第二节第二节 细胞通讯与信号传送细胞通讯与信号传送l细胞通讯细胞识别细胞通讯细胞识别l经过细胞内受体介导的信号传送经过细胞内受体介导的信号传送l经过细胞外表受体介导的信号传送经过细胞外表受体介导的信号传送l整联蛋白介导的信号传送整联蛋白介导的信号传送l细胞信号传送的根本特征细胞信号传送的根本特征一、细胞通讯与细胞识别一、细胞通讯与细胞识别 一细胞通讯：一细胞通讯： 一个细胞发出的信息经介质传一个细胞发出的信息经介质传送到一定的细胞产生相应的反响。送到一定的细胞产生相应的反响。1、细胞通讯的方式、细胞通讯的方式2. 细胞间接触性依赖的通讯细胞间接触性依赖的通讯 常见在胚胎发育；常见在胚胎发育；3. 间隙衔接间隙衔接 1. 分泌化学信号；分泌化学信号；自分泌，自分泌，自分泌，自分泌，旁分泌，旁分泌，旁分泌，旁分泌，内分泌，内分泌，内分泌，内分泌，化学突触；化学突触；化学突触；化学突触；细胞通讯的几种类细胞通讯的几种类型型BACK2、细胞经过分泌化学信号进 行细胞间通讯的过程：v化学信号分子的合成化学信号分子的合成v信号细胞释放化学信号分子信号细胞释放化学信号分子v信号分子转运至靶细胞信号分子转运至靶细胞v识别信号分子通常是经过特异性受体识别识别信号分子通常是经过特异性受体识别v信号的跨膜传送信号的跨膜传送v生物学效应生物学效应二、细胞识别与信号通路二、细胞识别与信号通路 细胞识别： 细胞经过其外表受体同胞外配体相互作用，引起一系列生理生化变化，并最终表现为整体生物学效应的过程。 信号通路： 细胞接受外界信号，经过一整套特定机制，将胞外信号转化为胞内信号，并启动特定基因的表达,引起细胞应对反响。 特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质信息物质经分散或血液循环到达靶细胞经分散或血液循环到达靶细胞与与靶细胞的受体特异性结合靶细胞的受体特异性结合受体对受体对信号进展转换并启动靶细胞内信使信号进展转换并启动靶细胞内信使系统系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应信号转导步骤信号转导步骤第三节第三节 信息物质和受体信息物质和受体 信息物质信息物质: : 具有调理细胞生命活具有调理细胞生命活动的化学物质。动的化学物质。 细胞间信息物质细胞间信息物质 细胞内信息物质细胞内信息物质 1 1、概念、概念 凡由细胞分泌的调理靶细胞生凡由细胞分泌的调理靶细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信命活动的化学物质统称为细胞间信息物质。息物质。一、细胞间信息物质一、细胞间信息物质 (Intercellular signal (Intercellular signal molecules)molecules)2激素激素(Hormones) 如：胰岛素、甲状腺素和肾上腺素。如：胰岛素、甲状腺素和肾上腺素。 2、细胞间信息物质的分、细胞间信息物质的分类类1部分化学介质部分化学介质 如：生长因子、细胞生长如：生长因子、细胞生长 抑素、一抑素、一氧化氮和前列腺素等。氧化氮和前列腺素等。3神经递质神经递质(Neurotransmitters) 如如:乙酰胆碱乙酰胆碱 和去甲肾上腺素。和去甲肾上腺素。二、细胞内信息物质二、细胞内信息物质 (Intracellular signal molecules)l无机离子：无机离子：Ca2+l脂类衍生物：脂类衍生物：DAG、Cer(N-脂酰鞘氨醇脂酰鞘氨醇,Ceramide)l糖类衍生物：糖类衍生物：IP3l核苷酸：核苷酸：cAMP、cGMPl信号蛋白分子：多数为癌基因的产物，信号蛋白分子：多数为癌基因的产物， l 如如Ras和底物酶和底物酶 在细胞内传送细胞调控信号的化学物质在细胞内传送细胞调控信号的化学物质 通常将通常将Ca2+ 、 DAG、Cer、 IP3 、 cAMP、cGMP 等这类在细胞内传等这类在细胞内传送信息的小分子化合物称为第二信使送信息的小分子化合物称为第二信使(Second messengers)三、受体的相关概念三、受体的相关概念 受体的定义：细胞膜上或细胞内能受体的定义：细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。个别是糖脂。 配体配体(ligand)(ligand)：能与受体特异：能与受体特异性结合的生物活性物质。性结合的生物活性物质。一受体的分类一受体的分类1 1、根据位置分为：、根据位置分为： 膜受体膜受体(membrane receptor)(membrane receptor)：存在于：存在于 细胞质膜上的受体，绝大部分细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌是镶嵌 糖蛋白。糖蛋白。 胞内受体胞内受体(intracellular receptor)(intracellular receptor)：位于位于 细胞浆和细胞核中的受体，为细胞浆和细胞核中的受体，为DNA DNA 结合蛋白。结合蛋白。2、根根据据功功能能受受体体分分为为三三类类1离子通离子通道耦联的受体道耦联的受体如：突触后膜神经递质受体。如：突触后膜神经递质受体。 神经递质经过与受体的结合神经递质经过与受体的结合开闭离子通道，改动离子的通开闭离子通道，改动离子的通透性。透性。2 2与与G G蛋白耦联的受体蛋白耦联的受体 受体经过与受体经过与GTP结合的调理蛋白结合的调理蛋白G蛋蛋白的耦联，在细胞内产生第二信使，从白的耦联，在细胞内产生第二信使，从而将外界信号跨膜传送到细胞内。而将外界信号跨膜传送到细胞内。如：如：cAMP途径途径 又称七个跨膜又称七个跨膜螺旋受体螺旋受体 或蛇型受体，或蛇型受体， 此类受体分布极广，主要参与细胞物质代此类受体分布极广，主要参与细胞物质代谢的调理和基因转录的调控。谢的调理和基因转录的调控。 激素激素受体受体G蛋白蛋白酶酶第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或功能蛋白酶或功能蛋白生物学效应生物学效应G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 N CG蛋白偶联区蛋白偶联区G G蛋白偶联受体的构造蛋白偶联受体的构造: 跨膜跨膜螺旋螺旋细胞外环细胞外环细胞内环细胞内环Seven-helix motif of -adrenergic receptor3具有催化功能的受体具有催化功能的受体 受体是跨膜蛋白，其胞质区域具有酶受体是跨膜蛋白，其胞质区域具有酶的活性。的活性。如：具有酪氨酸激酶活性的受体如：具有酪氨酸激酶活性的受体生长因子受体生长因子受体 具有催化功能的受体又称为酶关联受具有催化功能的受体又称为酶关联受体，这类受体主要有酪氨酸蛋白激酶受体，这类受体主要有酪氨酸蛋白激酶受体型和非酪氨酸蛋白激酶受体型，此型体型和非酪氨酸蛋白激酶受体型，此型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。有关。A A、酪氨酸蛋白激酶受体型、酪氨酸蛋白激酶受体型 催化型受体催化型受体, ,与配体结合后与配体结合后即有酪氨酸蛋白激酶即有酪氨酸蛋白激酶TPKTPK活活性性, ,既可导致受体本身磷酸化既可导致受体本身磷酸化, ,又又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化，如胰岛素受体和表皮基磷酸化，如胰岛素受体和表皮生长因子受体等。生长因子受体等。B、非酪氨酸蛋白激酶受体型、非酪氨酸蛋白激酶受体型 与配体结合后，受体有丝氨酸与配体结合后，受体有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性。苏氨酸蛋白激酶活性。四、受体作用的特点四、受体作用的特点高度专注性：受体选择性地与特定配体高度专注性：受体选择性地与特定配体 结合。结合。高亲和力高亲和力可逆性可逆性: 属非共价结合属非共价结合可饱和性：反响服从质量作用定律，结可饱和性：反响服从质量作用定律，结 合曲线呈可饱和形状合曲线呈可饱和形状特定的作用方式特定的作用方式五、受体活性的调理五、受体活性的调理 (Regulation of receptor action) (Regulation of receptor action)1. 受体下调：受体的数目减少和或受体下调：受体的数目减少和或 对配体的结合才干降低对配体的结合才干降低 与失敏。与失敏。一类型：一类型：2. 受体上调：受体的数目添加和或受体上调：受体的数目添加和或 对配体的结合才干加强对配体的结合才干加强 与敏感。与敏感。二受体活性的调理的机制二受体活性的调理的机制1. 磷酸化和脱磷酸化作用磷酸化和脱磷酸化作用2. 膜磷脂代谢的影响膜磷脂代谢的影响3. 酶促水解作用酶促水解作用4. G蛋白的调理蛋白的调理第四节第四节 信息的传送途信息的传送途径径一、胞内受体介导的信息传送一、胞内受体介导的信息传送二、膜受体介导的信息传送二、膜受体介导的信息传送一、胞内受体介导的信息传送一、胞内受体介导的信息传送l类固醇激素的作用方式类固醇激素的作用方式l甲状腺素作用方式甲状腺素作用方式类固醇激素作用方式类固醇激素作用方式激素激素质膜质膜激素激素-受体复合物受体复合物A亚基亚基B亚基亚基组蛋白组蛋白DNAmRNA转录转录mRNA特异蛋白特异蛋白生物效应生物效应(胞核胞核)胞浆胞浆AP3部分部分甲状腺素作用方式甲状腺素作用方式质膜质膜mRNA特异蛋白特异蛋白生理效应生理效应(胞核胞核)胞浆胞浆T3T4T3T4T3二、膜受体介导的信息传送二、膜受体介导的信息传送lcAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径l磷酸肌醇信号通路磷酸肌醇信号通路lcGMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径l酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径一一cAMP-cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 以靶细胞内以靶细胞内cAMP浓度改动和激活蛋浓度改动和激活蛋白激酶白激酶APKA为主要特征，是激素调为主要特征，是激素调理物质代谢的主要途径理物质代谢的主要途径 受体与腺苷酸环化酶之间起偶联作用受体与腺苷酸环化酶之间起偶联作用的鸟苷酸结合蛋白简称的鸟苷酸结合蛋白简称G蛋白，目蛋白，目前知的前知的G蛋白有蛋白有5种，作用明确的有种，作用明确的有2种：种：激活性激活性G蛋白蛋白Gs和抑制性和抑制性G蛋白蛋白Gi。1、G蛋白蛋白G G蛋白有三个亚基：蛋白有三个亚基： 、 、 ; ; GiGi、GsGs的的 、 亚基亚基 根本一样；根本一样； 亚基有两个结合位点，一个是与亚基有两个结合位点，一个是与GTPGTP结结合位点，具有合位点，具有GTPGTP酶活性，能水解酶活性，能水解GTPGTP；另一个是修饰位点，能被细胞毒素另一个是修饰位点，能被细胞毒素ADPADP核核糖基化修饰。糖基化修饰。GsGs s s: :被霍乱毒素被霍乱毒素ADPADP核糖基化，核糖基化，GiGi i i: :被百日咳毒素被百日咳毒素ADPADP核糖基化；核糖基化；2cAMP的产生和功能的产生和功能 cAMP的产生的产生-由定位于质膜胞质由定位于质膜胞质面的腺苷酸环化酶面的腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC)催化。催化。ATPACcAMP + PPi磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OAMP cAMP的作用机制：的作用机制： cAMP的调理功能的一部分是经过的调理功能的一部分是经过cAMP依赖依赖的蛋白激酶系统来实现的。的蛋白激酶系统来实现的。 蛋白激酶有多种，受蛋白激酶有多种，受cAMP调控的蛋白激酶调控的蛋白激酶称为称为cAMP依赖的蛋白激酶，又称为蛋白激酶依赖的蛋白激酶，又称为蛋白激酶 A (protein kinase A，PKA)cAMPcAMP激活蛋白激酶激活蛋白激酶A ARRCC(无活性无活性)+ 4cAMPCC+有活性有活性变构变构-cAMPRR-cAMPcAMPcAMPRRCC-cAMP-cAMPcAMPcAMP3PKA的作用的作用1PKA对代谢的调理作用对代谢的调理作用例如：肾上腺素促进肝糖原例如：肾上腺素促进肝糖原分解级联放大效应分解级联放大效应腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶ATPcAMP第二信使第二信使 无活性无活性PKA 有活性有活性PKA ATP Mg 2+ 无活性的磷无活性的磷酸化酶酸化酶b激酶激酶 有活性的磷有活性的磷酸化酶酸化酶b激酶激酶-P-P 无活性的无活性的磷酸化酶磷酸化酶b 有活性的有活性的磷酸化酶磷酸化酶a-P-PATP Mg 2+糖原磷酸化酶的激活与失活糖原磷酸化酶的激活与失活肾肾上上腺腺素素受受体体102104106 糖原糖原 葡萄糖葡萄糖1082 2对基因表达的调理作用对基因表达的调理作用l顺式作用元件、反式作用因子顺式作用元件、反式作用因子以及它们的相互作用对真核细胞基以及它们的相互作用对真核细胞基因表达调控起非常重要的调理作用。因表达调控起非常重要的调理作用。l在基因的转录调控区中有一类在基因的转录调控区中有一类cAMP应对元件应对元件CRE，它可与，它可与cAMP应对元件结合蛋白应对元件结合蛋白CREB相互作用而调理此基因的转录。相互作用而调理此基因的转录。ATPcAMP蛋白激酶蛋白激酶A蛋白质或蛋白质或酶磷酸化酶磷酸化酶活性改动酶活性改动膜通透性改动膜通透性改动基因转录加快基因转录加快蛋白质合成加速蛋白质合成加速信息效应信息效应AMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶cAMP-蛋白激酶途径总结蛋白激酶途径总结RGAC 由三磷酸肌醇由三磷酸肌醇(IP3)和二脂酰甘油和二脂酰甘油 (DAG)为第二信使的双信号传送途径。尚有钙为第二信使的双信号传送途径。尚有钙调素调素CaM参与。参与。经过该途径作用的激素：经过该途径作用的激素：促甲状腺激素释放激素；去甲肾上腺素；促甲状腺激素释放激素；去甲肾上腺素；抗利尿激素；血管紧张肽等。抗利尿激素；血管紧张肽等。二磷脂酰肌醇信号通路二磷脂酰肌醇信号通路+ +磷脂磷脂酶酶CG蛋白变构和磷脂酶蛋白变构和磷脂酶C的激活作用的激活作用-GTPH-GDPG蛋白蛋白IP3PIP2Ca2+Ca2+DAGRPIP2生成两个第二信使生成两个第二信使IP3和和DAGRAAR磷脂酶磷脂酶C+激动剂激动剂 受体受体Ca2+效应效应Ca调蛋白调蛋白PIP2IP3DAG蛋白激酶蛋白激酶C蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化效应效应胞内双信号传导通路胞内双信号传导通路胞内双信号传导通路胞内双信号传导通路 1 1、IP3IP3的调理功的调理功能：能： IP3经过控制经过控制Ca2+浓度，即经过浓度，即经过IP3-Ca2+途径途径来调理代谢过程。来调理代谢过程。 钙调蛋白钙调蛋白(calmodulin, CaM) 分子中含有四个构造域，都可结合分子中含有四个构造域，都可结合Ca2+(每个每个 CaM实践可结合实践可结合4个个Ca2+)，CaM构象发生变化，由无活性变为有活构象发生变化，由无活性变为有活性，对靶酶的亲和力可提高数万倍。性，对靶酶的亲和力可提高数万倍。钙调蛋白钙调蛋白Calmodulin的构造的构造钙调蛋白钙调蛋白CaM作用机理作用机理受受Ca/CaM调理的酶调理的酶 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 肌球蛋白轻链激酶肌球蛋白轻链激酶 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶 环核苷酸二酯酶环核苷酸二酯酶 Ca2+, Mg2+-ATP 酶酶DAG经过调控蛋白激酶经过调控蛋白激酶C(PKC)的活性，来的活性，来调理代谢过程。调理代谢过程。蛋白激酶蛋白激酶C：一种不依赖于：一种不依赖于cAMP的蛋白激的蛋白激酶酶 ，但需求，但需求DAG、 Ca2+和磷脂酰丝氨酸和磷脂酰丝氨酸才具有活性。才具有活性。2 2DAGDAG的调理功能：的调理功能：三三cGMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径GTP鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶 GMPPPiH2OcGMP 心钠素是目前独一以心钠素是目前独一以cGMP为第二信为第二信使的激素使的激素, 可活化膜结合鸟苷酸环化酶可活化膜结合鸟苷酸环化酶, 使细胞内使细胞内cGMP浓度升高。浓度升高。 NO, 硝普盐、硝酸甘油、亚硝酸钠和叠硝普盐、硝酸甘油、亚硝酸钠和叠氮钠等可活化可溶性鸟苷酸环化酶，并抑氮钠等可活化可溶性鸟苷酸环化酶，并抑制磷酸二酯酶活性，从而使细胞内制磷酸二酯酶活性，从而使细胞内cGMP浓度升高。浓度升高。 再经过再经过cGMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶PKG发扬生理功能。发扬生理功能。cGMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶, 简称蛋白激酶简称蛋白激酶G, PKG鸟苷酸结合蛋白简称鸟苷酸结合蛋白简称G蛋白蛋白cAMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶, 简称蛋白激酶简称蛋白激酶A, PKACa2+依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶, 简称蛋白激酶简称蛋白激酶C, PKC各种激酶小结各种激酶小结四酪氨酸蛋白激酶四酪氨酸蛋白激酶(TPK) 途径途径 信息分子与受体结合后，受体的信息分子与受体结合后，受体的构象发生改动，导致受体本身磷酸化，构象发生改动，导致受体本身磷酸化，从而活化从而活化TPK；经过；经过TPK的作用，把的作用，把信息分子的信息传入细胞，表现出信信息分子的信息传入细胞，表现出信息效应的过程。息效应的过程。定义定义:受体本身具有酪氨酸激酶活性受体本身具有酪氨酸激酶活性胰岛胰岛素作素作用机用机制制特点特点: 不需求不需求G蛋白参与，蛋白参与，TPK本身本身就是受体的组成部分就是受体的组成部分 许多生长因子许多生长因子(EGF,PDGF,CSF-1,IGF-1)均能够经过此途径引发细胞效应均能够经过此途径引发细胞效应细胞中的细胞中的TPK有两种：有两种：位于细胞质膜：受体型位于细胞质膜：受体型( (催化型催化型)TPK)TPK位于胞浆中：非受体型位于胞浆中：非受体型TPKTPK 如胰岛素受体、表皮生长因子受体、如胰岛素受体、表皮生长因子受体、 某些原癌基因编码的受体某些原癌基因编码的受体如底物酶如底物酶JAKJAK、和某些原癌基因编码的受体、和某些原癌基因编码的受体 酪氨酸蛋白激酶在细胞的生长、增殖、分化等过程中酪氨酸蛋白激酶在细胞的生长、增殖、分化等过程中起重要的调理作用，并与肿瘤的发生有亲密关系起重要的调理作用，并与肿瘤的发生有亲密关系三、整联蛋白介导的信号传送三、整联蛋白介导的信号传送 体外培育细胞外表整体外培育细胞外表整体外培育细胞外表整体外培育细胞外表整联蛋白和胞外基质之间联蛋白和胞外基质之间联蛋白和胞外基质之间联蛋白和胞外基质之间的关联的关联的关联的关联-导致信号传送导致信号传送导致信号传送导致信号传送根本特征：根本特征：收敛或者发散；收敛或者发散；专注性与类似性；专注性与类似性；信号放大与适度的调整；信号放大与适度的调整；对信号的顺应；对信号的顺应；四、细胞信号传送的根本特征四、细胞信号传送的根本特征 五、五、 信息传送途径的交互联络信息传送途径的交互联络1. 一条信息途径的成员，可参与激活一条信息途径的成员，可参与激活或抑制另一条信息途径。或抑制另一条信息途径。2. 两种不同的信息途径可共同作用于两种不同的信息途径可共同作用于同一效应蛋白或同一基因调控区而同一效应蛋白或同一基因调控区而协同发扬作用。协同发扬作用。3. 一种信息分子可作用几条信息传送一种信息分子可作用几条信息传送途径。途径。本章终了！本章终了！