第四十六章第四十六章 作用于免疫系统的药物作用于免疫系统的药物作用于免疫系统的药物统称为免疫调节药作用于免疫系统的药物统称为免疫调节药 (immunomodulator)包括：免疫抑制剂（包括：免疫抑制剂（immunosupressive agents） 免疫增强剂（免疫增强剂（immunopotentiating agents）免疫抑制剂是一类可抑制免疫系统作用的药物免疫抑制剂是一类可抑制免疫系统作用的药物 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂 抗增殖抗增殖/抗代谢药和抗体制剂抗代谢药和抗体制剂免疫增强剂主要指具有免疫刺激、兴奋和恢复作用的药物免疫增强剂主要指具有免疫刺激、兴奋和恢复作用的药物 免疫佐剂（免疫佐剂（immnuoadjuvants） 免疫恢复剂免疫恢复剂(immunonormalizing agents) 免疫替代剂免疫替代剂(immunosubstituting agents)第一节第一节 免疫应答与免疫病理免疫应答与免疫病理 一、免疫应答一、免疫应答机体的免疫应答有两种类型：机体的免疫应答有两种类型：天天然然免免疫疫应应答答（innate immune response）是是机机体体遇遇到到病病原原体体之之后后，迅迅速速产产生生的的一一种种初初级级的的、不不需需接接触触抗抗原原的的、特特异异性性低低而而广广泛泛的的免免疫疫反反应应；天天然然免免疫疫的的主主要要效效应应器器包包括括补补体体、粒粒细细胞胞、单单核核/巨巨噬噬细细胞胞、自自然然杀杀伤伤细细胞胞、肥肥大大细细胞胞和和嗜嗜碱碱性性粒细胞；粒细胞；获获得得性性免免疫疫应应答答（adaptive immune response）是是抗抗原原特特异异性性的的、依依赖赖于于抗抗原原暴暴露露或或接接触触的的、高高度度特特异异性性的的反反应应。获获得得性性免免疫疫的的主主要要效效应应细细胞胞是是B淋淋巴巴细细胞胞、T淋淋巴巴细细胞胞和和抗抗原原递递呈细胞。呈细胞。二、免疫病理反应二、免疫病理反应1. 超超敏敏反反应应（hypersensitivity）由由抗抗原原性性质质及及机机体体免免疫疫反反应应异异常常引引起起，免免疫疫应应答答反反应应异异常常的的结结果果是是引引起起异异常常增增高高的的免免疫疫反应，导致机体生理功能障碍或组织损伤。反应，导致机体生理功能障碍或组织损伤。2. 自自身身免免疫疫疾疾病病（autoimmune diseases）是是指指机机体体对对自自身身组组织织成成分分产产生生抗抗体体或或致致敏敏淋淋巴巴细细胞胞，而而引引起起的的自自身身组组织织损损伤伤，例例如如系系统统性性红红斑斑狼狼疮疮（systemic lupus erythematosus）、1型糖尿病（型糖尿病（type 1 diabetes mellitus）等。）等。3. 免免疫疫增增殖殖病病（immunoproliferative disease）是是指指由由于于免免疫疫球球蛋蛋白白产产生生细细胞胞的的异异常常增增殖殖，导导致致免免疫疫球球蛋蛋白白异异常常增增多多所所致的一些疾病，如多发性骨髓瘤（致的一些疾病，如多发性骨髓瘤（multiple myeloma）等。）等。4. 免免疫疫缺缺陷陷病病（immunodeficiency disease）是是指指机机体体先先天天性性和和获获得得性性免免疫疫系系统统结结构构或或功功能能障障碍碍所所致致的的疾疾病病，包包括括先先天天性性和和获获得得性性免免疫疫缺缺陷陷病病，主主要要表表现现为为免免疫疫功功能能低低下下。前前者者如如免免疫疫系系统统遗遗传传基基因因异异常常，后后者者如如人人类类免免疫疫缺缺陷陷病病毒毒（HIV）感感染染引引起起的的获获得得性性免免疫疫缺缺陷陷综综合合征征。免免疫疫功功能能低低下下 者者 容容 易易 罹罹 患患 实实 体体 瘤瘤 （ solid tumors） 、 血血 液液 肿肿 瘤瘤（ hematological malignancies） 或或 感感 染染 性性 疾疾 病病（infectious diseases）。）。5. 移移植植器器官官排排异异反反应应（graft rejection）由由免免疫疫系系统统所所介介导的排斥反应，是目前开展器官移植的重要障碍。导的排斥反应，是目前开展器官移植的重要障碍。6. 肿肿瘤瘤（tumor）发发生生机机制制十十分分复复杂杂，免免疫疫监监视视功功能能低低下下是其重要机制之一。是其重要机制之一。第二节第二节 免疫抑制药免疫抑制药常用的免疫抑制剂有：常用的免疫抑制剂有： （1）肾上腺皮质激素）肾上腺皮质激素 （2）钙调磷酸酶抑制剂）钙调磷酸酶抑制剂 （3）抗增殖）抗增殖/抗代谢药抗代谢药一、免疫抑制药特点一、免疫抑制药特点1.选选 择择 性性 差差 ， 多多 数数 免免 疫疫 抑抑 制制 剂剂 （ immunosuppressive agents）既既能能抑抑制制病病理理免免疫疫反反应应，又又能能抑抑制制正正常常免免疫疫反反应应；既能抑制细胞免疫，也能抑制体液免疫。既能抑制细胞免疫，也能抑制体液免疫。2.由由于于免免疫疫抑抑制制剂剂对对处处于于增增殖殖、分分化化期期的的免免疫疫细细胞胞作作用用强强，对对已已分分化化成成熟熟的的免免疫疫细细胞胞作作用用弱弱。对对初初次次免免疫疫应应答答反反应应的的抑抑制作用较强，而对再次免疫应答反应的抑制作用较弱。制作用较强，而对再次免疫应答反应的抑制作用较弱。3.不同类型的免疫病理反应对免疫抑制剂的敏感性不同。不同类型的免疫病理反应对免疫抑制剂的敏感性不同。4.不不同同类类型型的的免免疫疫抑抑制制剂剂对对病病理理免免疫疫反反应应的的阶阶段段不不同同，故故给给药药时时应应选选择择最最佳佳给给药药时时机机，方方可可获获得得最最佳佳免免疫疫抑抑制制作作用用。例例如如硫硫唑唑嘌嘌呤呤在在抗抗原原刺刺激激后后2448h给给药药，抑抑制制作作用用最最强强，因因为为该药主要影响处于增殖期的淋巴细胞。该药主要影响处于增殖期的淋巴细胞。5.多数免疫抑制剂具有非特异性抗炎作用。多数免疫抑制剂具有非特异性抗炎作用。二、免疫抑制剂的临床应用二、免疫抑制剂的临床应用 在在临临床床，免免疫疫抑抑制制剂剂主主要要用用于于治治疗疗自自身身免免疫疫性性疾疾病病和和抑抑制制器器官官移移植植排排异异反反应应，但但免免疫疫抑抑制制剂剂只只能能缓缓解解自自身身免免疫疫性性疾疾病病的的症症状状，而而无无根根治治作作用用。治治疗疗自自身身免免疫疫溶溶血血性性贫贫血血、特特发发性性血血小小板板减减少少性性紫紫癜癜、肾肾病病型型慢慢性性肾肾炎炎、类类风风湿湿性性关关节节炎炎、系系统统性性红红斑斑狼狼疮疮、结结节节性性动动脉脉周周围围炎炎等等自自身身免免疫疫性性疾疾病病，首首选选糖糖皮皮质质激激素素类类，对对此此类类药药物物耐耐受受的的病病例例，可可加加用用或或改改用用其其他他免免疫疫抑抑制制剂剂。联联合合用用药药可可提提高高疗疗效效，减减轻轻毒毒性性反反应应，常常规规治治疗疗方方案案是是糖糖皮皮质质激素类与抗增殖激素类与抗增殖/抗代谢类免疫抑制药合用。抗代谢类免疫抑制药合用。 器器官官移移植植需需长长期期用用药药，常常用用环环孢孢素素，亦亦可可将将硫硫唑唑嘌嘌呤呤或或环环磷磷酰酰胺胺与与糖糖皮皮质质激激素素联联合合应应用用。长长期期应应用用免免疫疫抑抑制制药药可可诱诱发发感感染、恶性肿瘤或产生致畸作用。染、恶性肿瘤或产生致畸作用。三、常用的免疫抑制药三、常用的免疫抑制药1. 肾上腺糖皮质激素类，如泼尼松、甲泼尼龙等。肾上腺糖皮质激素类，如泼尼松、甲泼尼龙等。2. 钙调磷酸酶抑制剂，环孢素、他克莫司等。钙调磷酸酶抑制剂，环孢素、他克莫司等。3. 抗抗增增殖殖/抗抗代代谢谢类类，雷雷帕帕霉霉素素（西西罗罗莫莫司司）、霉霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺等。酚酸酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺等。4. 抗体类，抗淋巴细胞球蛋白等。抗体类，抗淋巴细胞球蛋白等。5. 中药有效成分，雷公藤总苷等。中药有效成分，雷公藤总苷等。（一）肾上腺糖皮质激素类【免免疫疫抑抑制制作作用用与与机机制制】糖糖皮皮质质激激素素的的免免疫疫抑抑制制作作用用主主要要表表现现为为细细胞胞免免疫疫抑抑制制。常常规规治治疗疗剂剂量量的的糖糖皮皮质质激激素素对对淋淋巴巴细细胞胞的的抑抑制制作作用用包包括括，在在免免疫疫应应答答感感应应期期抑抑制制巨巨噬噬细细胞胞吞吞噬噬和和抗抗原原处处理理，在在增增殖殖期期抑抑制制T细细胞胞增增殖殖及及T细细胞胞依依赖赖性性免免疫疫功功能能，在在效效应应期期则则能能抑抑制制IL-1、IL-2、IL-6等等细细胞胞因因子子的的生生成成与与释释放放；大大剂剂量量的的糖糖皮皮质质激激素素进进行行冲冲击击治治疗疗时时，可可直直接接引引起起淋淋巴巴细细胞胞溶溶解解和和凋凋亡亡，从而迅速有效地抑制免疫反应。从而迅速有效地抑制免疫反应。糖糖皮皮质质激激素素与与细细胞胞内内受受体体结结合合，形形成成的的糖糖皮皮质质激激素素-受受体体复复合合物物迅迅速速进进入入细细胞胞核核内内。后后者者与与糖糖皮皮质质激激素素反反应应成成分分（GRE）或或负负性性糖糖皮皮质质激激素素反反应应成成分分（nGRE）结结合合，再再与与其其他他转转录录因因子子相相互互作作用用，影影响响靶靶基基因因的的表表达达，改改变变靶靶组组织织蛋蛋白白合合成成。此此外外，糖糖皮皮质质激激素素-受受体体复复合合物物可可增增加加IB的的表表达达，抑抑制制NFB的的活活性性，进而导致活化细胞的凋亡。进而导致活化细胞的凋亡。（二）钙调磷酸酶抑制剂（二）钙调磷酸酶抑制剂 临临 床床 最最 有有 效效 的的 免免 疫疫 抑抑 制制 剂剂 是是 钙钙 调调 磷磷 酸酸 酶酶（calcineurin）抑抑制制剂剂环环孢孢素素和和他他克克莫莫司司。作作用用于于T细细胞胞活活化化信信号号传传导导通通路路过过程程中中的的钙钙调调磷磷酸酸酶酶。环环孢孢素素和和他他克克莫莫司司分分别别作作用用于于环环孢孢素素受受体体和和FK506-结结合合蛋蛋白白（FKBP），形形成成复复合合物物与与钙钙调调磷磷酸酸酶酶结结合合，抑抑制制活活化化T细细胞胞核核因因子子（NFAT）的的脱脱磷磷酸酸化化作作用用，阻阻止止其其进进入入细细胞胞核核，抑抑制制IL-2及及其其他他与与生生长长和和分分化化相相关关的的细细胞胞因因子子的的转转录录。西西罗罗莫莫司司则则作作用用于于T细细胞胞活活化化的的后后期期，在在IL-2受受体体下下游游，也也结结合合于于FKBP，但但所所形形成成的的复复合合物物结结合合并并抑抑制制西西罗罗莫莫司司在在哺哺乳乳动动物物的的作作用用靶靶点点（mTOR），它是细胞生长周期的一个激酶。），它是细胞生长周期的一个激酶。环孢素环孢素（cyclosporin，CsA）【药理作用与机制】环孢素对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用，应用于移植排异反应以及某些自身免疫性疾病。该药抑制抗原刺激所引起的T细胞信号转导过程，抑制IL-1和抗凋亡蛋白等细胞因子的表达；促进转化生长因子-（transforming growth factor-，TGF-）表达。环孢素与环孢素受体（cyclophilin）结合形成复合物，抑制钙调磷酸酶（calcineurin）对活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)去磷酸化的催化作用，并抑制NFAT进入细胞核，而阻止其诱导的基因转录。【临床应用临床应用】环孢素主要用于器官移植排异反应和自身免疫性疾病。环孢素主要用于器官移植排异反应和自身免疫性疾病。主主要要单单独独应应用用于于肾肾、肝肝、心心、肺肺、角角膜膜和和骨骨髓髓等等组组织织器器官官的的移移植植手手术术，以以防防止止排排异异反反应应。新新的的治治疗疗方方案案主主张张环环孢孢素素与与小小剂量糖皮质激素联合应用。剂量糖皮质激素联合应用。环环孢孢素素可可用用于于治治疗疗自自身身免免疫疫性性疾疾病病，如如系系统统性性红红斑斑狼狼疮疮( systemic lupus erythematosus， SLE)， 狼狼 疮疮 性性 肾肾 炎炎(lupus nephritis， LN)， 骨骨 髓髓 增增 生生 异异 常常 综综 合合 征征(myelodysplastic syndrome， MDS)， 肾肾 病病 综综 合合 征征(nephrotic syndrome，NS)等等。用用于于治治疗疗大大疱疱性性天天疱疱疮疮及及类类天天疱疱疮疮，能能改改善善皮皮肤肤损损害害，使使自自身身抗抗体体水水平平下下降降。环环孢孢素素也可局部用药，治疗接触性过敏性皮炎，对牛皮癣亦有效。也可局部用药，治疗接触性过敏性皮炎，对牛皮癣亦有效。【不良反应与注意事项不良反应与注意事项】 肾毒性肾毒性 肝损害肝损害 神经系统毒性神经系统毒性 诱发肿瘤诱发肿瘤 引起继发感染引起继发感染 其他其他 药药物物相相互互作作用用，环环孢孢素素与与肾肾毒毒性性药药物物合合用用可可加加重重肾肾脏脏毒毒性性，如如氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素、利利尿尿药药呋呋塞塞米米、抗抗真真菌菌药药两两性性霉霉素素B等等。与与酮酮康康唑唑或或苯苯巴巴比比妥妥类类药药物物合合用用，可可因因药药酶酶抑制作用，而使该药血药浓度升高。抑制作用，而使该药血药浓度升高。他克莫司（他克莫司（tacrolimus，FK506）【药药理理作作用用与与机机制制】他他克克莫莫司司与与细细胞胞内内FK506结结合合蛋蛋白白（FKBP）相相互互作作用用，通通过过抑抑制制钙钙调调磷磷酸酸酶酶而而抑抑制制NFAT的的脱脱磷磷酸酸作作用用及及向向细细胞胞核核易易位位，从从而而抑抑制制了了T细细胞胞的的激激活活。FK506作作用用于于细细胞胞G0期期，能能抑抑制制不不同同刺刺激激所所致致的的淋淋巴巴细细胞胞增增殖殖，包包括括刀刀豆豆素素A、T细细胞胞受受体体的的单单克克隆隆抗抗体体、CD3复复合合体体或或其其他他细细胞胞表表面面受受体体诱诱导导的的淋淋巴巴细细胞胞增增殖殖；但但对对IL-2刺刺激激引引起起的的淋淋巴巴细细胞胞增增殖殖无无抑抑制制作作用用。FK506可可抑抑制制Ca2+依依赖赖性性T和和B淋淋巴巴细细胞胞的的活活化化，也也可可抑抑制制T细细胞胞依依赖赖的的B细细胞胞产产生生免免疫疫球球蛋蛋白白的的能能力力。因因此此，具具有有良良好好的的抗抗排排异异作作用用，并并具具有有抗抗自自身身免免疫作用。疫作用。【临床应用临床应用】 主主要要用用于于器器官官移移植植排排异异反反应应。与与环环孢孢素素相相比比，在在减减少少急急性性排排异异反反应应的的发发生生率率、增增加加移移植植物物存存活活率率和和延延长长患患者者生生存存期期等等方方面面具具有有更大的优越性。更大的优越性。【不良反应与注意事项不良反应与注意事项】主要不良反包括：主要不良反包括：神经毒性神经毒性诱发急性或慢性肾毒性诱发急性或慢性肾毒性对胰岛对胰岛-细胞具有毒性作用，可导致高血糖细胞具有毒性作用，可导致高血糖大剂量应用时对生殖系统具有毒性作用大剂量应用时对生殖系统具有毒性作用与与抗抗真真菌菌药药合合用用如如酮酮康康唑唑、咪咪康康唑唑合合用用可可增增加加FK506的的血血药药浓浓度度，前前者者具具有有肝肝药药酶酶抑抑制制作作用用；与与药药酶酶诱诱导导剂剂如如利利福福平平、苯苯妥妥英英等等合合用用可可降降低低FK506的血药浓度。的血药浓度。霉酚酸酯（霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）【药药理理作作用用与与机机制制】 MMF口口服服后后在在体体内内迅迅速速水水解解为为活活性性代代谢谢产产物物MPA，而而发发挥挥免免疫疫抑抑制制作作用用。MPA是是次次黄黄嘌嘌呤呤单单核核苷苷磷磷酸酸脱脱氢氢酶酶（inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH）的的抑抑制制剂剂，机机体体细细胞胞合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸有有两两个个主主要要途途径径，即即从从头头合合成成途途径径（de novo synthesis pathway）和和补补救救途途径径（salvage pathway）。IMPDH是是鸟鸟苷苷酸酸从从头头合合成成途途径径的的限限速速酶酶，该该酶酶有有两两种种同同分分异异构构体体即即型型和和型型。MPA对对型型IMPDH的的抑抑制制作作用用较较对对型型强强45倍倍，人人T、B淋淋巴巴细细胞胞不不同同于于其其他他细细胞胞可可通通过过补补救救途途径径合合成成嘌嘌呤呤，他他们们高高度度依依赖赖于于从从头头合合成成途途径径合合成成鸟鸟嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸，而而且且活活化化的的淋淋巴巴细细胞胞大大量量表表达达型型IMPDH。因因此此，MPA能能选选择择性性抑制淋巴细胞的增殖和功能，包括抗体形成、细胞黏附和迁移。抑制淋巴细胞的增殖和功能，包括抗体形成、细胞黏附和迁移。（三）抗增殖与抗代谢类（三）抗增殖与抗代谢类【临床应用临床应用】 MMF主主要要应应用用于于肾肾脏脏和和心心脏脏移移植植，能能显显著著减减少少急急性性排排异异反反应应的的发发生生。也也用用于于自自身身免免疫疫性性疾疾病病的的治治疗疗，对对银银屑屑病病和和类类风风湿湿性性关关节节炎炎具具有有较较好好疗疗效效。此此外外，用用于于治治疗疗系系统统性性红红斑斑狼狼疮疮血血管管炎炎、重重症症IgA肾病也取得了一定效果。肾病也取得了一定效果。【不良反应与注意事项】 MMF最最大大的的优优点点是是无无明明显显肝肝脏脏和和肾肾脏脏毒毒性性。常常见见副副作作用用有有胃胃肠肠道道症症状状、血血液液系系统统损损伤伤、机机会会感感染染和诱发肿瘤。和诱发肿瘤。【药药物物相相互互作作用用】大大剂剂量量的的呋呋塞塞米米、阿阿司司匹匹林林可可增增加加游游离离MPA的的水水平平。丙丙磺磺舒舒及及其其他他自自肾肾小小管管分分泌泌的的药药物物如如阿阿昔昔洛洛韦韦均均可可能能改改变变MPAG的的血血清清浓浓度度。肾肾移移植植患患者者MMF与与抗抗痛痛风风药药磺磺吡吡酮酮合合用用可可增增加加MPA的的毒毒性性，可可能能由由于于干干扰扰肾肾小小管管分分泌泌MPA所所致致，应应予予注意。注意。（四）抗体（四）抗体 抗胸腺细胞球蛋白（抗胸腺细胞球蛋白（ATG）系从人胸腺）系从人胸腺细胞免疫的动物获得。细胞免疫的动物获得。【药理作用与机制药理作用与机制】 ATG含含有有细细胞胞毒毒性性抗抗体体，能能与与人人T淋淋巴巴细细胞胞表表面面CD2. CD3. CD4. CD8、CD11a、CD18、CD25、CD44、CD45等等分分子子结结合合，在在血血清清补补体体的的参参与与下下，使使外外周周血血淋淋巴巴细细胞胞裂裂解解。对对T、B细细胞胞均均有有破破坏坏作作用用，但但对对T细细胞胞的的作作用用较较强强。可可非非特特异异性性抑抑制制细细胞胞免免疫疫反反应应（如如迟迟发发性性超超敏敏反反应应、移移植植排排异异反反应应等等），亦亦可可抑抑制制抗抗体体形形成成（限限于于胸胸腺腺依依赖赖性性抗抗原原），还还可可结结合合到到淋淋巴巴细细胞胞表表面面，抑抑制制淋淋巴巴细细胞胞对对抗抗原原的的识识别别能能力力。能能有有效效抑抑制制各各种种抗原引起的初次免疫应答，对再次免疫应答作用较弱。抗原引起的初次免疫应答，对再次免疫应答作用较弱。【临床应用】 用用于于防防治治器器官官移移植植的的排排异异反反应应，在在抗抗原原刺刺激激前前给给药药作作用用较较强强。与与其其他他免免疫疫抑抑制制剂剂如如Aza及及糖糖皮皮质质激激素素等等联联合合使使用用，可可使使同同种种异异体体肾肾移移植植的的一一年年存存活活率率提提高高10%15%，还还可可明明显显减减少少糖糖皮皮质质激激素素的的用用量量。对对糖糖皮皮质质激激素素耐耐受受的的患患者者，用用该该药药的的效效果果更更好好。使使用用该该药药时时，应应监监测测T细细胞胞计计数数，以以便便调调节节剂剂量量。ATG还还可可用用于于治治疗疗白白血血病病、多多发发性性硬硬化化症症、重重症症肌肌无无力力、溃溃疡疡性性结结肠肠炎炎、类类风风湿湿性性关关节节炎炎、全全身身性性红红斑狼疮等疾病。斑狼疮等疾病。莫罗单抗莫罗单抗-CD3 (Muromonab-CD3)【药药理理作作用用与与机机制制】莫莫罗罗单单抗抗-CD3通通过过与与T细细胞胞表表面面的的CD3糖糖蛋蛋白白结结合合，阻阻断断抗抗原原与与抗抗原原识识别别复复合合物物的的结结合合，或或抑抑制制T细细胞胞活化及细胞因子释放，从而抑制活化及细胞因子释放，从而抑制T细胞参与的免疫反应。细胞参与的免疫反应。【临临床床应应用用】主主要要用用于于防防止止肾肾、肝肝、心心脏脏移移植植时时的的排排异异反反应应，特特别别是是急急性性排排异异反反应应。亦亦可可用用于于骨骨髓髓移移植植前前从从供供体体骨骨髓髓中中清清除除T细胞。可与环孢素、糖皮质激素类合用。细胞。可与环孢素、糖皮质激素类合用。【不不良良反反应应与与注注意意事事项项】常常见见不不良良反反应应有有细细胞胞因因子子释释放放综综合合征征、类变态反应、中枢神经毒性和由于其免疫抑制引起的副作用。类变态反应、中枢神经毒性和由于其免疫抑制引起的副作用。（五）中药有效成分（五）中药有效成分雷雷公公藤藤总总苷苷（tripterygium glycosides）具具有有较较强强的的免免疫疫抑抑制制作作用用，可可抑抑制制丝丝裂裂原原和和同同种种异异体体抗抗原原诱诱导导的的小小鼠鼠脾脾淋淋巴巴细细胞胞和和人人外外周周血血淋淋巴巴细细胞胞的的增增殖殖反反应应、迟迟发发型型超超敏敏反反应应、宿宿主主抗抗移移植植物物反反应应和和移移植植物物抗抗宿宿主主反反应应。该该药药还还抑抑制制细细胞胞免免疫疫及及体体液液免免疫疫，减减少少淋淋巴巴细细胞胞数数量量，抑抑制制IL-2生生成成，并并有有较较强强的抗炎作用。的抗炎作用。主主要要用用于于治治疗疗自自身身免免疫疫性性疾疾病病，如如类类风风湿湿性性关关节节炎炎、原原发发和和继继发发性性肾肾病病综综合合征征、成成人人各各型型肾肾炎炎、狼狼疮疮性性或或紫紫癜癜性性肾肾炎炎、麻麻风风反反应应，对对银银屑屑病病、皮皮肌肌炎炎、白白塞塞病病、变变应应性性血血管管炎炎、异异位位性性皮皮炎炎、自自身身免免疫疫性性肝肝炎炎等等，对对自自身身免免疫疫性性白白细细胞胞及及血血小小板减少也有一定疗效。板减少也有一定疗效。第三节第三节 免疫增强药免疫增强药 免免疫疫增增强强药药（immunopotentiating agents）主主要要用用于于增增强强机机体体的的抗抗肿肿瘤瘤、抗抗感感染染能能力力，纠纠正正免免疫疫缺缺陷陷。该该类类药药物物能能激激活活一一种种或或多多种种免免疫疫活活性性细细胞胞，增增强强机机体体的的非非特特异异性性和和特特异异性性免免疫疫功功能能，使使低低下下的的免免疫疫功功能能恢恢复复正正常常，或或起起佐佐剂剂作作用用增增强强合合用用抗抗原原的的免免疫疫原原性性，加加速速诱诱导导免免疫疫应应答答反反应应；或或代代替替体体内内缺缺乏乏的的免免疫疫活活性性成成分分，发发挥挥免免疫疫替替代代作作用用；或或对对机机体体的的免免疫疫功功能能产产生生双双向向调调节节作作用用，使使过过高高或或过过低低的的免免疫疫功功能能趋趋于于正正常常。临临床床主主要用于免疫缺陷性疾病、恶性肿瘤以及难治性细菌或病毒感染。要用于免疫缺陷性疾病、恶性肿瘤以及难治性细菌或病毒感染。一、免疫增强药分类一、免疫增强药分类1微微生生物物来来源源的的药药物物 卡卡介介苗苗、短短小小棒棒状状杆杆菌菌苗苗、溶溶血血性性链链球菌制剂、辅酶球菌制剂、辅酶Q10等。等。2人人或或动动物物免免疫疫产产物物 胸胸腺腺素素、转转移移因因子子、免免疫疫核核糖糖核核酸酸、干扰素、白介素等。干扰素、白介素等。3化化学学合合成成药药物物 左左旋旋咪咪唑唑、异异丙丙肌肌苷苷、羟羟壬壬嘌嘌呤呤（NPT-15392）、聚聚肌肌胞胞苷苷酸酸（poly I C）、聚聚肌肌尿尿苷苷酸酸（poly A U）等。）等。4生物多糖类生物多糖类 香菇多糖、灵芝多糖、胎盘脂多糖等。香菇多糖、灵芝多糖、胎盘脂多糖等。5中中药药及及其其他他 人人参参、黄黄芪芪、枸枸杞杞、白白芍芍、淫淫羊羊霍霍等等的的有有效效成分，植物血凝素（成分，植物血凝素（PHA）、刀豆素）、刀豆素A（ConA）等。）等。二、免疫增强药临床应用二、免疫增强药临床应用1治治疗疗免免疫疫缺缺陷陷性性疾疾病病 该该类类疾疾病病的的共共同同特特点点是是反反复复出出现现感感染染，联联合合应应用用免免疫疫增增强强药药与与抗抗微微生生物物药药，可可增增强强机机体体的的抗抗感感染染免免疫疫力力。胸胸腺腺素素、白白介介素素-2. 转转移移因因子子、干干扰扰素素、异异丙丙肌肌苷苷等等用用于于治治疗疗获获得得性性免免疫疫缺缺陷陷综综合合征征（AIDS）、先先天天性性无无胸胸腺腺症症、重重症症联联合合免免疫疫缺缺陷陷病病、毛毛细细血血管管扩扩张张性性共共济济失失调调综综合合征征（ataxia-telangiectasia syndrome）等。）等。2治治疗疗慢慢性性难难治治性性感感染染 抗抗微微生生物物药药联联合合应应用用胸胸腺腺素素、转转移移因子、异丙肌酐及干扰素诱导剂等免疫增强剂。因子、异丙肌酐及干扰素诱导剂等免疫增强剂。3肿肿瘤瘤 应应用用免免疫疫增增强强药药提提高高肿肿瘤瘤患患者者的的免免疫疫功功能能，不不仅仅可可减减轻轻放放射射治治疗疗或或化化学学治治疗疗引引起起的的免免疫疫系系统统损损伤伤，而而且且可可以以降降低肿瘤复发率，延长生存期。低肿瘤复发率，延长生存期。卡介苗卡介苗(bacillus calmette-guerin vaccine ,BCG) 卡卡介介苗苗具具有有免免疫疫佐佐剂剂作作用用，能能增增强强各各种种合合用用抗抗原原的的免免疫疫原原性性，加加速速诱诱导导免免疫疫应应答答；能能刺刺激激多多种种免免疫疫细细胞胞如如巨巨噬噬细细胞胞、T细细胞胞、B细细胞胞和和NK细细胞胞活活性性，增增强强机机体体的的非非特特异异性性免免疫疫功功能能。研研究究表表明明，预预防防性性地地应应用用BCG，可可增增强强小小鼠鼠对对病病毒毒或或细细菌菌感感染染的的抵抵抗抗力力，延延长长荷荷瘤瘤动动物物的的生生存存时时间间，降降低低死死亡亡率率，抑抑制制肿肿瘤瘤生生长长速速度度及及转转移移。BCG的的临临床床疗疗效效与与肿肿瘤瘤的的抗抗原原性性、宿宿主主的免疫状态以及给药途径有关。的免疫状态以及给药途径有关。【临临床床应应用用】 临临床床常常用用于于治治疗疗恶恶性性黑黑色色素素瘤瘤、白白血血病病及及肺肺癌癌，亦亦用用于于治治疗疗乳腺癌、消化道肿瘤，可延长患者的生存期。乳腺癌、消化道肿瘤，可延长患者的生存期。【不不良良反反应应】 注注射射局局部部可可见见红红斑斑、硬硬结结和和溃溃疡疡，亦亦可可出出现现寒寒战战、高高热热、全全身身不不适适等等。反反复复瘤瘤内内注注射射可可发发生生过过敏敏性性休休克克或或肉肉芽芽肿肿性性肝肝炎炎。严严重重免免疫疫功功能能低低下下的的患患者者，可可出出现现播播散散性性BCG感感染染；剂剂量量过过大大，可可降降低低免免疫疫功功能能，甚甚至促进肿瘤生长。至促进肿瘤生长。左旋咪唑（左旋咪唑（levamisole，LMS）【药药理理作作用用】 LMS使使低低活活性性的的T细细胞胞、巨巨噬噬细细胞胞和和多多形形核核白白细细胞胞的的免免疫疫功功能能恢恢复复正正常常；能能增增强强或或恢恢复复低低/无无反反应应性性病病例例对对各各种种抗抗原原的的迟迟发发型型超超敏敏反反应应，提提高高T细细胞胞的的E花花结结形形成成率，增强率，增强PHA诱导的淋巴细胞增殖。诱导的淋巴细胞增殖。作作用用机机制制可可能能是是：激激活活磷磷酸酸二二酯酯酶酶，从从而而降降低低淋淋巴巴细细胞胞和和巨巨噬噬细细胞胞内内cAMP含含量量；胸胸腺腺素素样样作作用用，在在体体外外模模拟拟胸胸腺腺素素促促使使前前T细细胞胞分分化化，诱诱导导IL-2的的产产生生；自自由由基基清清除除作用。其免疫调节的机制尚待进一步阐明。作用。其免疫调节的机制尚待进一步阐明。【临床应用临床应用】 LMS可可降降低低免免疫疫缺缺陷陷患患者者的的感感染染发发生生率率，减减少少患患者者对对抗抗微微生生物物药药的的依依赖赖性性，对对慢慢性性反反复复发发作作的的细细菌菌感感染染如如麻麻风风及及布布氏氏杆杆菌菌感感染染亦亦有有效效。LMS还还作作为为化化学学治治疗疗辅辅助助药药，用用于于治治疗疗多多种种肿肿瘤瘤。在在肿肿瘤瘤手手术术及及放放射射治治疗疗时时应应用用LMS可可以以延延长长缓缓解解期期，减减低低复复发发率率、延延长长寿寿命命。对对鳞鳞状状上上皮皮癌癌的的疗疗效效较较好好。亦亦可可减减轻轻抗抗癌癌药药所所致致的的骨骨髓髓抑抑制制、出出血血与与并并发发感感染。染。白细胞介素白细胞介素-2 （aldesleukin） IL-2的的生生物物学学活活性性与与天天然然IL-2相相同同，在在体体外外具具有有促促进进淋淋巴巴细细胞胞增增殖殖和和IL-2依依赖赖细细胞胞生生长长；加加强强淋淋巴巴细细胞胞介介导导的的细细胞胞毒毒性性作作用用和和杀杀伤伤细细胞胞的的活活性性，诱诱导导Th细细胞胞和和Tc细细胞胞增增殖殖、活活化化巨巨噬噬细细胞胞、增增强强NK细细胞胞的的杀杀伤伤活活性性、激激活活B细细胞胞产产生生抗抗体体，诱诱导导干干扰扰素素活活性性。体体内内给给药药，通通过过IL-2受受体体，剂剂量量依依赖赖性性地地激激活活多多种种免免疫疫细细胞胞，使使淋淋巴巴细细胞胞、嗜嗜酸酸性性粒粒细细胞胞增增多多，使使血血小小板板减减少少和和多多种种细细胞胞因因子子（肿肿瘤瘤坏坏死死因因子子、IL-1、干干扰扰素素）释放。可用于治疗成人转移性肾细胞癌和恶性黑色素瘤。释放。可用于治疗成人转移性肾细胞癌和恶性黑色素瘤。干扰素（干扰素（interferon，IFN-、）干干扰扰素素与与细细胞胞表表面面的的特特异异性性受受体体结结合合，可可引引起起一一系系列列的的细细胞胞效效应应，包包括括抑抑制制细细胞胞增增殖殖、增增强强免免疫疫活活性性，增增加加单单核核巨巨噬噬细细胞胞的的功功能能、特特异异性性细细胞胞毒毒作作用用和和NK细细胞胞的的杀杀伤伤能能力力；此此外外，干干扰扰素素可可调调节节抗抗体体生生成成。IFN对对免免疫疫应应答答的的总总效效应应，随随应应用用的的剂剂量量与与时时间间不不同同而而异异，小小剂剂量量增增强强免免疫疫（包包括括细细胞胞与与体体液液免免疫疫），大大剂剂量量则则有有抑抑制制作作用用。IFN的的抗抗肿肿瘤瘤作作用用在在于于其其既既可可直直接接抑抑制制肿肿瘤瘤细细胞胞的的生生长长，又又可可通通过过免免疫疫调调节节发发挥挥作作用用。干干扰扰素素可可用用于于肿肿瘤瘤的的治治疗疗，包包括括毛毛状状细细胞胞白白血血病病、恶恶性性黑黑色色素素瘤瘤、爱爱滋滋病病相相关关的的Kaposi肉肉瘤瘤，对对肾肾细细胞胞癌癌、黑黑色色素素瘤瘤、乳乳腺腺癌癌等等有有效效，对对肺肺癌癌、胃胃肠肠道道肿肿瘤瘤及及某某些些淋淋巴巴瘤瘤无无效效。干干扰扰素素也也可可用用于于某某些些传染性疾病、慢性乙型肝炎和尖锐湿疣的治疗。传染性疾病、慢性乙型肝炎和尖锐湿疣的治疗。转移因子（转移因子（transfer factor，TF）转转移移因因子子可可将将供供体体的的细细胞胞免免疫疫信信息息转转移移给给受受体体，使使受受体体的的淋淋巴巴细细胞胞转转化化并并增增殖殖分分化化为为致致敏敏淋淋巴巴细细胞胞，由由此此获获得得供供体体的的特特异异性性和和非非特特异异性性的的细细胞胞免免疫疫功功能能。其其作作用用机机制制可可能能是是TF的的RNA通通过过逆逆转转录录酶酶（reverse transcriptase）的的作作用用渗渗入入到到受受者者的的淋淋巴巴细细胞胞中中，形形成成含含有有TF密密码码的的特特异异DNA。TF对对细细胞免疫有增强抑制的双向调节作用。胞免疫有增强抑制的双向调节作用。转转移移因因子子主主要要用用于于原原发发或或继继发发性性细细胞胞免免疫疫缺缺陷陷病病，难难治治性性病病毒毒或或真真菌菌感感染染，以以及及肿肿瘤瘤的的辅辅助助治治疗疗；对对原原发发性性淋淋巴巴细细胞胞障障碍碍、胸胸腺腺发发育育不不全全或或T细细胞胞活活性性完完全全缺缺如如的的患患者者，单单用用无无效效。先先天天性性低低丙丙种种球球蛋蛋白白血血症症患患者者经经TF治治疗疗后后，IgG的的生生成成能得到改善。能得到改善。胸腺素胸腺素1 （thymosin 1，T1） T1的的作作用用主主要要是是促促进进T细细胞胞分分化化成成熟熟，T1通通过过调调节节胸胸腺腺细细胞胞的的末末端端脱脱氧氧核核苷苷酸酸转转移移酶酶（TdT）水水平平，刺刺激激IFN、IL-2及及其其受受体体产产生生，纠纠正正免免疫疫缺缺陷陷；与与其其他他生生物物反反应应调调节节剂剂，如如IL-2、IFN-、胸腺因子等有协同作用。、胸腺因子等有协同作用。 临临床床主主要要作作为为肿肿瘤瘤患患者者和和慢慢性性活活动动性性肝肝炎炎患患者者的的免免疫疫调调节节剂剂。如如辅辅助助放放疗疗防防止止肺肺癌癌复复发发，增增强强老老年年人人使使用用的的流流感感疫疫苗苗的的滴滴度度，增增强强对对慢慢性性乙乙肝肝病病毒毒的的抵抵抗抗力力等等。对对于于HBsAg和和HBeAg阳阳性性的的慢慢性性活活动动性性肝肝炎炎患患者者，T1可可通通过过升升高高CD3和和CD4的的绝绝对对数数而而缓缓解解症症状状，并并抑抑制制HBV复复制制，其其作作用用与与单单独独使使用用IFN-同同样样有有效效。除除单单独独使使用用外外，T1与与其其他他药药物物合合用用疗疗效效更更显著。显著。思考题：思考题：1.免疫抑制药和免疫增强药各包括哪些类药物？免疫抑制药和免疫增强药各包括哪些类药物？2. 简述免疫抑制药特点。简述免疫抑制药特点。3.简述免疫抑制剂的临床应用。简述免疫抑制剂的临床应用。4.简述环孢素的药理作用机制。简述环孢素的药理作用机制。5.莫罗单抗莫罗单抗-CD3 的药理作用机制。的药理作用机制。免疫抑制剂是一类可抑制免疫系统作用的药物免疫抑制剂是一类可抑制免疫系统作用的药物 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂 抗增殖抗增殖/抗代谢药和抗体制剂抗代谢药和抗体制剂免疫增强剂主要指具有免疫刺激、兴奋和恢复作免疫增强剂主要指具有免疫刺激、兴奋和恢复作用的药物用的药物 免疫佐剂（免疫佐剂（immnuoadjuvants） 免疫恢复剂免疫恢复剂(immunonormalizing agents) 免疫替代剂免疫替代剂(immunosubstituting agents)1.免免疫疫抑抑制制药药和和免免疫疫增增强强药药各各包包括括哪哪些些类类药药物物？1.选选择择性性差差，多多数数免免疫疫抑抑制制剂剂（immunosuppressive agents）既既能能抑抑制制病病理理免免疫疫反反应应，又又能能抑抑制制正正常常免免疫疫反反应应；既能抑制细胞免疫，也能抑制体液免疫。既能抑制细胞免疫，也能抑制体液免疫。2.由由于于免免疫疫抑抑制制剂剂对对处处于于增增殖殖、分分化化期期的的免免疫疫细细胞胞作作用用强强，对对已已分分化化成成熟熟的的免免疫疫细细胞胞作作用用弱弱。对对初初次次免免疫疫应应答答反反应应的的抑制作用较强，而对再次免疫应答反应的抑制作用较弱。抑制作用较强，而对再次免疫应答反应的抑制作用较弱。3.不同类型的免疫病理反应对免疫抑制剂的敏感性不同。不同类型的免疫病理反应对免疫抑制剂的敏感性不同。4.不不同同类类型型的的免免疫疫抑抑制制剂剂对对病病理理免免疫疫反反应应的的阶阶段段不不同同，故故给给药药时时应应选选择择最最佳佳给给药药时时机机，方方可可获获得得最最佳佳免免疫疫抑抑制制作作用用。例例如如硫硫唑唑嘌嘌呤呤在在抗抗原原刺刺激激后后2448h给给药药，抑抑制制作作用用最最强强，因为该药主要影响处于增殖期的淋巴细胞。因为该药主要影响处于增殖期的淋巴细胞。5.多数免疫抑制剂具有非特异性抗炎作用。多数免疫抑制剂具有非特异性抗炎作用。2. 简述免疫抑制药特点简述免疫抑制药特点3.简述免疫抑制剂的临床应用 在在临临床床，免免疫疫抑抑制制剂剂主主要要用用于于治治疗疗自自身身免免疫疫性性疾疾病病和和抑抑制制器器官官移移植植排排异异反反应应，但但免免疫疫抑抑制制剂剂只只能能缓缓解解自自身身免免疫疫性性疾疾病病的的症症状状，而而无无根根治治作作用用。治治疗疗自自身身免免疫疫溶溶血血性性贫贫血血、特特发发性性血血小小板板减减少少性性紫紫癜癜、肾肾病病型型慢慢性性肾肾炎炎、类类风风湿湿性性关关节节炎炎、系系统统性性红红斑斑狼狼疮疮、结结节节性性动动脉脉周周围围炎炎等等自自身身免免疫疫性性疾疾病病，首首选选糖糖皮皮质质激激素素类类，对对此此类类药药物物耐耐受受的的病病例例，可可加加用用或或改改用用其其他他免免疫疫抑抑制制剂剂。联联合合用用药药可可提提高高疗疗效效，减减轻轻毒毒性性反反应应，常常规规治疗方案是糖皮质激素类与抗增殖治疗方案是糖皮质激素类与抗增殖/抗代谢类免疫抑制药合用。抗代谢类免疫抑制药合用。 器器官官移移植植需需长长期期用用药药，常常用用环环孢孢素素，亦亦可可将将硫硫唑唑嘌嘌呤呤或或环环磷磷酰酰胺胺与与糖糖皮皮质质激激素素联联合合应应用用。长长期期应应用用免免疫疫抑抑制制药药可可诱诱发感染、恶性肿瘤或产生致畸作用。发感染、恶性肿瘤或产生致畸作用。4.简述环孢素的药理作用机制 环环孢孢素素对对细细胞胞免免疫疫和和胸胸腺腺依依赖赖性性抗抗原原的的体体液液免免疫疫有有较较高高的的选选择择性性抑抑制制作作用用，应应用用于于移移植植排排异异反反应应以以及及某某些些自自身身免免疫疫性性疾疾病病。该该药药抑抑制制抗抗原原刺刺激激所所引引起起的的T细细胞胞信信号号转转导导过过程程，抑抑制制IL-1和和抗抗凋凋亡亡蛋蛋白白等等细细胞胞因因子子的的表表达达；促促进进转转化化生生长长因因子子-（transforming growth factor-，TGF-）表表达达。环环孢孢素素与与环环孢孢素素受受体体（cyclophilin）结结合合形形成成复复合合物物，抑抑制制钙钙调调磷磷酸酸酶酶（calcineurin）对对活活化化T细细胞胞核核因因子子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)去去磷磷酸酸化化的的催催化化作作用用，并抑制并抑制NFAT进入细胞核，而阻止其诱导的基因转录。进入细胞核，而阻止其诱导的基因转录。5.莫罗单抗-CD3 的药理作用机制 莫莫罗罗单单抗抗-CD3通通过过与与T细细胞胞表表面面的的CD3糖糖蛋蛋白白结结合合，阻阻断断抗抗原原与与抗抗原原识识别别复复合合物物的的结结合合，或或抑抑制制T细细胞胞活活化化及及细细胞胞因因子子释释放，从而抑制放，从而抑制T细胞参与的免疫反应。细胞参与的免疫反应。 编者：刘丽（西安第四军医大学）编者：刘丽（西安第四军医大学） 石卓石卓