第十七章第十七章 拟副交感神经药拟副交感神经药parasympathomimetics拟副交感神经药拟副交感神经药parasympathomimeticsM、N 受体激动药受体激动药 乙酰胆碱乙酰胆碱M受体激动药受体激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱N受体激动药受体激动药 烟碱烟碱胆碱受体激动药胆碱受体激动药 cholinergic agonists cholinomimetics抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药anticholinesterases易逆性易逆性 新斯的明新斯的明 毒扁豆碱毒扁豆碱难逆性难逆性 有机磷酸酯类有机磷酸酯类乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱能神经释放的递质胆碱能神经释放的递质作用广泛作用广泛, ,对对M、N受体选择性差受体选择性差性质不稳定性质不稳定, ,极易被胆碱酯酶水解极易被胆碱酯酶水解临床几乎不用临床几乎不用科学研究重要工具药科学研究重要工具药药理作用药理作用心血管系统心血管系统 血管舒张血管舒张 三负三负M样样作作用用平滑肌收缩：平滑肌收缩：胃肠道、泌尿道、胃肠道、泌尿道、 支气管支气管眼睛：眼睛： 瞳孔括约肌和睫状肌瞳孔括约肌和睫状肌腺体分泌增加：腺体分泌增加：泪腺呼吸道消泪腺呼吸道消 化道、唾液腺、汗腺化道、唾液腺、汗腺N样作用样作用作用于自主神经节作用于自主神经节引起节后胆碱能和去甲肾上腺引起节后胆碱能和去甲肾上腺素能神经兴奋素能神经兴奋作用于骨骼肌神经肌肉接头作用于骨骼肌神经肌肉接头骨骼肌收缩骨骼肌收缩临床应用临床应用临床上基本不用乙酰胆碱临床上基本不用乙酰胆碱多用其合成的类似物，如氨甲多用其合成的类似物，如氨甲酰胆碱、醋甲胆碱等酰胆碱、醋甲胆碱等它们性质稳定、作用时间长它们性质稳定、作用时间长胃张力缺乏症，术后腹胀气，胃张力缺乏症，术后腹胀气，尿潴留，口腔粘膜干燥症等尿潴留，口腔粘膜干燥症等毛果芸香碱毛果芸香碱 (pilocarpine)药理作用与机制药理作用与机制全身用药作用广泛，常局部滴全身用药作用广泛，常局部滴眼用药眼用药1.1.缩瞳缩瞳2.2.降眼压降眼压3.3.调节痉挛调节痉挛胆碱能神经胆碱能神经瞳孔括瞳孔括约肌约肌M去甲肾上腺去甲肾上腺素能神经素能神经瞳孔扩瞳孔扩大肌大肌缩瞳时虹膜向中心拉动缩瞳时虹膜向中心拉动,根部变根部变薄薄前房角间隙增大前房角间隙增大房水回流通畅房水回流通畅降眼压降眼压胆碱能神经胆碱能神经环状睫状肌环状睫状肌悬韧带放松悬韧带放松晶状体回缩变凸晶状体回缩变凸屈光度增加屈光度增加调节痉挛调节痉挛调节痉挛调节痉挛临床应用及不良反应临床应用及不良反应青光眼青光眼 开角型、闭角型开角型、闭角型虹膜炎虹膜炎滴眼时压迫内眦滴眼时压迫内眦, ,防止全身吸收防止全身吸收调节痉挛时会出现视力模糊调节痉挛时会出现视力模糊 过量出现过量出现M受体过度兴受体过度兴奋的症状奋的症状中毒可用东莨菪碱解救中毒可用东莨菪碱解救阿托品可兴奋中枢阿托品可兴奋中枢, ,会会加重中毒症状加重中毒症状抗胆碱酯酶抗胆碱酯酶Anticholinesterases乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(AChE)ACh胆碱胆碱乙酰化胆乙酰化胆碱酯酶碱酯酶乙酸乙酸AChEAChE水解水解胆碱酯酶胆碱酯酶酯解部位酯解部位阴离子部位阴离子部位Ach易逆性抗胆易逆性抗胆碱酯酶药碱酯酶药难逆性抗胆难逆性抗胆碱酯酶药碱酯酶药新斯的明新斯的明异氟磷异氟磷活性酶活性酶解磷定解磷定解磷定与磷酰解磷定与磷酰化化AcheAche复合物复合物新斯的明与新斯的明与酶复合物酶复合物氨甲酰基丝氨甲酰基丝氨酸水解氨酸水解（缓慢）（缓慢）胆碱酯酶抑制胆碱酯酶抑制药药( (AChEI) ) 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药与与AChE结合结合, ,但较牢固但较牢固, ,使使AChE活性抑制活性抑制, ,水解水解Ach减慢减慢, , Ach堆积堆积, ,持久持久拟胆碱拟胆碱作用作用易逆性易逆性 新斯的明新斯的明 毒扁豆碱毒扁豆碱 加兰他敏加兰他敏 他克林他克林难逆性难逆性: 有机磷酸酯类有机磷酸酯类分分类类新斯的明新斯的明neostigmine抑制抑制AChEAch N N样样作用作用M M 样作用样作用骨骼肌骨骼肌+平滑肌平滑肌+腺体腺体+心血管心血管+重症肌无力重症肌无力 肌松药过量解救肌松药过量解救腹气胀腹气胀尿潴留尿潴留阵发性阵发性室上速室上速临床临床应用应用胆碱能危象胆碱能危象肌震颤、肌肌震颤、肌无力加重无力加重恶心呕吐恶心呕吐 腹痛腹泻腹痛腹泻心动心动过缓过缓禁忌症禁忌症机械性肠或尿路梗阻机械性肠或尿路梗阻, ,支气管哮喘支气管哮喘不良不良反应反应毒扁豆碱毒扁豆碱( (physostigmine 依依色林色林eserine) )作用、应用作用、应用 pilocarpine快、强、久快、强、久滴眼后调节痉挛滴眼后调节痉挛, ,致头痛致头痛滴眼时压迫内眦滴眼时压迫内眦他克林他克林( (tacrine) )抑制中枢抑制中枢AChE活性，治疗阿尔活性，治疗阿尔茨海默病茨海默病难逆性胆碱酯酶抑制难逆性胆碱酯酶抑制药药有机磷酸酯类：与有机磷酸酯类：与AChE难逆性结难逆性结合合, ,Ach大量堆积大量堆积应用应用杀虫剂杀虫剂 敌百虫敌百虫, ,敌敌畏敌敌畏, ,乐乐果果战争毒气战争毒气 沙林沙林, ,塔崩塔崩中毒机制中毒机制: :与与AChE难逆性难逆性结合结合磷酰化磷酰化AChEAChE失活失活Ach大量堆积大量堆积“老化老化”若不及时解救若不及时解救, 磷酰化磷酰化AChE可可生成更稳定的化合物生成更稳定的化合物此时用胆碱酯酶复活药也不能恢此时用胆碱酯酶复活药也不能恢复酶的活性复酶的活性必须等待机体新生必须等待机体新生AChE, 此过程此过程约需一个月约需一个月接触途径接触途径呼吸道呼吸道, ,消化道消化道, ,皮肤皮肤急性中毒表现急性中毒表现表现为胆碱能功能亢进，表现为胆碱能功能亢进，轻症：轻症：M样样中症：中症：M、N样样重症：外周和中枢症状重症：外周和中枢症状M样作用：样作用：眼眼 瞳孔缩小瞳孔缩小, ,调节痉挛调节痉挛, ,眼痛眼痛腺体腺体 分泌极度增加分泌极度增加胃肠道、泌尿道胃肠道、泌尿道 腹痛腹泻失禁腹痛腹泻失禁心血管心血管, ,血压血压 抑制作用抑制作用呼吸系统呼吸系统 呼吸困难呼吸困难, ,甚肺水肿甚肺水肿N N样作用：样作用：上述症状多数加重上述症状多数加重但心率加快但心率加快, ,血压升高血压升高并有肌束颤动并有肌束颤动, ,无力无力, ,甚至呼吸甚至呼吸肌麻痹肌麻痹中枢：中枢：先兴奋先兴奋, ,后抑制后抑制不安不安, ,惊惊厥厥, ,昏迷昏迷死亡原因：死亡原因：呼吸衰竭、心血管功呼吸衰竭、心血管功 能障碍能障碍慢性中毒慢性中毒一般为长期接触有机磷酸酯类一般为长期接触有机磷酸酯类的人员的人员血中胆碱酯酶活性持续下降血中胆碱酯酶活性持续下降临床表现：神经衰弱、腹胀、临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小小中毒的预防中毒的预防严格执行农药生产、管理制严格执行农药生产、管理制度，加强劳动防护及安全知度，加强劳动防护及安全知识教育等识教育等有机磷中毒救治有机磷中毒救治一般处理一般处理: : 清除毒物清除毒物+ +支持疗法支持疗法特效治疗特效治疗: : 阿托品阿托品, , 解磷定解磷定一般处理注意一般处理注意1. 1. 清洗皮肤忌用热水清洗皮肤忌用热水2. 2. 洗胃灌肠宜用洗胃灌肠宜用NSNS或或2 2% % NaHCONaHCO3 33. 3. 敌百虫中毒忌用碱性液敌百虫中毒忌用碱性液特效治疗特效治疗尽快使用解毒药尽快使用解毒药( (及早及早, ,足量足量, ,反复）反复）阿托品阿托品: : 阿托品化阿托品化胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivators） 碘解磷定碘解磷定（派姆，（派姆，PAM） 氯解磷定（氯解磷定（PAM-Cl）胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药解磷定解磷定1.1.恢复被有机磷酸酯类抑制的恢复被有机磷酸酯类抑制的AChE活性活性磷酰化胆碱酯酶解磷定磷酰化胆碱酯酶解磷定复合物复合物磷酰化解磷定磷酰化解磷定 AChE随尿排出随尿排出 被解救出来被解救出来2.2.与与体内游离的有机磷酸酯体内游离的有机磷酸酯直接直接结合结合3.3.迅速控制肌肉震颤，并缓解中迅速控制肌肉震颤，并缓解中枢作用枢作用4.4.不能直接对抗积聚的不能直接对抗积聚的AChACh，临临床上与阿托品联用床上与阿托品联用解毒疗效解毒疗效 N样症状样症状 中枢症状中枢症状M样症状样症状剧毒农药剧毒农药 敌敌畏敌敌畏, ,敌百虫敌百虫 乐果乐果 不良反应不良反应1.1.晕眩晕眩, , 乏力乏力, , 恶心恶心, , 心动过速心动过速2.2.过量引起有机磷中毒症状加重过量引起有机磷中毒症状加重, , 但肌颤消失但肌颤消失临床所用药物临床所用药物碘解磷定碘解磷定（PAM）水溶性较低水溶性较低, ,不稳定，需新鲜配不稳定，需新鲜配制制仅可静脉注射仅可静脉注射氯解磷定氯解磷定（PAM-Cl)水溶性好水溶性好, ,稳定稳定, ,可可im,iv不良反应较少不良反应较少复习思考题复习思考题毛果芸香碱对眼有何药理作用毛果芸香碱对眼有何药理作用?为什么会出现这些药理作用为什么会出现这些药理作用?新斯的明的临床适应证是什么新斯的明的临床适应证是什么？哪些病人不能应用新斯的明？哪些病人不能应用新斯的明？为什么？为什么？试试比比较较毛毛果果芸芸香香碱碱和和毒毒扁扁豆豆碱碱的作用特点。的作用特点。抗抗胆胆碱碱酯酯酶酶药药的的临临床床应应用用是是什什么？简述它们的药理学基础。么？简述它们的药理学基础。有有机机磷磷酸酸酯酯类类急急性性中中毒毒的的机机制制、临临床床表表现现是是什什么么？导导致致病病人人死死亡亡的的主主要要原原因因是是什什么么？应应如如何何解救解救？为什么阿托品和碘解磷定能解为什么阿托品和碘解磷定能解救有机磷中毒？应用时应注意救有机磷中毒？应用时应注意哪些问题？哪些问题？ 第十八章第十八章 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药（cholinoceptor blocking drugs)与与胆碱受体结合胆碱受体结合, ,本身无药理活性本身无药理活性但阻止激动药与受体结合但阻止激动药与受体结合M受体阻断药受体阻断药( (antimuscarinics) )N受体阻断药受体阻断药( (antiniconics)分分类类N1：美加明美加明 N2：琥珀胆碱琥珀胆碱阿托品阿托品M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药muscarinic-receptor antagonists天然莨菪生物碱天然莨菪生物碱消旋莨菪碱消旋莨菪碱( (阿托品阿托品),),东莨东莨菪碱菪碱, ,山莨菪碱山莨菪碱 人工合成品人工合成品合成扩瞳药合成扩瞳药 后马托品后马托品合成解痉药合成解痉药 溴丙胺太林溴丙胺太林1.1.抑制腺体分泌抑制腺体分泌2.2.眼眼3.3.松弛内脏平滑肌松弛内脏平滑肌4.4.解除迷走神经对心脏的抑制作用解除迷走神经对心脏的抑制作用5.5.扩张血管扩张血管6.6.兴奋中枢神经系统兴奋中枢神经系统阿托品阿托品(atropine)药理作用药理作用腺体敏感程度依次为：腺体敏感程度依次为：唾液腺唾液腺 汗腺汗腺 呼吸道腺体呼吸道腺体 泪泪腺腺 胃液胃液阿托品热阿托品热( (atropine fever) )汗腺分泌减少汗腺分泌减少, ,机体散热减少机体散热减少1.1.扩瞳扩瞳 2.2.眼内压升高眼内压升高3.3.调节麻痹调节麻痹 睫状肌松弛睫状肌松弛, ,退向外缘退向外缘, ,悬韧悬韧带拉紧带拉紧, ,晶状体变扁平晶状体变扁平, ,看近物看近物模糊模糊, ,看远物清楚看远物清楚松弛多种内脏平滑肌松弛多种内脏平滑肌, ,尤其对过尤其对过度活动和痉挛者更显著度活动和痉挛者更显著缓解胃肠绞痛缓解胃肠绞痛降低尿道和膀胱逼尿肌张力和收降低尿道和膀胱逼尿肌张力和收缩幅度缩幅度对胆管、输尿管和支气管解痉作对胆管、输尿管和支气管解痉作用弱用弱心率加快心率加快解除迷走神经解除迷走神经( (胆碱能神经胆碱能神经) )对对心脏的抑制作用心脏的抑制作用 “ “使用依赖使用依赖”促进房室传导促进房室传导拮抗迷走神经过度兴奋所致的拮抗迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞传导阻滞, ,缩短缩短P-RP-R间期间期治疗量引起局部血管扩张治疗量引起局部血管扩张, ,面部面部潮红、温热潮红、温热大剂量引起全身血管扩张大剂量引起全身血管扩张, ,尤其尤其是处于痉挛状态的微血管是处于痉挛状态的微血管扩管作用与扩管作用与M受体无关受体无关可能是代偿性散热反应可能是代偿性散热反应或直接扩血管或直接扩血管1. 1. 全麻前给药全麻前给药减少呼吸道腺体和唾液减少呼吸道腺体和唾液腺分泌腺分泌, ,防止分泌物阻塞防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎呼吸道及吸入性肺炎严重盗汗、流涎症严重盗汗、流涎症临床应用临床应用1.1.2.2.眼科用药眼科用药虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎松弛松弛, ,充分休息充分休息与缩瞳药交替使用与缩瞳药交替使用, ,防粘连防粘连验光配镜验光配镜睫状肌充分松弛睫状肌充分松弛, ,晶状体固晶状体固定定, ,屈光度测量准确屈光度测量准确3.3.平滑肌痉挛性疼痛平滑肌痉挛性疼痛各种内脏绞痛各种内脏绞痛对胃肠绞痛，膀胱刺激症对胃肠绞痛，膀胱刺激症状效果好，但对胆绞痛、状效果好，但对胆绞痛、肾绞痛和输尿管绞痛效差肾绞痛和输尿管绞痛效差4.4.缓慢性心律失常缓慢性心律失常心动过缓、窦房阻滞、房室心动过缓、窦房阻滞、房室传导阻滞传导阻滞5.5.感染性中毒性休克感染性中毒性休克解除外周血管痉挛，改善微解除外周血管痉挛，改善微循环循环6.6.解救有机磷酸酯类中毒解救有机磷酸酯类中毒 阻断阻断M NM N1 1 N N2 2受体受体 腺体腺体 平滑肌平滑肌 心脏心脏 眼部眼部 血管血管 中枢中枢不良反应不良反应作用广泛，副作用多作用广泛，副作用多小剂量小剂量 口干、视力模糊、口干、视力模糊、心率加快、扩瞳、皮肤潮红心率加快、扩瞳、皮肤潮红大剂量大剂量 上述所有症状加重，上述所有症状加重，中枢症状出现，甚中毒中枢症状出现，甚中毒中毒中毒: : 散瞳散瞳, ,心悸心悸, ,烦躁烦躁, ,发热发热, ,谵妄谵妄, ,小便困难小便困难, ,肠胀气肠胀气幻觉幻觉, ,惊厥惊厥昏迷昏迷, ,呼吸麻痹呼吸麻痹( (最低致最低致死量死量80-13080-130mgmg，儿童儿童1010mg)mg)用药注意事项用药注意事项禁忌症禁忌症: :青光眼青光眼, ,前列腺肥大前列腺肥大解救解救口服者口服者 洗胃、导泻洗胃、导泻用毒扁豆碱缓慢静脉注射用毒扁豆碱缓慢静脉注射对抗对抗物理降温物理降温东莨菪碱东莨菪碱( (scopolamine) )CNS: :抑制抑制麻醉前给药麻醉前给药晕动病：预防给药效果好晕动病：预防给药效果好帕金森病帕金森病改善其流涎、震颤和肌肉强改善其流涎、震颤和肌肉强中药麻醉中药麻醉山山莨菪碱莨菪碱( (anisodamine 654-2) 654-2)松弛平滑肌作用强松弛平滑肌作用强扩瞳和抑制唾液分泌作用弱扩瞳和抑制唾液分泌作用弱中枢作用小中枢作用小临床临床 解痉解痉改善微循环，抗休克改善微循环，抗休克人工合成品人工合成品扩瞳药扩瞳药后马托品后马托品 维持时间短，眼科维持时间短，眼科检查检查解痉药解痉药溴丙胺太林（普鲁本辛）溴丙胺太林（普鲁本辛）贝那替秦（贝那替秦（胃复康）胃复康）1 1阿阿托托品品的的临临床床应应用用和和不不良良反反应应是什么？如何防治其不良反应？是什么？如何防治其不良反应？2 2比比较较阿阿托托品品、山山莨莨菪菪碱碱和和东东莨莨菪碱的作用特点和临床应用。菪碱的作用特点和临床应用。3 3为为什什么么在在眼眼科科用用药药中中常常用用后后马马托品替代阿托品？托品替代阿托品？思思 考考 题题