慢性肾脏病诊断、治疗慢性肾脏病诊断、治疗及预后的标志物及预后的标志物主要内容主要内容慢性肾脏病挑战与机遇慢性肾脏病挑战与机遇传统的传统的CKDCKD标志物标志物新的新的CKDCKD标志物标志物标志物的标志物的合理选择合理选择慢性肾脏病是指肾脏结构或功能异常持续慢性肾脏病是指肾脏结构或功能异常持续3 3个月，并且影响健康的一类肾脏疾病个月，并且影响健康的一类肾脏疾病定义定义 CKDCKD已经成为全球性的公共卫生问题，已经成为全球性的公共卫生问题， 大约有大约有8-16%8-16%的人罹患此病的人罹患此病流行流行慢性肾脏病慢性肾脏病慢性肾脏病慢性肾脏病：诊断标准：诊断标准定义定义流流GFR降低降低GFR 60ml/min/1.73 m2肾脏损伤标肾脏损伤标志（一个或志（一个或多个）多个）白蛋白尿（白蛋白尿（AER30mg/24AER30mg/24小时小时 ; ; ACR30mg/g 3mg/mmol)ACR30mg/g 3mg/mmol)尿沉渣检查异常尿沉渣检查异常肾小管功能紊乱导致的电解质及其它异常肾小管功能紊乱导致的电解质及其它异常肾脏组织学检查异常肾脏组织学检查异常影像学检查异常影像学检查异常肾移植病史肾移植病史糖尿病糖尿病高血压高血压肾小球肾炎肾小球肾炎肾小管间质疾病肾小管间质疾病泌尿道疾病泌尿道疾病其他未知的病因其他未知的病因长期接触毒性化合物长期接触毒性化合物服用肾毒性药物服用肾毒性药物老年人老年人低收入低收入低文化水平低文化水平低出生体重低出生体重有有CKDCKD家族史家族史慢性肾脏病慢性肾脏病影响肾脏的系统性疾病影响肾脏的系统性疾病（继发性肾病）（继发性肾病）原发性肾病（不存在影响肾原发性肾病（不存在影响肾脏的系统性疾病）脏的系统性疾病）肾小球疾病肾小球疾病糖尿病，系统性自身免糖尿病，系统性自身免疫性疾病，全身性感染，疫性疾病，全身性感染，药物，肿瘤（包括淀粉药物，肿瘤（包括淀粉样变性）样变性）弥漫性，局灶性或新月体性弥漫性，局灶性或新月体性增生性肾小球肾炎，局灶节增生性肾小球肾炎，局灶节段性肾小球硬化，膜性肾病，段性肾小球硬化，膜性肾病，微小病变微小病变小管间质性小管间质性疾病疾病全身性感染，自身免疫全身性感染，自身免疫性疾病，结节病，尿酸，性疾病，结节病，尿酸，药物，环境毒素（铅，药物，环境毒素（铅，马兜铃酸），肿瘤（骨马兜铃酸），肿瘤（骨髓瘤）髓瘤）泌尿系感染，结石，梗阻泌尿系感染，结石，梗阻 CKDCKD病因分类病因分类 CKDCKD病因分类病因分类影响肾脏的系统性疾病影响肾脏的系统性疾病（继发性）（继发性）原发性肾脏疾病（不存在影原发性肾脏疾病（不存在影响肾脏的系统性疾病）响肾脏的系统性疾病）血管性疾病血管性疾病动脉粥样硬化，高血压，动脉粥样硬化，高血压，缺血，胆固醇栓塞，系缺血，胆固醇栓塞，系统性血管炎，血栓性微统性血管炎，血栓性微血管病变，系统性硬化血管病变，系统性硬化症症ANCAANCA相关性血管炎（肾脏局相关性血管炎（肾脏局限），纤维肌性发育不良限），纤维肌性发育不良囊肿性和先囊肿性和先天性疾病天性疾病多囊肾病，多囊肾病，AlportAlport综合综合征，征，FabryFabry病病肾发育不良，髓质囊性病，肾发育不良，髓质囊性病，足细胞病足细胞病慢性肾脏病慢性肾脏病的挑战的挑战定义定义CKDCKD的患病的患病率逐年增加，率逐年增加，透析患者心透析患者心血管死亡率血管死亡率是普通人是普通人群群的的10-2010-20倍倍肾脏替代治肾脏替代治疗代价昂贵疗代价昂贵只能替代肾只能替代肾脏部分功能脏部分功能 20102010年的全年的全球疾病负担球疾病负担研究显示慢研究显示慢性肾衰竭成性肾衰竭成为三大增长为三大增长最快的致死最快的致死性疾病之一性疾病之一挑战挑战慢性肾脏病慢性肾脏病：挑战：挑战定义定义流流CKDCKD患病率随年龄增大而增高患病率随年龄增大而增高岁龄岁龄患病率患病率18-39岁岁7.4%60-69岁岁18.0%70岁岁24.2%新的挑战新的挑战定义定义流流慢性肾脏病慢性肾脏病：机遇：机遇延缓肾延缓肾延缓肾延缓肾衰竭衰竭衰竭衰竭进展进展进展进展、改善预后、改善预后、改善预后、改善预后大有可为大有可为积极预防积极预防积极预防积极预防准确判准确判准确判准确判断预后断预后断预后断预后早期诊断早期诊断早期诊断早期诊断及时干预及时干预及时干预及时干预生物标志物生物标志物流流 能够客观的监测与评价生理过程、疾病能够客观的监测与评价生理过程、疾病进展或是药物治疗反应的参数，对疾病的诊进展或是药物治疗反应的参数，对疾病的诊断、治疗及预后有重要的指导意义断、治疗及预后有重要的指导意义。特性特性生物标志物生物标志物理想的标志物理想的标志物流流成本成本合理合理敏感敏感特异特异可靠可靠快速快速特性特性2-2-微球蛋白微球蛋白1-1-微球蛋白微球蛋白视黄醇结合蛋白视黄醇结合蛋白GFRGFR、尿蛋白、尿蛋白血磷、血钙血磷、血钙传统的传统的CKDCKD标志物标志物 CKDCKD分期分期 进展与疗效评价进展与疗效评价 肾脏替代治疗时机判断肾脏替代治疗时机判断单击添加单击添加单击添加 肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR):(GFR):单位时间内（分钟）单位时间内（分钟） 经肾小球滤出的血浆毫升数（经肾小球滤出的血浆毫升数（ml/minml/min）定义定义意义意义传统的传统的CKDCKD标志物标志物：GFRGFR单击添加单击添加GFRGFR分类分类 GFR GFR （ml/min/1.73mml/min/1.73m2 2）解解 释释G1G19090正常或增高正常或增高G2G260608989轻度减退（相对轻度减退（相对年轻成人）年轻成人）G3aG3a45455959轻度到中度减退轻度到中度减退G3bG3b30304444中度到重度减退中度到重度减退G4G415152929重度减退重度减退G5G51515肾衰竭肾衰竭CKDCKD按按GFRGFR分期分期单击添加单击添加血清肌酐血清肌酐Cystatin CGFRGFR检测标志物检测标志物肌肉产生肌肉产生 肾小管可分泌肾小管可分泌因人而异因人而异影响因素较多：影响因素较多： 肌肉含量肌肉含量 运动量、饮食运动量、饮食 健康状况健康状况有核细胞产生有核细胞产生肾近端小管可代谢肾近端小管可代谢产生较一致产生较一致影响因素较少：影响因素较少： 甲状腺疾病甲状腺疾病 应用糖质激素应用糖质激素传统的传统的CKDCKD标志物标志物：GFRGFR单击添加单击添加血清肌酐血清肌酐Cystatin CGFRGFR检测标志物检测标志物Cockcroft & Cockcroft & Gault Gault 公式公式MDRD MDRD 公式公式CKD-EPI CKD-EPI 公式公式HoekHoekLarssonLarssonFillerFiller Le Bricon Le BriconCKD-EPIcysCKD-EPIcysKDIGOKDIGO建议：单纯建议：单纯eGFRcreGFRcr在在45-6045-602 2的患者检测的患者检测Cystatin CCystatin C 传统传统CKDCKD标志物标志物：GFRGFR单击添加单击添加尿蛋白是尿蛋白是CKDCKD重要的标志物，对评价及治疗重要的标志物，对评价及治疗CKDCKD有重要的作用有重要的作用尿蛋白增加了尿蛋白增加了CKDCKD进展、心血管疾病及全因进展、心血管疾病及全因死亡的风险死亡的风险KDIGOKDIGO指南推荐有患指南推荐有患CKDCKD风险的人群及监测风险的人群及监测CKDCKD进展的患者需要定期筛查进展的患者需要定期筛查ACRACR传统的传统的CKDCKD标志物标志物：尿蛋白：尿蛋白单击添加单击添加指标指标尿蛋白（尿蛋白（PERPER）尿蛋白肌酐比（尿蛋白肌酐比（PCRPCR）尿白蛋白（尿白蛋白（AERAER）尿白蛋白肌酐尿白蛋白肌酐 比（比（ACRACR）ACR较方便、快捷、灵敏传统传统CKDCKD标志物标志物：尿蛋白：尿蛋白单击添加单击添加正常成人尿正常成人尿ACRACR10mg/g (10mg/g (1mg/mmol)1mg/mmol)白蛋白尿是肾脏损害的一个标志（肾小球通透性白蛋白尿是肾脏损害的一个标志（肾小球通透性增加），尿增加），尿AER30mg/24AER30mg/24小时小时 ，大约相当于尿，大约相当于尿ACR30mg/g 3mg/mmolACR30mg/g 3mg/mmol传统传统CKDCKD标志物标志物：尿蛋白：尿蛋白单击添加单击添加分级分级A1A1A2A2A3A3AERAER（mg/24hmg/24h）30303030300300300300PERPER（mg/24hmg/24h）150150150150500500500500ACRACR （mg/mmolmg/mmol） （mg/gmg/g）3 330303 3303030303003003030300300PCRPCR （mg/mmolmg/mmol） （mg/gmg/g）1515150150151550501501505005005050500500尿试纸尿试纸阴性微量阴性微量微量微量 + + + 或更多或更多CKDCKD按按尿蛋白尿蛋白分分级级单击添加单击添加CKDCKD预后预后CKDCKD的危险分级的危险分级单击添加单击添加CKDCKD患者的监测频率（次患者的监测频率（次/ /年）年）CKDCKD的随访的随访单击添加单击添加GFRGFR反映的是肾功能晚期的变化反映的是肾功能晚期的变化 在肾功能丢失早期可通过超滤过或正常肾单在肾功能丢失早期可通过超滤过或正常肾单位的代偿性肥大维持正常的位的代偿性肥大维持正常的GFRGFR不是所有的不是所有的CKDCKD患者都会出现尿蛋白患者都会出现尿蛋白GRFGRF与尿蛋白与尿蛋白单击添加单击添加2-2-微微球蛋白球蛋白1-1-微微球蛋白球蛋白视黄醇结视黄醇结合蛋白合蛋白传统的肾小管标志物传统的肾小管标志物肾小管标志物肾小管标志物单击添加单击添加淋巴细胞、肿瘤细胞产生淋巴细胞、肿瘤细胞产生分子小（分子小（1180011800）、生成量恒定）、生成量恒定自由通过肾小球自由通过肾小球近端小管重吸收并分解近端小管重吸收并分解重吸收的阈值为重吸收的阈值为5mg/L5mg/L2-2-微微球蛋白球蛋白肾小管标志物肾小管标志物单击添加单击添加 是近曲小管重吸收功能受损的非常灵敏和是近曲小管重吸收功能受损的非常灵敏和特异的指标特异的指标 重吸收率只要减少重吸收率只要减少10%10%，尿中，尿中2-m2-m排泄量就要增排泄量就要增 加加3030倍左右倍左右 血血5mg/L5mg/L，尿中升高反映肾小管损伤，尿中升高反映肾小管损伤2 2- -微球蛋白测定：微球蛋白测定：尿中增高尿中增高肾小管标志物：肾小管标志物：22微球蛋白微球蛋白单击添加单击添加可较好地评估肾小球滤过功能可较好地评估肾小球滤过功能, ,血清血清（浆）（浆）2 2- -微球蛋白升高比血肌酐更微球蛋白升高比血肌酐更灵敏更显著灵敏更显著肾移植成功后，当发生排斥反应时，肾移植成功后，当发生排斥反应时，血血2-m2-m常升高，比血肌酐升高更明常升高，比血肌酐升高更明显显2 2- -微球蛋白测定：微球蛋白测定：血清中增高血清中增高肾小管标志物：肾小管标志物：22微球蛋白微球蛋白单击添加单击添加肝细胞和淋巴细胞产生肝细胞和淋巴细胞产生糖蛋白，分子量糖蛋白，分子量26-33KD26-33KD产生恒定，绝大部分被肾小管重新吸收产生恒定，绝大部分被肾小管重新吸收测定可以不受尿测定可以不受尿pHpH值影响值影响正常人正常人20mg/g20mg/g肌酐肌酐1-1-微微球蛋白球蛋白肾小管标志物肾小管标志物单击添加单击添加1-1-微球蛋白测定微球蛋白测定血中血中22、 1- 1-微球蛋白与肌酐呈正相关微球蛋白与肌酐呈正相关, ,尿尿1-1-微球蛋白微球蛋白比尿比尿2-2-微球蛋白微球蛋白更敏感地反映更敏感地反映肾小管早期损害肾小管早期损害在在CcrCcr100ml/min100ml/min时，血清时，血清1-1-微球蛋白微球蛋白即出即出现升高现升高血清血清1-1-微球蛋白微球蛋白评估肾小球滤过功能比血评估肾小球滤过功能比血CcrCcr和和2-m2-m更灵敏更灵敏肾小管标志物：肾小管标志物：1-1-微球蛋白微球蛋白单击添加单击添加视黄醇结合蛋白（视黄醇结合蛋白（RBPRBP）通过肾小球滤过，但近曲小管几乎全部重吸收通过肾小球滤过，但近曲小管几乎全部重吸收RBPRBP在酸性条件下稳定，易于检测在酸性条件下稳定，易于检测RBPRBP特异性好，仅与肾衰竭有关特异性好，仅与肾衰竭有关尿中尿中RBPRBP排量与肾小管间质损害程度明显相关，排量与肾小管间质损害程度明显相关，作为监测、治疗、预后的指标作为监测、治疗、预后的指标肾小管标志物：肾小管标志物：RBPRBP单击添加单击添加血磷升高出现较晚血磷升高出现较晚血磷血磷单击添加单击添加与心血管事件及死亡率相关与心血管事件及死亡率相关 血磷浓度血磷浓度低低中中高高血磷血磷定义定义流流NGALFGF23其它其它ADMA KIM-1 L-FABP新的新的CKD标志物标志物新的新的CKDCKD标志物标志物定义定义流流1成纤维细胞生成纤维细胞生长因子家族成长因子家族成员，由成骨细员，由成骨细胞胞合成合成和分泌，和分泌，调节矿物质代调节矿物质代谢谢2CKDCKD各期的患各期的患者血循环中者血循环中FGF23FGF23水平升水平升高高，其升高，其升高程程度度与肾功能下与肾功能下降平行降平行3冠状动脉钙化冠状动脉钙化的最强生物标的最强生物标志志物物，与不良，与不良事件及死亡率事件及死亡率相关相关成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子2323fibroblast growth factor fibroblast growth factor 2323（FGF23FGF23）新的新的CKDCKD标志物标志物: : FGF23FGF23定义定义流流FGF23FGF23水平升高与肾功能下降平行水平升高与肾功能下降平行新的新的CKDCKD标志物标志物：FGF23FGF23定义定义流流与不良事件及死亡率相关与不良事件及死亡率相关目前缺乏研究证实目前缺乏研究证实降低降低FGF23FGF23是否是否能改善预后能改善预后FGF23-C段段FGF23 全段全段新的新的CKDCKD标志物标志物：FGF23FGF23AKI生物标志物及其反映损伤部位生物标志物及其反映损伤部位急性肾损伤的早期诊断急性肾损伤的早期诊断02h4h6h12h24h051015202530NGAL (0.8)L-FABP (0.8)IL-18(0.75)KIM (0.83)CPB后的时间后的时间浓度成倍增高浓度成倍增高定义定义流流中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白( (Neutrophil gelatinase-associated lipocalinNeutrophil gelatinase-associated lipocalin, , NGAL)NGAL)1在肾小管细胞在肾小管细胞表达表达2肾损伤时肾损伤时，NGALNGAL释放迅速，释放迅速，是实时的急性是实时的急性肾损伤标志肾损伤标志3在在CKD患者患者中，血和尿中中，血和尿中的的NGAL升高，升高，并且与并且与CKD进展相关进展相关新的新的CKDCKD标志物标志物：NGALNGAL定义定义流流血和尿中的血和尿中的NGALNGAL水平与水平与eGFReGFR负相关负相关新的新的CKDCKD标志物标志物：NGALNGAL定义定义流流尿中的尿中的NGAL水平与尿蛋白正相关水平与尿蛋白正相关新的新的CKDCKD标志物标志物：NGALNGAL定义定义流流NGALNGAL可能在诊断、分期及预测预后中具有可能在诊断、分期及预测预后中具有重要作用重要作用不特异，当存在感染、炎症、恶性肿瘤及不特异，当存在感染、炎症、恶性肿瘤及高血压患者也会升高高血压患者也会升高目前还需要大样本的研究目前还需要大样本的研究新的新的CKDCKD标志物标志物：NGALNGALI I型细胞膜糖蛋白型细胞膜糖蛋白肾小管损伤时，肾小管损伤时，尿中的水平升高尿中的水平升高CKDCKD时时KIM-1KIM-1的表达的表达与肾功能负相关与肾功能负相关肾移植长期肾功能肾移植长期肾功能丢失的预测因子丢失的预测因子KIM-1肾脏损伤分子（肾脏损伤分子（ KIM-1 KIM-1 ）Kidney injury molecule-1Kidney injury molecule-1新的新的CKDCKD标志物标志物：KIM-1KIM-1定义定义流流L L型脂肪酸结合蛋白型脂肪酸结合蛋白( ( liver-type fatty acid binding protein liver-type fatty acid binding protein1234在近端肾在近端肾小管上皮小管上皮细胞表达细胞表达，是是有效的有效的内源性抗内源性抗氧化剂氧化剂能准确的能准确的反映肾小反映肾小管管间质损间质损伤程伤程度度糖尿病肾糖尿病肾病和病和AKIAKI的早期诊的早期诊断标志物断标志物尿中尿中L-L-FABPFABP水平水平可能比尿可能比尿蛋白预测蛋白预测CKDCKD进展更进展更加敏感加敏感新的新的CKDCKD标志物标志物：L-FABPL-FABPL-FABP)定义定义流流L-FABP水平与水平与CKD进展进展新的新的CKDCKD标志物标志物：L-FABPL-FABP定义定义流流肾小球内肾小球内皮细胞和皮细胞和小管上皮小管上皮细胞中代细胞中代谢谢一种内源性一种内源性一氧化氮合一氧化氮合酶抑制剂酶抑制剂肾功能异肾功能异常常时时代谢代谢障碍，障碍，导导致其升高致其升高123不对称二甲基精氨酸不对称二甲基精氨酸 （asymmetric dimethylarginineasymmetric dimethylarginine，ADMAADMA）新的新的CKDCKD标志物标志物：ADMAADMA定义定义流流ADMAADMA与死亡率相关与死亡率相关新的新的CKDCKD标志物标志物：ADMAADMA定义定义流流炎症指标：炎症指标：IL-6IL-6、MCP-1MCP-1骨质代谢：骨质代谢：OPGOPG、MGPMGP氧化应激：氧化应激：NONO纤维化指标：纤维化指标：FNFNM1M1M2M2M4M4M3M3其它其它新的新的CKDCKD标志物标志物如何选择合适的标志物？如何选择合适的标志物？如何平衡效价比？如何平衡效价比？新的问题新的问题定义定义流流建议建议建议建议标志物标志物标志物标志物评估风险评估风险评估风险评估风险回顾病史回顾病史标志物的标志物的合理选择合理选择L/O/G/OThank You!中国梦中国梦