再生障碍性贫血再生障碍性贫血Aplasti anemia (AA)定义：定义：v 是一组骨髓造血组织减少，造血功能衰竭，导致周围血全血减少的综合征。病因v药物：氯霉素、非甾体类消炎药、磺胺药、抗甲状腺药、抗精神病药等v化学毒物：苯、六氯化苯（六六六）、五氯苯酚(PCP)v放射：v病毒感染：病毒性肝炎v免疫因素：v遗传：vPNH:AA-PNH综合症发病机制v一、造血干细胞减少：60年代v二、造血微环境异常：70年代v三、免疫异常：70年代分类v一、病因分类：原发性、继发性v二、疾病严重程度分类：急性、慢性 （一）急性：临床表现 血象 骨髓 （二）慢性：临床、血象、骨髓临床表现v贫血v出血v感染实验室检查v血常规：v骨髓像：v骨髓活检：vECT:v其他：NAP积分、染色体检查诊断v全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少v一般无肝脾淋巴结肿大v骨髓检查至少一个部位增生减低或重度减低，巨核细胞减少，碳核细胞增多，骨髓非造血细胞增多；活检造血面积减少v除外其他引起全血细胞减少的疾病鉴别诊断vPNHvMDSvALvMHv急性造血功能停滞v脾功能亢进v转移癌AA与PNHv鉴别要点 AA PNH 出血 多、重 少、轻 感染 较多 较少 巩膜黄染 无 部分有 肝脾肿大 一般无 部分有 血小板 波动小 波动大 感染时WBC 不上升 上升v鉴别要点 AA PNH 网织红细胞 减少 增高 骨髓增生度 减低-重度 减低、活跃、明 显活跃 血清胆红素 不增高 轻度增高 Rou，s实验 阴性 阳性 糖水实验 偶阳性 阳性 酸溶血 阴性 阳性 CD55/CD59 正常 减低 治 疗1.支持治疗 :输红细胞，预防、控制出血，预防、控制 感染 2.分型治疗 ：3.早治疗：治疗前病程小于半年者，有效率达90%，小于2年者达74%，大于2年者57.9%.4.坚持治疗:方案确定后坚持半年以上.5.维持治疗:6.联合治疗7.合并症的治疗支持治疗v贫血:Hb小于60g/L,患者适应较差时,RBC输注v出血:一般止血剂、雄激素、糖皮质激素、血小板输注v感染：预防、治疗雄激素一、机理：1、通过促进造血细胞生长因子的释放刺激造 血：肾脏产生EPO，单核巨噬细胞产生GM-CSF。 2、直接作用于造血细胞促进造血：5-双氢睾丸酮 二、分类：1、17-烷化雄激素：康力龙。2、睾丸素酯类：丙酸睾丸酮。3、其他非17-烷化雄激素类：苯丙酸诺龙。4、睾丸酮的中间活性代谢产物：安雄。 三、副作用：1、男性化及对生殖系统的影响；2、对生长和骨骼成熟的影响；3、肝脏；4、热源反应；5、其他：水钠储留，高脂血症，克隆性疾病v中药：v骨髓移植v造血刺激因子免疫抑制剂1.ATG/ALG 属属于于多多克克隆隆抗抗T细细胞胞抗抗体体，为为马马或或兔兔免免疫疫血血清清。ATG以以胸胸腺腺细细胞胞作作为为抗抗原原，ALG应应用用胸胸导导管管内内或或外外周周血血或或脾脾脏脏内内的的T细细胞胞作作为为抗抗原原制制备备而而成成。二二者者均均可可选选择择性性的的减减少少T细细胞胞，有有较较强强的的免免疫疫抑抑制制和和细细胞胞毒毒作作用用，对对SAA病病人人是是标标准准的的治治疗疗药药物物，其其疗疗效效机机制制，主主要要能能够够解解除除活活化化的的T细细胞胞对对骨骨髓髓造造血血细细胞胞的的抑抑制制，并并且且能能诱诱导导T细细胞胞释释放放造造血血生生长长因因子子促促进造血，从而达到治疗进造血，从而达到治疗AA的目的。的目的。 vhATG常常用用剂剂量量为为1540mg/(kgd)连连续续静静滴滴410天天，通通常常为为15mg/(kgd)，连连续续5天天，在在静静滴滴前前24小小时时应应做做皮皮内内试试验验，阴阴性性后后应应用用，为为了了预预防防血血清清病病样样反反应应，在在停停用用ATG/ALG后后第第7天天每每日日口口服服泼泼尼尼松松1mg/(kgd)， 约约 一 周 。 rATG剂 量 为 2.53.5mg/(kgd)，连续连续5天天。 单单用用ATG/ALG的的有有效效率率约约50%（4080%）。根根据据Paquet资资料料（1995），治治疗疗146例例AA，其其6年年生生存存率率N-SAA为为71%9%；SAA组组为为48%7%；VSAA组组为为38%7%。因因此此与与病病情情轻轻重重有有关关。国国内内以以ATG/ALG与与雄雄激激素素合合用用治治疗疗SAA124例例，其其有有效效率率为为51.6%（储榆林等，（储榆林等，2000）。）。 v治治疗疗的的效效果果与与病病情情、年年龄龄、疗疗程程和和制制品品的的来来源源以以及及对对症症支支持持疗疗法法有有关关。ATG/ALG一一个个疗疗程程无无效效者者，再再用用第第二二个个疗疗程程时时有有效效率率仍仍可可达达43%；最最初初对对马马ALG无无效效者者可可用用兔兔ATG替替代代，剂剂 量量 为为 3.5 mg/(kgd)5d， 有有 效效 率率 可可 达达77%（Di Bona，1999）。此此外外ATG/ALG治治疗疗 AA三三 年年 复复 发发 率率 约约 为为 30%， 再再 次次 应应 用用ATG/ALG对对复复发发患患者者仍仍可可部部分分好好转转。在在治治疗疗过过程程中中以以ATG直直接接结结合合CD34+细细胞胞的的检检测测提提示可反映治疗效果的变化（表示可反映治疗效果的变化（表2）。）。 ATG/ALG的的主主要要近近期期不不良良反反应应以以发发冷冷、发发热热多多见见，血血小小板板或或全全血血减减少少，血血清清病病发发生生率率约约60%。远远期期不不良良反反应应可可出出现现一一些些迟迟发发性性克克隆隆性性和和恶恶性性疾疾病病。欧欧洲洲登登记记处处资资料料，10年年中中认认定定为为PNH为为13%，MDS为为9.6%， AML为为 6.6%（ 1999） 。 最最 近近 德德 国国Frickhofen等等（Blood，2003）报报导导了了随随访访11年年的的结结果果，25患患者者出出现现以以上上异异常常。有有的的报报导导随随访访4年年时有时有3患者发生患者发生MDS/AML（Blood，2003）。）。v2、环孢素环孢素A 环环孢孢素素A（CsA）在在临临床床上上已已应应用用约约30年年，最最初初用用于于器器官官移移植植的的排排斥斥反反应应，近近15年年方方用用以以治治疗疗AA，其其作作用用机机理理与与ATG/ALG不不同同，它它能能选选择择性性的的阻阻断断依依赖赖Th细细胞胞的的免免疫疫应应答答并并能能抑抑制制T细细胞胞活活化化中中的的IL-2、IL-4、TNF-和和IFN-等等基基因因的的转转录录活活性性，同同时时能能够够阻阻止止IL-2受受体体的的表表达达而而发发挥挥其其免免疫疫抑抑制效应，从而恢复正常造血。制效应，从而恢复正常造血。 应应用用CsA治治疗疗SAA的的历历史史较较ATG/ALG为为晚晚，近近10多多年年来来已已积积累累了了较较多多病病例例，治治疗疗的的剂剂量量与与疗疗程程已已趋趋一一致致，每每日日以以37mg/kg为为佳佳，增增加加剂剂量量并并不不增增效效，用用药药时时间间至至少少4个个月月，但但3个个月月多多可可起起效效，血血象象稳稳定定后后再再维维持持3个个月月左左右右然然后后逐逐渐渐减减量量及及停停用用。单单用用CsA治疗治疗AA的有效率约为的有效率约为40%。 多多数数文文献献认认为为CsA治治疗疗AA不不引引起起克克隆隆性性或或继继发发性性恶恶性性疾疾病病。在在小小剂剂量量治治疗疗时时副副作作用用轻轻微微，以以齿齿龈龈增增生生、皮皮肤肤多多毛毛、两两手手微微颤颤以以及及消消化化道道反反应应较较为为常常见见，一一般般不不影影响响继继续续治治疗疗，但但仍仍需需定定期期观观察察肝肝肾肾功功能能。当当剂剂量量为为每每日日5mg/kg时时，偶偶见见肾肾功功Cr微微升升并并可可逆逆，大大于于58mg/kg时时约约1/3 Cr高高于于正正常常，部部分分患患者者由由于于肾肾缺缺血血和和钠钠潴潴留留可可导导致致高高血血压压，经经对对症症处处理理可可恢恢复复正正常常。肝肝功功异异常常者者甚甚少少见见。另另外外约约30%病人发生赖药病人发生赖药。v3、糖皮质激素糖皮质激素 常选用甲基强的松龙常选用甲基强的松龙（Mepr），），该药血浆半衰期较长，盐代谢作该药血浆半衰期较长，盐代谢作用较弱，可作为用较弱，可作为ATG/ALG治疗治疗SAA时的辅助时的辅助药物，剂量应偏低，以防治药物，剂量应偏低，以防治ATG/ALG的血清的血清病反应。以往曾单用病反应。以往曾单用HD-Mepr治疗治疗SAA亦取亦取得一定效果，认为与得一定效果，认为与ATG/ALG合用疗效更好合用疗效更好 。v进一步，通过前瞻性随机对比研究，进一步，通过前瞻性随机对比研究，ATG+HD-Mepr和和ATG+LD-Mepr两组的疗效两组的疗效基本相似，而且基本相似，而且HD-Mepr组不仅近期的副作组不仅近期的副作用大如高血压、糖尿病和感染较多见，迟发用大如高血压、糖尿病和感染较多见，迟发性副作用如股骨头无菌性坏死亦较常见，高性副作用如股骨头无菌性坏死亦较常见，高达达21%，而，而LD-Mepr组无一例发生（组无一例发生（Doney等，等，1992）。以往单用）。以往单用HD-Mepr亦同样出现亦同样出现以上副作用，因此应慎重使用。以上副作用，因此应慎重使用。v4、 AA的联合治疗的联合治疗 因因ATG/ALG和和CsA治治疗疗AA的机制不同，近年临床实践进一步证明的机制不同，近年临床实践进一步证明二者可合用治疗二者可合用治疗SAA，早年在单独应用无效早年在单独应用无效的病例，交换应用仍可取得的病例，交换应用仍可取得40左右的效果，左右的效果，现二者合用已成为国内外的标准疗法。若再现二者合用已成为国内外的标准疗法。若再加用造血生长因子，又可进一步提高效果。加用造血生长因子，又可进一步提高效果。迟发性克隆性疾病的发生，随访时间愈长，迟发性克隆性疾病的发生，随访时间愈长，发病率愈高，主要与发病率愈高，主要与ATG/ALG有关。有关。