么？氟康唑（英文商品名氟康唑（英文商品名DiflucanDiflucan）引起的氨甲酰氮卓（痛痉宁）毒性引起的氨甲酰氮卓（痛痉宁）毒性接受氨甲酰氮卓长期治疗的接受氨甲酰氮卓长期治疗的3岁男孩被给予岁男孩被给予阿莫西林阿莫西林2周后他被发现真菌性口炎并开始使用氟康周后他被发现真菌性口炎并开始使用氟康唑唑开始使用氟康唑后的第三天，他被发现对开始使用氟康唑后的第三天，他被发现对他的父母没有反应他的父母没有反应收入院时血清氨甲酰氮卓明显升高收入院时血清氨甲酰氮卓明显升高仅有十二分之一的地方药房的计算机系统仅有十二分之一的地方药房的计算机系统中有这一相互反应的信息中有这一相互反应的信息Cook AM et al. J Pediatr Pharmacol Ther 2001;6:158-61.计算机化的药物相互反应扫描系统：计算机化的药物相互反应扫描系统： 问题问题系统性作用的相互反应过多系统性作用的相互反应过多遗漏重要的相互反应遗漏重要的相互反应缺乏关于风险因素的信息缺乏关于风险因素的信息极少提供可选择的处理手段极少提供可选择的处理手段无法说明同一种类的药物中的不同药物的无法说明同一种类的药物中的不同药物的区别区别新相互反应须经过较长的延迟时间才能被新相互反应须经过较长的延迟时间才能被包含在内包含在内无法获取非处方药及草药的信息无法获取非处方药及草药的信息简单错误简单错误