药物性肝损害机制诊断和防药物性肝损害机制诊断和防治及百赛诺对药肝损害的防治及百赛诺对药肝损害的防治作用治作用内内 容容一、药物性肝损害的流行病学二、肝脏如何处理化学物质三、药物性肝损害的发生机制四、药物性肝炎的诊断五、药物性肝炎的预防六、药物性肝炎的处理七、双环醇片的护肝机制及临床研究一、药物性肝损害的流行病学一、药物性肝损害的流行病学据报道据报道900900多种药物和化学毒素以及越来越多种药物和化学毒素以及越来越 多的中草药可引起药物性肝病多的中草药可引起药物性肝病药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%20-40%全球所有药物不良反应中，药物性肝病的全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到总发生率达到3-9%3-9%Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.药物性肝病的发生率药物性肝病的发生率每年每年14 /100,00014 /100,000位居民发生位居民发生DILIDILI其中其中12% 12% 需要住院，需要住院，6 %6 %死亡死亡发病率是每年上报发病率是每年上报DILIDILI的的1616倍倍但仍然可能低于实际数量但仍然可能低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455. 法国法国SgroSgro等等19971997 20002000调查调查8130181301例居民例居民几种药物引起肝病的发生率几种药物引起肝病的发生率发生率发生率（1/100,0001/100,000例病人例病人) )异烟肼、氯丙嗪、丹曲林异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000200-2000雌激素雌激素10-2510-25酮康唑酮康唑5-505-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林氯氟西林1-101-10阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸、呋喃妥克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林因、特比萘酚、双氯西林0.5-30.5-3米诺环素米诺环素0.1-10.1-1姚光弼姚光弼, 主编主编. 临床肝脏病学临床肝脏病学. 上海科学技术出版社上海科学技术出版社, 2004.3, P514药药 物物药源性肝损药源性肝损 国国外外报报导导药药源源性性肝肝损损害害的的发发生生率率占占所所有有药药物物反反应应病病例例的的101015%15%，仅仅次次于于皮皮肤肤粘粘膜膜损害和药物热损害和药物热其它肝炎其它肝炎90其它肝炎其它肝炎60 一般人群中一般人群中1010的肝炎为药物性肝损害的肝炎为药物性肝损害 老年人群中老年人群中4040的肝炎为药物性肝损害的肝炎为药物性肝损害50% 死亡死亡药物性药物性25 美国美国15152525的暴发性肝功能衰竭由药物不的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达良反应引起，病死率高达5050因素因素影响影响举例举例年龄年龄6060岁易患，病情重岁易患，病情重儿童多见儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类酸、水杨酸类性别性别女性多见女性多见男性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤嘌呤剂量剂量血浓度与剂量有关血浓度与剂量有关部分与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化增加肝脏纤维化某些草药某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林曲林甲氨喋呤、维生素甲氨喋呤、维生素A A遗传遗传家族史家族史与与HLAHLA明显有关明显有关线粒体缺陷、家族史线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸克拉维酸丙戊酸丙戊酸其他反应其他反应交叉过敏反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病的易患因素药物性肝病的易患因素(1)(1)Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003因素因素影响影响举例举例酗酒酗酒肝毒性阈值降低，发肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖肥胖增加发生率增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿饥饿增加发生率增加发生率对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝脏病肝脏病增加肝损伤增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病糖尿病增加肝纤维化增加肝纤维化甲氨喋呤甲氨喋呤HIV/HIV/艾滋病艾滋病过敏反应增加过敏反应增加磺胺药磺胺药肾功能减退肾功能减退增加肝毒性、纤维化增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤四环素、甲氨喋呤合并用药合并用药异烟肼、磺胺异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝移植肝移植增加血管毒性增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病的易患药物性肝病的易患因素因素(2)(2)Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003二、肝脏如何处理化学物质二、肝脏如何处理化学物质FI相反应相反应药物被转化为极性（亲水性）代谢产药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH代谢产物通常无活性代谢产物通常无活性可能极化完全，利于从胆汁、尿液排可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外出体外FII 相反应相反应进一步结合内源性化合物，形成具有进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物更强水溶性的代谢物结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸氨基酸药物的代谢转化药物的代谢转化CYP450CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶超家族的命名：家族、亚家族、同功酶 家族家族 例：例：CYP1CYP1 亚家族亚家族例：例：CYP3A4CYP3A4 同功酶同功酶例：例：CYP2C2CYP2C2CYP450CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌广泛存在于动物、植物、真菌和细菌人体内人体内肝细胞中肝细胞中CYP450CYP450含量最高，其他组织细含量最高，其他组织细 胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)CYP450CYP450分分为为可可溶溶性性和和膜膜性性，后后者者包包括括“微微粒粒体体氧氧化化酶酶”和和“线线 粒体氧化酶粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质仅代谢内源性化学物质参与药物代谢的重要的参与药物代谢的重要的P450P450有：有：CPY1A2CPY1A2、CPY2CPY2、CPY3ACPY3A对对P450P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等P450P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化， 羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素氨、脱氢和脱卤素1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)CYP450CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质CYP450CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物影响影响P450P450活性的因素：活性的因素： 食物、营养和环境食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病肝病，其他疾病 遗传因素遗传因素CYP450CYP450具有遗传多态性具有遗传多态性1 1相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)2 2相药酶的主要作用为结合反应相药酶的主要作用为结合反应参与参与2 2相反应的酶主要有：谷胱甘肽相反应的酶主要有：谷胱甘肽S S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等转移酶、环氧化物水解酶等2 2相反应与相反应与1 1相药物代谢是一个连续的过程相药物代谢是一个连续的过程2 2相结合的过程为相结合的过程为1 1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团化学结合分高能力和低能力两组：化学结合分高能力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2 2相药酶相药酶结合反应酶结合反应酶三、药物性肝损害的发生机制三、药物性肝损害的发生机制直接毒性作用直接毒性作用不再使用了的不再使用了的“毒药毒药”，如：锑剂，如：锑剂还必须使用的还必须使用的“毒药毒药”，如：各种肿瘤化疗药物，如：各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的被挖掘的新的“毒药毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、，如：三氧化二砷（砒霜）、 斑蝥斑蝥无论是无论是FDAFDA还是还是SFDASFDA，都慎重地批准，都慎重地批准“毒药毒药”上市上市释出释出酶类酶类药物药物大分子蛋白或脂肪、大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合核酸等共价结合肝细胞肝细胞P450亲电子基团亲电子基团自由基自由基氧自由基（氧自由基（O2） 膜破坏膜破坏 释出溶酶体酶释出溶酶体酶损害肝细胞损害肝细胞结构和功能结构和功能Ca+自稳机自稳机制制膜泵系统膜泵系统线粒体线粒体细胞骨架破细胞骨架破坏坏细细胞胞死死亡亡诱导脂质过氧化诱导脂质过氧化可预测性可预测性剂量依赖性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常 是固定和短暂的是固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚代表药物：对乙酰氨基酚( (扑热息痛扑热息痛) ) 、四氯化、四氯化 碳、氯仿碳、氯仿, 2-, 2-硝基丙烷、三氯乙烷硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点直接毒性作用特点“间接间接”毒性作用毒性作用药物经过药物经过1 1相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的具有解毒作用的1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏1 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, , 或者相反或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积“增毒”CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性更强药物毒性减弱药物毒性减弱“减毒”CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性减弱药物毒性更强药物毒性更强“间接间接”毒性作用毒性作用药物经过药物经过1 1相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的具有解毒作用的1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏1 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, , 或者相反或者相反2 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积免疫免疫“毒性毒性”作用作用（1 1）特点：特点： 1.1.不可预测性；不可预测性； 2.2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族 集聚现象；集聚现象； 3.3.与用药剂量和疗程无关；与用药剂量和疗程无关； 4.4.在实验动物模型上常无法复制；在实验动物模型上常无法复制； 5.5.具有免疫异常的指征；具有免疫异常的指征； 6.6.可有肝外组织器官损害的表现。可有肝外组织器官损害的表现。 免疫免疫“毒性毒性”作用作用（2 2）依据：依据： 1.1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现肝外表现”； 2.2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有 药物相关的自身抗体，或致敏药物相关的自身抗体，或致敏T T淋巴细胞；淋巴细胞； 3.3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。成等。 免疫免疫“毒性毒性”作用作用（3 3）典型药物性肝炎典型药物性肝炎氟烷肝炎氟烷肝炎 ： 1.1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎； 2.2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般 在用药后的在用药后的2828天内出现肝损，天内出现肝损， 3.3.女性和过度肥胖者易发；女性和过度肥胖者易发； 4.4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、 肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种 肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1P450 2E1、GRP94GRP94等等 5.5.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性 抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有 这种抗体。这种抗体。药物性肝损害的氧应激机制F以上三种机制均与氧应激相关以上三种机制均与氧应激相关F通常肝脏有活性氧产生系统和消除系统，二者通常肝脏有活性氧产生系统和消除系统，二者平衡维持肝细胞的正常代谢。一旦平衡坏死或平衡维持肝细胞的正常代谢。一旦平衡坏死或谷胱甘肽耗尽，可导致肝细胞内各种成分如多谷胱甘肽耗尽，可导致肝细胞内各种成分如多聚不饱和脂肪酸、蛋白质、氨基酸、核酸等的聚不饱和脂肪酸、蛋白质、氨基酸、核酸等的过氧化损伤，最终引起肝细胞损伤过氧化损伤，最终引起肝细胞损伤药理作用及试验显药理作用及试验显示：百赛诺可以清示：百赛诺可以清除自由基、抗氧化除自由基、抗氧化四、药物性肝损害的诊断四、药物性肝损害的诊断F药物性肝病临床表现和程度变化很大，药物性肝病临床表现和程度变化很大，一般分为急性和慢性两大类一般分为急性和慢性两大类F我国以第一次发病，肝功能异常持续半我国以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，发病两次以上年以内的肝损伤为急性，发病两次以上或肝功能异常持续半年以上者为慢性或肝功能异常持续半年以上者为慢性 急性药物性肝损害急性药物性肝损害F肝细胞毒损害肝细胞毒损害u肝炎肝炎u脂肪肝脂肪肝F急性肝内瘀胆急性肝内瘀胆F混合型肝损害混合型肝损害肝 炎F很多药物可引起肝实质细胞的变性和坏死，以异烟很多药物可引起肝实质细胞的变性和坏死，以异烟肼、氟烷最受重视，造成肝炎的潜伏期分别为肼、氟烷最受重视，造成肝炎的潜伏期分别为13个月（或以上）、个月（或以上）、813天天F不同药物引起的病理改变有差异。轻症仅呈点状坏不同药物引起的病理改变有差异。轻症仅呈点状坏死或灶性坏死，重症有带状或大块状坏死，伴有网死或灶性坏死，重症有带状或大块状坏死，伴有网状支架塌陷状支架塌陷F临床表现类似一般病毒性肝炎，黄疸出现前临床表现类似一般病毒性肝炎，黄疸出现前12天天有乏力、纳差、上腹不适、恶心，但病程中无发热，有乏力、纳差、上腹不适、恶心，但病程中无发热，肝脏肿大有压痛。血清肝脏肿大有压痛。血清ALT、AST明显增高，凝血明显增高，凝血酶原时间延长。严重者可呈肝衰竭表现，可并发肝酶原时间延长。严重者可呈肝衰竭表现，可并发肝性脑病而死亡。轻症病例表现为无黄疸型肝炎，症性脑病而死亡。轻症病例表现为无黄疸型肝炎，症状多轻微状多轻微脂肪肝F常见者系由于大剂量静滴四环素，男女均可发常见者系由于大剂量静滴四环素，男女均可发生，但多见于妊娠期肾盂肾炎的妇女。四环素生，但多见于妊娠期肾盂肾炎的妇女。四环素引起脂肪肝的病理为微泡性（脂肪小滴），氨引起脂肪肝的病理为微泡性（脂肪小滴），氨甲喋呤、硫唑嘌呤引起的脂肪肝为巨泡性（脂甲喋呤、硫唑嘌呤引起的脂肪肝为巨泡性（脂肪大滴）肪大滴）F脂肪肝的发生机理可能是由于药物抑制肝内蛋脂肪肝的发生机理可能是由于药物抑制肝内蛋白质的合成，使极低密度脂蛋白减少，肝脏分白质的合成，使极低密度脂蛋白减少，肝脏分泌甘油三酯受阻。临床上有乏力、肝区下坠感泌甘油三酯受阻。临床上有乏力、肝区下坠感或隐痛，可伴有肝肿大，质软，血清或隐痛，可伴有肝肿大，质软，血清ALT轻度轻度升高。生化检查无特殊意义。肝穿刺活检有助升高。生化检查无特殊意义。肝穿刺活检有助鉴别鉴别急性肝内淤胆F临床表现与肝外阻塞性淤胆表现相似，黄疸和临床表现与肝外阻塞性淤胆表现相似，黄疸和瘙痒为其主要特征，可有上腹疼痛、大便灰白、瘙痒为其主要特征，可有上腹疼痛、大便灰白、小便色深小便色深F生化检查显示胆碱酯酶、胆固醇显著升高，而生化检查显示胆碱酯酶、胆固醇显著升高，而转氨酶升高不明显。病理见明显的胆汁淤积、转氨酶升高不明显。病理见明显的胆汁淤积、肝细胞坏死、汇管区及小叶内白细胞浸润肝细胞坏死、汇管区及小叶内白细胞浸润F氯丙嗪、丙酸酯红霉素为常见致病药物。氯丙嗪、丙酸酯红霉素为常见致病药物。混合性肝损害F有许多药物引起的肝损害不易归类，病有许多药物引起的肝损害不易归类，病理上兼有肝实质损害和胆汁淤积的两种理上兼有肝实质损害和胆汁淤积的两种病理改变，因此称为混合性病理改变，因此称为混合性F国际医学科学组织委员会将急性肝损害国际医学科学组织委员会将急性肝损害分为分为3组：组：当丙氨酸氨基转移酶正常上限当丙氨酸氨基转移酶正常上限2倍或倍或ALT/碱性磷酸酶碱性磷酸酶5时，为急性肝细胞型时，为急性肝细胞型当当ALP正常上限正常上限2倍或倍或ALT/ALP2为胆汁为胆汁淤积型淤积型当当ALT和和ALP均升高，均升高，ALT/ALP在在25之间之间为混合型为混合型慢性药物性肝病慢性药物性肝病F慢性肝炎慢性肝炎F慢性淤胆性肝损害慢性淤胆性肝损害F慢性脂肪肝慢性脂肪肝F肝血管病变肝血管病变F肝硬化肝硬化慢性肝炎F潜伏期较长，6个月到2年，起病缓慢，多在长期用药的情况下发生F轻者仅有非特异症状，重者可出现门脉高压、肝功能不全的表现F酚丁、呋喃妥因所致时出现类似自身免疫性肝炎的组织学改变，异烟肼、氟烷所致时则类似慢性病毒性肝炎的改变，阿司匹林可致非特异性灶状坏死，最终均可发展至肝纤维化或肝硬化。慢性淤胆性肝损害F临床上有长期黄疸的表现，肝、脾肿大，临床上有长期黄疸的表现，肝、脾肿大，肝功能异常，肝功能异常，ALP和胆固醇明显升高，和胆固醇明显升高，结合性胆红素增高结合性胆红素增高F具有多环芳香结构的药物，如氯丙嗪、具有多环芳香结构的药物，如氯丙嗪、卡马西平等可引起小胆管破坏，严重者卡马西平等可引起小胆管破坏，严重者出现胆管消失综合征出现胆管消失综合征慢性脂肪肝F长期应用生长激素、肾上腺皮质激素等长期应用生长激素、肾上腺皮质激素等可引起像长期饮酒所致的酒精性脂肪肝可引起像长期饮酒所致的酒精性脂肪肝样的病理改变和临床表现。样的病理改变和临床表现。肝血管病变F药物可损伤肝脏任何一级血管，最明显药物可损伤肝脏任何一级血管，最明显的是肝静脉闭塞症，组织学以终末肝静的是肝静脉闭塞症，组织学以终末肝静脉支的纤维性闭塞和静脉流出路闭塞为脉支的纤维性闭塞和静脉流出路闭塞为特征特征F6-巯鸟嘌呤和口服避孕药可引起肝静脉巯鸟嘌呤和口服避孕药可引起肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征血栓形成和肝静脉阻塞综合征肝硬化F以上任何一型肝损害长期持续发展均可以上任何一型肝损害长期持续发展均可演变为坏死肝硬化、脂肪性肝硬化、胆演变为坏死肝硬化、脂肪性肝硬化、胆汁性肝硬化或淤血性肝硬化汁性肝硬化或淤血性肝硬化病史：病史：用药史。重要的是使用了何种药物，而不用药史。重要的是使用了何种药物，而不 完全是使用药物的时间、剂量、给药途径完全是使用药物的时间、剂量、给药途径 等。用药等。用药史的定位时间不得小于史的定位时间不得小于6 6个月个月过去史，尤其是药物过敏史过去史，尤其是药物过敏史其他变态反应性疾病史（其他变态反应性疾病史（过敏体质者）过敏体质者）临床表现：临床表现：肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、 黄疸，等黄疸，等可有发热可有发热可有皮疹：典型和非典型的药物疹可有皮疹：典型和非典型的药物疹重型肝炎的表现重型肝炎的表现其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应辅助检查：辅助检查： 肝功能损害的实验室指标：肝功能损害的实验室指标：ALTALT、胆红素、胆红素、 GGTGGT、ALPALP，其他，其他 外周血外周血嗜酸性粒细胞计数可升高嗜酸性粒细胞计数可升高 血清中非特异性抗体阳性血清中非特异性抗体阳性 肝活组织检查：肝活组织检查： 肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有 大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物 性肝炎的诊断。性肝炎的诊断。 关于药物激发试验关于药物激发试验 基本条件基本条件有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特 异质者多为异质者多为1-51-5周，代谢特异质性者短则数周、周，代谢特异质性者短则数周、 数月，长则数月，长则1 1年以上年以上排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALTALT应于应于 2323周后开始逐步下降，并于周后开始逐步下降，并于3030天内不再上升，天内不再上升， 其他血清肝功能指标亦应有所改善其他血清肝功能指标亦应有所改善参考条件参考条件v“肝外系统肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴 结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断血象显示嗜酸性粒细胞增多血象显示嗜酸性粒细胞增多( (大于大于6%)6%)免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑 制试验及制试验及( (或或) )淋巴细胞转化试验阳性淋巴细胞转化试验阳性药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的 区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯 性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉 芽肿性肝炎等芽肿性肝炎等偶尔因再次给药，迅速激发病变复发偶尔因再次给药，迅速激发病变复发16871687起药物性肝病起因药分类起药物性肝病起因药分类抗生素抗生素 371(21.99%371(21.99%） 解热镇痛剂解热镇痛剂 200(11.86%) 200(11.86%) 消化病药物消化病药物 124(7.35%) 124(7.35%) 化疗药化疗药 122(7.23%) 122(7.23%) 心血管用药心血管用药 109(6.46%) 109(6.46%) 精神科用药精神科用药 101(5.99%) 101(5.99%) 一般市售药一般市售药 97(5.75%) 97(5.75%) 中药中药 80(4.74%) 80(4.74%) 激素制剂激素制剂 78(4.62%) 78(4.62%) 抗过敏剂抗过敏剂 63( 3.73%) 63( 3.73%) 其它其它 68(4.03%) 68(4.03%) 抗凝药抗凝药 61(3.62%)61(3.62%)抗癌剂抗癌剂 48(2.85%)48(2.85%)糖尿病用药糖尿病用药 47(2.79%)47(2.79%)神经科用药神经科用药 30(1.78%)30(1.78%)维生素制剂维生素制剂 13(0.77%)13(0.77%)抗真菌剂抗真菌剂 13(0.77%)13(0.77%)保健药保健药 12(0.71%)12(0.71%)痛风用药痛风用药 12(0.71%)12(0.71%)降血脂药降血脂药 11(0.65%)11(0.65%)非治疗药非治疗药 9(0.53%)9(0.53%)呼吸病用药呼吸病用药 6(0.36%)6(0.36%)免疫抑制剂免疫抑制剂 6(0.36%)6(0.36%)泌尿生殖系用药泌尿生殖系用药 4(0.24%)4(0.24%)骨代谢改善药骨代谢改善药 2(0.12%)2(0.12%)引起肝损伤的化学药物引起肝损伤的化学药物n雷公藤雷公藤n昆明山海棠昆明山海棠n千里光千里光n苍耳子苍耳子n艾叶艾叶n蓖麻子蓖麻子n一叶秋一叶秋n油桐子油桐子n黑面叶黑面叶n相思子相思子n望江南子望江南子n野百合野百合n鱼藤鱼藤n合欢皮合欢皮n猪屎豆猪屎豆n苦楝子苦楝子n苦楝皮苦楝皮n贯众贯众n钩吻钩吻n及己及己n黄药子黄药子n藤黄藤黄n大风子大风子n常山常山n薄荷薄荷n棉花子棉花子n喜树喜树n马桑叶马桑叶n冬青叶冬青叶n地榆地榆 小柴胡汤小柴胡汤 麻黄麻黄 大白屈菜大白屈菜 石蚕属植物石蚕属植物 金不换金不换 阔叶灌丛叶阔叶灌丛叶 鼠李糖鼠李糖 番泻叶番泻叶 芫花芫花 土荆芥土荆芥 萱草根萱草根 丁香丁香 天花粉天花粉2000年版中国药典常见损害肝脏的中草药（部分）常见损害肝脏的中草药（部分） 诊诊断断药药物物性性肝肝病病时时，应应详详细细询询问问药药物物暴暴露露史史，包包括括服服用用药药物物起起止止日日期期、剂剂量量等等。然然后后进进行行全全面面分分析析，综综合合判判断断，符符合合上上述述基基本本条条件件者者可可以以作作出出初初步步诊诊断断，如如再再加加上上参考条件中任何参考条件中任何2 2项者可以确诊。项者可以确诊。几个需要重视的临床问题几个需要重视的临床问题1. 1. 关于药物性肝炎关于药物性肝炎“潜伏期潜伏期”的问题；的问题；2. 2. 药物性肝炎在药物性肝炎在“不明原因肝损害不明原因肝损害”中的比例；中的比例；3. 3. 药物引起的重型肝炎；药物引起的重型肝炎；4. 4. “药物熱药物熱”与药物性肝炎的发热表现；与药物性肝炎的发热表现；5. 5. 肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；6. 6. 滥用药物的现状与后果；滥用药物的现状与后果；7. 7. 药物配置过程中的外泄与药物的危害；药物配置过程中的外泄与药物的危害；8. 8. 特殊工种的流行病学意义。特殊工种的流行病学意义。五、药物性肝损害的预防五、药物性肝损害的预防药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？如何预防？如何预防？预防策略：预防策略： 1.1.仔细询问药物过敏史；仔细询问药物过敏史； 2.2.选择性用药；选择性用药； 3.3.药物配伍艺术；药物配伍艺术； 4.4.减少同时使用的药物的种类。减少同时使用的药物的种类。预防性使用预防性使用“保肝保肝”药的几个特殊情况：药的几个特殊情况： 1.1.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物；抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物； 2.2.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用； 3.3.器官移植后使用抗排异药物；器官移植后使用抗排异药物； 4.4.长期使用降糖药；长期使用降糖药； 5.5.长期使用治疗甲亢的药物。长期使用治疗甲亢的药物。 六、药物性肝损害的处理六、药物性肝损害的处理处理原则：处理原则： 1.1.确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；确定是否需要停止使用导致肝损害的药物； 2.2.在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药物；在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药物； 3.3.合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药；合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药； 4.4.重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行 肝移植；肝移植； 5.5.慎重选择合适的慎重选择合适的“保肝、退黄保肝、退黄”药物。药物。治疗措施：治疗措施： 1.1.急性中毒时的透析治疗；急性中毒时的透析治疗； 2.2.肝细胞保护药物：肝细胞膜稳定药双环醇肝细胞保护药物：肝细胞膜稳定药双环醇 3.3.利胆、退黄药物；利胆、退黄药物； 4.4.保护和维持肝脏功能；保护和维持肝脏功能； 5.5.合理使用糖皮质激素；合理使用糖皮质激素； 6.6.积极有效地治疗药物性重型肝炎积极有效地治疗药物性重型肝炎; ; 7. 7.特殊药物中毒的特殊治疗：特殊药物中毒的特殊治疗：如异烟肼引起的肝如异烟肼引起的肝 炎可用较大剂量的维生素炎可用较大剂量的维生素B6静点静点 。必须使用某类可能有肝损害的药物怎么办？必须使用某类可能有肝损害的药物怎么办？ 1.1.抗结核治疗过程中出现的尴尬；抗结核治疗过程中出现的尴尬； 2.2.肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害；肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害； 3.3.器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性；器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性； 4.4.长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用；长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用； 5.5.原有肝损害患者的用药问题。原有肝损害患者的用药问题。七、双环醇片的护肝作用七、双环醇片的护肝作用1 1、双环醇的保肝机制、双环醇的保肝机制2 2、双环醇对肿瘤化疗药物所致肝损害的治疗和预、双环醇对肿瘤化疗药物所致肝损害的治疗和预 防作用数据展示防作用数据展示3 3、双环醇、双环醇治疗抗结核药物所致肝损害数据展示治疗抗结核药物所致肝损害数据展示 双环醇保肝机制F药理作用药理作用模型一：离体大鼠肝细胞模型一：离体大鼠肝细胞CCl4损伤模型；损伤模型；模型二：小鼠多种肝损伤模型二：小鼠多种肝损伤: CCl4-急、慢性肝损伤；急、慢性肝损伤；D-氨基半乳糖肝损氨基半乳糖肝损伤；伤；扑热息痛损伤；免疫性肝损伤（卡介苗加扑热息痛损伤；免疫性肝损伤（卡介苗加脂多糖脂多糖F多层次保肝多层次保肝 清除自由基清除自由基 、抗氧化、保护细胞膜、抗氧化、保护细胞膜 抗线粒体损伤抗线粒体损伤 促进肝细胞蛋白质合成促进肝细胞蛋白质合成 抗正常肝细胞凋亡抗正常肝细胞凋亡抗损伤、维持肝细胞正常形态抗损伤、维持肝细胞正常形态离体大鼠肝细胞扫描电镜显示显著减轻小鼠显著减轻小鼠CClCCl4 4肝损伤肝损伤 降低降低ALTALT、ASTAST* 与模型组比较，P血清氨基转移酶平均值（单位/dl)*显著减轻肝脏病理损伤（炎症和坏死）显著减轻肝脏病理损伤（炎症和坏死）正常对照正常对照扑热息痛损伤对扑热息痛损伤对照照双环醇保护双环醇保护正常对照正常对照D-氨基半乳糖损伤对照氨基半乳糖损伤对照双环醇保护双环醇保护机制的研究机制的研究清除自由基 抗线粒体损伤 促进肝细胞蛋白质合成抗正常肝细胞凋亡清除自由基清除自由基 抗氧化抗氧化 ，维持细胞膜稳定性，维持细胞膜稳定性实验结果: F抑制肝微粒体膜脂质过氧化F抑制CCl3与肝微粒体蛋白质和脂质的共价结合F捕捉CCl3和WBC中氧自由基下图为顺磁共振法捕捉下图为顺磁共振法捕捉cclccl3 3自由基含量（其含量与曲线峰值成正比）自由基含量（其含量与曲线峰值成正比）损伤对损伤对照照百赛诺百赛诺曲线峰值下降曲线峰值下降60%60%抗线粒体损伤 A,B: 正常对照C,D: 扑热息痛对照E,F: 百赛诺150mg/kgA C D 15,000B D F 30,000促进肝细胞蛋白质合成促进肝细胞蛋白质合成 实验结果: F百赛诺（10-3，10-4 mol/L)显著促进正常肝细胞蛋白质合成，效果强于阳性对照马洛替酯组。F百赛诺（10-3，10-4 mol/L)显著拮抗环己亚胺抑制蛋白质合成的作用，促进肝细胞蛋白质合成。F百赛诺（，1 mmol/L)显著提高CCL4损伤时肝细胞的蛋白质合成能力。抗正常肝细胞凋亡 A: 标准品不同分子量DNAB、 C: 正常对照组D, E, F: ConA模型对照组G, H, I: 百赛诺150mg/kg组别 凋亡百分率(%)正常组 0 （0/9）Con A组 100 (9/9)百赛诺组 25 * (2/8)*P0.01 括号内为小鼠只数 抗肝细胞核损伤后DNA降解（凝胶电泳）实验动物：小鼠 模型：静注刀豆蛋白A 20mg/kg(ConA)A 20mg/kg(ConA)损伤组别双环醇组(n=23）易善复(n=21)治疗时间(周)MDAGSH-PXMDAGSH-PX033.86.696.619.133.47.296.820.42429.74.8105.419.029.85.6103.620.73629.03.9111.419.128.44.1106.821.5补充：酒精肝患者口服双环醇后血清补充：酒精肝患者口服双环醇后血清MDAMDA、GST-PxGST-Px水平变化水平变化中日友好医院感染疾病科：中日友好医院感染疾病科：双环醇治疗酒精性肝病的临床研究双环醇治疗酒精性肝病的临床研究经百赛诺治疗，患者血清经百赛诺治疗，患者血清MDAMDA水平显著降低，水平显著降低，GST-PxGST-Px活性显著提高活性显著提高 提示：双环醇可以提高肝细胞抗氧化能力，减少脂质过氧化的发生提示：双环醇可以提高肝细胞抗氧化能力，减少脂质过氧化的发生双环醇对肿瘤化疗药物所致双环醇对肿瘤化疗药物所致肝损害的治疗和预防作用肝损害的治疗和预防作用北京协和医院 肿瘤内科陈书长 周建凤患者入组标准患者入组标准F年龄1865岁的首次化疗后药物所致肝损害的肿瘤患者F入选27例 口服百赛诺口服百赛诺 25mg Tid化疗化疗期期化疗化疗期期化疗化疗期期间歇间歇期期间歇间歇期期检查检查检查检查检查项目：检查项目：ALT、AST、TBIL检查检查肝功能影响的比较肝功能影响的比较ALT ASTTBIL化疗前化疗前28.265.51 27.924.59 10.841.65第一周期末第一周期末108.07 71.1299.44 64.3432.44 11.95第二周期前第二周期前33.33 5.0633.04 5.0312.61 1.67第二周期末第二周期末56.6342.3255.8141.5021.2610.36第三周期末第三周期末48.74 32.6045.85 27.8820.54 10.62结结 论论F双环醇对化疗所致药物性肝损害有较好治疗作双环醇对化疗所致药物性肝损害有较好治疗作用。用。F化疗并用双环醇对于化疗药物所致肝损害有较化疗并用双环醇对于化疗药物所致肝损害有较好的预防作用。好的预防作用。双环醇双环醇治疗抗结核药物所致肝损害治疗抗结核药物所致肝损害 北京胸部肿瘤结核病医院北京胸部肿瘤结核病医院 研究方法：研究方法： 129例抗结核药物所致肝损害病人， 分为治疗组（65例）与对照组（64例） （1） 治疗组：双环醇口服 25mg/ 次，每日三次， 连续2周； （2） 对照组：甘草酸二铵口服 150mg/ 次，每日 三次，连续2周。研究流程：研究流程： 基线期(-1 0周)与治疗期（12周）： 了解患者基本情况、一般状况及专科症 状、体征； 血生化、血常规、凝血酶原活动度、血 糖检测。 1 1、血清、血清ALT(U/L)ALT(U/L)变化变化* 与对照组相比 P* 与对照组相比 P 2. 2.血清血清AST(U/L)AST(U/L)变化情况变化情况组别组别 基线期基线期 治疗治疗1 1周末周末 治疗治疗2 2周末周末 双环醇双环醇95.06.43.2895.06.43.2859.2424.95 59.2424.95 32.1713.85 32.1713.85 甘草酸二铵甘草酸二铵94.0839.4094.0839.4063.6323.8663.6323.8652.0452.0435.6835.68 3. 3.血清血清TBILTBIL水平水平( ( mol/L )mol/L )研究结果研究结果组别组别 基线期基线期 治疗治疗1 1周末周末 治疗治疗2 2周末周末 双环醇双环醇21.117.4921.117.4914.196.53 14.196.53 10.434.78 10.434.78 甘草酸二铵甘草酸二铵 21.508.5821.508.5817.566.4117.566.4114.665.0314.665.03 4. 4.综合疗效比较综合疗效比较 组别组别 显效率显效率有效率有效率 总有效率总有效率 双环醇双环醇61.5% *61.5% *16.9%16.9%78.5% *78.5% *甘草酸二铵甘草酸二铵42.2%42.2%14.1%14.1%56.3%56.3%* 与对照组相比 P* 与对照组相比 P 5. 5. 安全性分析安全性分析 （1 1）不良事件）不良事件 试验中无严重不良事件报告。试验中无严重不良事件报告。双环醇双环醇组组甘草酸二铵组甘草酸二铵组不良事件发生率不良事件发生率 6.2% 6.2%（4/654/65）7.8%7.8%（5/645/64）n=129n=129例例 5. 5. 安全性分析安全性分析 （2） 实验室检查实验室检查 血常规、尿常规及肾功能均无明显改变血常规、尿常规及肾功能均无明显改变 双双环环醇醇片片（ 25mg/ 25mg/ 次次，每每日日三三次次) )治治疗疗由由抗抗结结核核药药物物所所致致肝肝损损害害有有效且安全。效且安全。结结 论论总总 结结F药物性肝损伤是临床常见的肝病，药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎和保肝F双环醇对化疗所致药物性肝损害有较好治疗和预防作用F双环醇片75mgd-1治疗由抗结核药物所致肝损害有效且安全F双环醇的保肝作用来自：清除自由基、保护细胞膜、保护线粒体等