Kif2Kif2基因突变阳性小儿造血异常基因突变阳性小儿造血异常1 1例例诊治经验分享诊治经验分享1 前言：小儿骨髓造血异常，如再生障碍性贫血、骨髓增生前言：小儿骨髓造血异常，如再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、先天性红细胞生成异常性贫血，主要表现为异常综合征、先天性红细胞生成异常性贫血，主要表现为乏力、面色苍白、皮肤出血点和乏力、面色苍白、皮肤出血点和/或鼻腔出血，其发病机理或鼻腔出血，其发病机理不清，有的与抑制性不清，有的与抑制性T细胞功能过度活跃有关，有的与无细胞功能过度活跃有关，有的与无效造血关；本病治疗困难、起效慢、费用高、易于反复。效造血关；本病治疗困难、起效慢、费用高、易于反复。我们最近接诊我们最近接诊1例例Kif23基因突变患儿，曾就诊多家医院，基因突变患儿，曾就诊多家医院，治疗效果不明显。经中西药联用，血像很快好转，现分享治疗效果不明显。经中西药联用，血像很快好转，现分享给大家，旨在引起大家对中西医结合治疗血液病的重视。给大家，旨在引起大家对中西医结合治疗血液病的重视。3 病例：患儿王病例：患儿王硕硕 X，男，男，3岁岁，主因乏力面色，主因乏力面色苍苍白白2个月于个月于2018年年1月月22日在北京西京中医医院就日在北京西京中医医院就诊诊并入院治并入院治疗疗。 家属代述家属代述2017年年11月月发现发现患儿不喜活患儿不喜活动动、面色、面色苍苍白，就白，就诊诊于于大大庆庆市某医院，市某医院， 血常血常规规WBC 2.0109/L,RBC 1.51012/L, HGB 34.0 g/L,PLT 8109/L。于。于2017年年12月中旬到天津某血液病医院月中旬到天津某血液病医院就就诊诊，做骨穿，做骨穿报报告：骨髓增生活告：骨髓增生活跃跃，粒，粒红红巨三系巨三系发发育异常。骨育异常。骨髓病理：骨髓髓病理：骨髓见见少量粒系少量粒系细细胞，未胞，未见见巨核巨核细细胞，免疫胞，免疫组组化：化：CD34-，CD117-，MPO少数少数+，Lysozyme多数多数+，CD21-，CD61-，CD10-。诊诊断断为为骨髓增生异常骨髓增生异常综综合征。建合征。建议议做造血干做造血干细细胞移植，家属不接受。胞移植，家属不接受。给给予予环孢环孢素素A口服液治口服液治疗疗2个月未个月未见见好好转转，为进为进一步就一步就诊诊而来本院治而来本院治疗疗。过去史：平素体健，偶有感冒。无药敏史，无家族遗传病。过去史：平素体健，偶有感冒。无药敏史，无家族遗传病。查体：体温查体：体温 36.6、呼吸、呼吸 22次次/分、心率分、心率 82次次/分，体重分，体重 16 kg,身高身高 103 cm，神疲，不喜活动，面色苍白，浅表淋巴结未及，神疲，不喜活动，面色苍白，浅表淋巴结未及，两肺清音无罗音，心律齐，无杂音。腹平坦，肝脾肋下未及，两肺清音无罗音，心律齐，无杂音。腹平坦，肝脾肋下未及，皮皮肤无出血点。双下肢无浮肿。肤无出血点。双下肢无浮肿。辅助检查：腹辅助检查：腹B B超肝胆胰脾肾未见异常。尿常规（超肝胆胰脾肾未见异常。尿常规（- -）。凝血四）。凝血四项（项（- -）。生化谷丙转氨酶、肌酐、胆红素、乳酸脱氢酶均正常。）。生化谷丙转氨酶、肌酐、胆红素、乳酸脱氢酶均正常。血常规：外院与本院多次血常规示三系细胞减少。血常规：外院与本院多次血常规示三系细胞减少。4骨髓衰竭相关基因检查：骨髓衰竭相关基因检查： 患儿患儿Kif23Kif23基因第基因第5 5外显子外显子c.364 AGc.364 AG突变（突变（+ +），）， 患儿父亲患儿父亲Kif23Kif23基因第基因第5 5外显子外显子c.364 AGc.364 AG突变（突变（+ +）；）； 患儿母亲患儿母亲Kif23Kif23基因第基因第5 5外显子外显子c.364 AGc.364 AG突变（突变（- -）。）。住院经过：患者入院后继续服用环孢素住院经过：患者入院后继续服用环孢素A A，并加用益气、健脾、，并加用益气、健脾、补肾中药治疗，药用：黄芪、当归、白芍、女贞子、默旱莲、枸补肾中药治疗，药用：黄芪、当归、白芍、女贞子、默旱莲、枸杞子、茶生衣、凤凰衣等中药治疗。血象有逐渐有所改善。杞子、茶生衣、凤凰衣等中药治疗。血象有逐渐有所改善。王硕王硕X X治疗前后血象改变治疗前后血象改变日期日期WBCWBC（* *109/L)109/L)HGB(g/L)HGB(g/L)PLT(*109/LPLT(*109/L）2018.1.23 2018.1.23 本院本院1.61.6626228282018.1.26 2018.1.26 本院本院1.91.9656534342018.2.3 2018.2.3 本院本院2.682.68606034342018.2.12 2018.2.12 外院外院2.072.07595939392018.3.32018.3.3外院外院2.672.67828250502018.3.152018.3.15外院外院3.313.3110510574742018.4.12018.4.1外院外院3.673.671041047878其他化验：肝肾功能正常，凝血功能正常。其他化验：肝肾功能正常，凝血功能正常。患者出院后天电话随访、微信跟踪。患者出院后天电话随访、微信跟踪。6789101112患者患者之父患者之母131415161718192021讨论讨论 骨髓造血异常包括再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、骨髓造血异常包括再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、先天性红细胞生成异常性贫血等多种疾病。再生障碍性贫血以先天性红细胞生成异常性贫血等多种疾病。再生障碍性贫血以骨髓增生低下、巨核细胞减少、外周血全血细胞减少为特点。骨髓增生低下、巨核细胞减少、外周血全血细胞减少为特点。骨髓增生异常综合征常表现为平均红细胞体积增大、骨髓多系骨髓增生异常综合征常表现为平均红细胞体积增大、骨髓多系细胞病态造血、血常规一系或多系细胞减少；先天性红细胞生细胞病态造血、血常规一系或多系细胞减少；先天性红细胞生成异常性贫血有家族史、基因突变、骨髓幼红细胞多核现象；成异常性贫血有家族史、基因突变、骨髓幼红细胞多核现象；理论上每种疾病各有其特点，但临床表现经常不典型而使诊断理论上每种疾病各有其特点，但临床表现经常不典型而使诊断模棱二可。模棱二可。2223 先天性红细胞生成异常红性贫血（先天性红细胞生成异常红性贫血（Congenital Congenital dyserythropoietic anemiadyserythropoietic anemia，CDA )CDA )是一组罕见的遗传性疾病，是一组罕见的遗传性疾病，其特点是无效性红细胞生成，骨髓红系造血异常，红细胞生成其特点是无效性红细胞生成，骨髓红系造血异常，红细胞生成障碍，高胆红素血症。分为三个大的类型，障碍，高胆红素血症。分为三个大的类型，CDA-I CDA-I 、CDA-IICDA-II和和CDA-IIICDA-III。CDA-IIICDA-III型是最少见的类型，目前全世界仅报道型是最少见的类型，目前全世界仅报道6060例，例，多聚集在瑞典。主要表现是贫血、血管内溶血、结合珠蛋白降多聚集在瑞典。主要表现是贫血、血管内溶血、结合珠蛋白降低、骨髓红系造血异常、多核幼红细胞增加。临床上为轻中度低、骨髓红系造血异常、多核幼红细胞增加。临床上为轻中度贫血，一般不需要输血治疗。本病患者无血小板减少。散发的贫血，一般不需要输血治疗。本病患者无血小板减少。散发的IIIIII型临床表现有明显的异质性，有的患者贫血严重，骨骼肌病型临床表现有明显的异质性，有的患者贫血严重，骨骼肌病变、智力发肓异常、肝大。变、智力发肓异常、肝大。24 研究显示与研究显示与CDA-IIICDA-III型发病与型发病与Kif23Kif23基因突变有关，基因突变有关，Kif23Kif23基基因位于因位于15q21-q2515q21-q2511，含，含2121个外显子，编码个外显子，编码kinesin kinesin 超家族分子超家族分子MKLP1MKLP1，是细胞分裂过程的中心纺锤体蛋白，参与多种细胞因子，是细胞分裂过程的中心纺锤体蛋白，参与多种细胞因子的合成。的合成。 Kif23 Kif23基因外显子基因外显子2121突变突变c.2747CG (p.P916R) c.2747CG (p.P916R) 可导可导致致CDA-IIICDA-III发生发生1 ，但不清楚是常染色体显性遗传还是隐性遗性，但不清楚是常染色体显性遗传还是隐性遗性传。传。 本文报道的患儿及父亲均检查到本文报道的患儿及父亲均检查到Kif23Kif23基因第基因第5 5外显子突变，外显子突变，母亲母亲Kif23Kif23基因第基因第5 5外显子无突变，提示患者的异常基因从父亲外显子无突变，提示患者的异常基因从父亲遗传而来，但患者父亲无贫血（当地查血常规为正常），提示遗传而来，但患者父亲无贫血（当地查血常规为正常），提示Kif23Kif23基因第基因第5 5外显子突变在其父亲身上并不引起贫血，据此外显子突变在其父亲身上并不引起贫血，据此25我们推测我们推测Kif23Kif23基因第基因第5 5外显子突变可能并不是引起患儿贫血的原外显子突变可能并不是引起患儿贫血的原因。因。 先天性红细胞生成异常性贫血通常不存在白细胞和血小板减先天性红细胞生成异常性贫血通常不存在白细胞和血小板减少，本例患者儿多次血常规均显示三系细胞中重度减少，这一点少，本例患者儿多次血常规均显示三系细胞中重度减少，这一点也不完全符合先天性红细胞生成异常性贫血。本病常有无效性红也不完全符合先天性红细胞生成异常性贫血。本病常有无效性红细胞生成，有血管内溶血的表现如高胆红素血症、结合珠蛋白降细胞生成，有血管内溶血的表现如高胆红素血症、结合珠蛋白降低，本例患者均缺乏这些表现。低，本例患者均缺乏这些表现。CDA-IIICDA-III为先天性疾病，通常在出为先天性疾病，通常在出生时即有贫血，患儿于生时即有贫血，患儿于3 3岁时发病，与岁时发病，与CDA-IIICDA-III有别。有别。 根据患者三系减少，骨髓细胞有巨幼样改变，巨核细胞偏低，根据患者三系减少，骨髓细胞有巨幼样改变，巨核细胞偏低，我们认为诊断更倾向于骨髓增生异常我们认为诊断更倾向于骨髓增生异常- -再障综合征，鉴于患者家属再障综合征，鉴于患者家属26拒绝了原接诊医院做造血干细胞移植的建议，目前应用环孢拒绝了原接诊医院做造血干细胞移植的建议，目前应用环孢A A效效果不明显且服环孢果不明显且服环孢A A时间不长，因此我们在继续应用环孢时间不长，因此我们在继续应用环孢A A的基的基础上，加用中药汤剂。根据患者的表现为贫血，面色苍白，乏础上，加用中药汤剂。根据患者的表现为贫血，面色苍白，乏力，懒言不喜动，辨证为气血二虚，肝肾精亏证，治以气血双力，懒言不喜动，辨证为气血二虚，肝肾精亏证，治以气血双补，健脾补肾，以八珍汤加补益肝肾中药：黄芪、当归、党参，补，健脾补肾，以八珍汤加补益肝肾中药：黄芪、当归、党参，白芍，女贞子，默旱莲，枸杞子、菟丝子，花生衣、凤凰衣等。白芍，女贞子，默旱莲，枸杞子、菟丝子，花生衣、凤凰衣等。治疗效果明显，血常规显示白细胞、血红蛋白和血小板均稳步治疗效果明显，血常规显示白细胞、血红蛋白和血小板均稳步上升，出院带药回继续服用，并定期微信、电话随访。上升，出院带药回继续服用，并定期微信、电话随访。 本例治疗效果是明显的，但有如下问题需要慎重对待。本例治疗效果是明显的，但有如下问题需要慎重对待。再障患者服环孢素再障患者服环孢素A A是否有效通常要观察是否有效通常要观察3-63-6个月，本患者在个月，本患者在27服用环孢素服用环孢素A A后到本院就诊，加用中药后血像明显改善，是中药的后到本院就诊，加用中药后血像明显改善，是中药的作用，还是环孢素作用，还是环孢素A A在起疗效，因无更多病例来观察，难以判断。在起疗效，因无更多病例来观察，难以判断。 但这个病例提示，中西医结合治疗在造血异常性疾病的治疗但这个病例提示，中西医结合治疗在造血异常性疾病的治疗中有潜在价值，因为我们就是用这个方法，让患儿的血象好起来中有潜在价值，因为我们就是用这个方法，让患儿的血象好起来的，让他健康起来的！的，让他健康起来的！参考文献11 Liljeholm M, Irvine AF, Vikberg ALLiljeholm M, Irvine AF, Vikberg AL，et al. Congenital et al. Congenital dyserythropoietic anemia type III (CDA III) is caused dyserythropoietic anemia type III (CDA III) is caused by a mutation in kinesin family member, Kif23.Blood. by a mutation in kinesin family member, Kif23.Blood. 2013 ,121(23):4791-47992013 ,121(23):4791-479922王雅琴，竺晓王雅琴，竺晓. .先天性红细胞生成异常性贫血的研究进展先天性红细胞生成异常性贫血的研究进展. .国际国际输血及血液学杂志输血及血液学杂志,2009,32(5):433-435,2009,32(5):433-43528