急性脑梗死溶栓治疗的急性脑梗死溶栓治疗的研究进展研究进展 兰州军区总医院神经科兰州军区总医院神经科 石莉石莉一、脑梗死的病理生理一、脑梗死的病理生理 1脑的血液供应脑的血液供应 脑是全身需氧最多的器官，脑组织仅占整个体重的2%3%，但在安静状态下，脑血流却占全身血流量的15%20%。 正常脑血流量约为正常脑血流量约为 40 50ml/(100gmin)，其中其中 灰质为灰质为80ml/(100gmin)， 白质为白质为2023ml/(100gmin)。 脑与其他组织不同，几脑与其他组织不同，几乎没有能源储备，供血一旦乎没有能源储备，供血一旦完全停止，弥散在脑组织和完全停止，弥散在脑组织和结合于血液中的氧将在结合于血液中的氧将在812s内耗尽，储存在组织中的少内耗尽，储存在组织中的少量能量物质，如量能量物质，如ATP、磷酸磷酸肌酸等，将在肌酸等，将在2min内耗完。内耗完。 2全脑缺血的改变全脑缺血的改变 l在人类，完全中断脑供血6s发生意识丧失；心跳骤停10s，自发性脑电活动消失，5min则开始产生脑细胞损害，全脑缺血1020min脑细胞严重受损，缺血12h，出现局灶性坏死，若伴高血糖则梗死出现时间1h。 脑缺血缺氧性神经功能紊脑缺血缺氧性神经功能紊乱的病理生理过程分为乱的病理生理过程分为2个时相个时相： 第一时相称为第一时相称为“突触传递衰竭突触传递衰竭”，其脑血流阈值为其脑血流阈值为182ml/(100gmin)，约为正常血流值的约为正常血流值的1/3，此时脑自，此时脑自发电活动和诱发电位消失，意识丧发电活动和诱发电位消失，意识丧失，若能失，若能增加血流增加血流，脑功能仍，脑功能仍可恢可恢复复。 第二时相为第二时相为“膜泵衰竭膜泵衰竭”，其脑，其脑血流阈值血流阈值102ml/(100gmin)， 此时因脑细胞内外离子平衡破坏，此时因脑细胞内外离子平衡破坏，出现出现脑细胞水肿脑细胞水肿，坏死等，坏死等不可逆不可逆损害。损害。3局部脑缺血的改变局部脑缺血的改变 鼠大脑中动脉（鼠大脑中动脉（MCA）阻塞阻塞15min，出现尾状核和壳核选择性神经原出现尾状核和壳核选择性神经原坏死，阻塞坏死，阻塞30min出现尾状核和壳核出现尾状核和壳核局限性梗死及大脑皮质选择性神经局限性梗死及大脑皮质选择性神经原坏死，阻塞原坏死，阻塞60min，大脑皮质亦出大脑皮质亦出现梗死，阻塞现梗死，阻塞23h脑梗死体积与脑梗死体积与MCA持续阻塞基本相同，达到最大持续阻塞基本相同，达到最大梗死体积。梗死体积。 不同动物种属对脑缺血耐不同动物种属对脑缺血耐受性差异较大，猴局部脑缺受性差异较大，猴局部脑缺血血48h内，血流再灌流仍内，血流再灌流仍可明显减少脑梗死体积可明显减少脑梗死体积. 虽然脑组织对局部缺血虽然脑组织对局部缺血较全脑缺血的耐受时间要长，较全脑缺血的耐受时间要长，但局部脑缺血的中心区因血但局部脑缺血的中心区因血流处于流处于“膜泵衰竭膜泵衰竭”阈之下，阈之下，因此亦很快发生坏死因此亦很快发生坏死 。 只是缺血周围的半暗带，因其周只是缺血周围的半暗带，因其周边及靠近缺血中心区的局部血流虽边及靠近缺血中心区的局部血流虽逐渐下降，逐渐下降， 一般为一般为1035ml/(100gmin)，多多处于处于“突触传递衰竭突触传递衰竭”阈水平之下，阈水平之下，但仍在但仍在“膜泵衰竭膜泵衰竭”阈之上，若及阈之上，若及时恢复供血，仍可存活。时恢复供血，仍可存活。 缺血半暗带和中心坏死区缺血半暗带和中心坏死区是一动态的病理生理过程，随是一动态的病理生理过程，随着缺血时间延长，中心坏死区着缺血时间延长，中心坏死区逐渐扩大，半暗带逐渐缩小。逐渐扩大，半暗带逐渐缩小。 大鼠大脑中动脉栓塞后半暗带与坏死区的时间、空大鼠大脑中动脉栓塞后半暗带与坏死区的时间、空间分布示意图间分布示意图半暗带与凋亡坏死区演变的模式图半暗带与凋亡坏死区演变的模式图正常区正常区 半暗带半暗带凋亡区凋亡区坏死区坏死区 鼠的鼠的MCA阻塞阻塞6090min 缺血半暗带区与缺血半暗带区与 中心坏死区的比例为中心坏死区的比例为1:1 阻塞阻塞2h为为1:23 阻塞阻塞34h为为1:45 阻塞阻塞46h为为1:1020半暗带的在体观察方法l弥散加权成像（DWI) 显示脑缺血超早期的细胞毒性水肿l灌注加权成像（PWI) 显示循环障碍的范围 l 半暗带 PWI DWI4急性脑梗死血管急性脑梗死血管自然再通率自然再通率l人类发生脑损害后，阻塞的人类发生脑损害后，阻塞的血管发生自然再通是十分常血管发生自然再通是十分常见的，但在数小时内再通者见的，但在数小时内再通者很少见很少见 l国外及国内经国外及国内经DSA研究均表明发研究均表明发病病6h内，其再通率低于内，其再通率低于20%据据估计估计 24h内自然再通率约为内自然再通率约为1/5 2d以内为以内为1/3 1周以内为周以内为4/5 l一般来说，一般来说， 脑栓塞脑栓塞3d以内都出现栓子以内都出现栓子 移移 动，自溶和血管再通动，自溶和血管再通 脑血栓形成的血管再通则脑血栓形成的血管再通则 较迟，而且往往是部分性较迟，而且往往是部分性 二、溶栓治疗的二、溶栓治疗的 理论基础及药物理论基础及药物1溶栓治疗的理论基础溶栓治疗的理论基础 l 正常生理情况下，血管损伤正常生理情况下，血管损伤时凝血使纤维蛋白沉积于血管壁时凝血使纤维蛋白沉积于血管壁损伤处以利损伤血管的修复，一损伤处以利损伤血管的修复，一旦修复完成，纤维蛋白必须通过旦修复完成，纤维蛋白必须通过纤溶系统被移除，否则纤维蛋白纤溶系统被移除，否则纤维蛋白异常堆积或持续存在而致血栓形异常堆积或持续存在而致血栓形成成 。l l 纤溶系统的功能主要是依靠纤溶纤溶系统的功能主要是依靠纤溶酶的溶解蛋白作用来实现，纤溶酶可酶的溶解蛋白作用来实现，纤溶酶可溶解纤维蛋白、纤维蛋白原、前凝血溶解纤维蛋白、纤维蛋白原、前凝血因子因子V、VII、VIII和血小板受体，纤和血小板受体，纤溶酶先以无活性的酶原形式存在。溶酶先以无活性的酶原形式存在。 l 血管内皮细胞能合成和释放血管内皮细胞能合成和释放 组织型纤维蛋白溶酶原激活物组织型纤维蛋白溶酶原激活物（tissue plasminogen activitor, tPA）和和 纤维蛋白溶酶原激活物抑制物纤维蛋白溶酶原激活物抑制物（plasminogen activitor inhibitor, PAI） l 正常情况下正常情况下，tPA受受PAI的的特异性抑制和调控，当血管中特异性抑制和调控，当血管中有血栓存在时，有血栓存在时，tPA和纤溶酶和纤溶酶原结合于纤维蛋白表面，产生原结合于纤维蛋白表面，产生纤溶酶，水解纤维蛋白纤溶酶，水解纤维蛋白 l 结合在纤维蛋白表面的结合在纤维蛋白表面的纤溶酶还能抗拒血循中纤溶酶还能抗拒血循中2抗抗纤溶酶的灭活作用纤溶酶的灭活作用 而游离于血浆的纤溶酶而游离于血浆的纤溶酶却很快被灭活却很快被灭活 l 临床的临床的溶栓治疗溶栓治疗 主要是指通过纤溶酶降解主要是指通过纤溶酶降解血栓内的纤维蛋白和纤维血栓内的纤维蛋白和纤维蛋白原等物质，溶解血栓蛋白原等物质，溶解血栓 2溶栓药物溶栓药物 凡能使促纤溶酶原凡能使促纤溶酶原转化为纤溶酶的药物均转化为纤溶酶的药物均有溶栓作用有溶栓作用 l l 目前现有的溶栓药物有目前现有的溶栓药物有目前现有的溶栓药物有目前现有的溶栓药物有 链激酶链激酶链激酶链激酶（streptokinasestreptokinase, SK, SK） 尿激酶尿激酶尿激酶尿激酶（urokinaseurokinase, UK, UK） tPAtPA 单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活 剂剂剂剂（single chain single chain urokinasetypeurokinasetype plasmogen plasmogen activator, activator, scuPA scuPA） 前两种为第一代溶栓药前两种为第一代溶栓药前两种为第一代溶栓药前两种为第一代溶栓药 后两种为第二代溶栓药后两种为第二代溶栓药后两种为第二代溶栓药后两种为第二代溶栓药（1）SK： 是从是从溶血链球菌培养溶血链球菌培养 液中提取的一种蛋白质，液中提取的一种蛋白质， 属间接纤溶酶原激活剂，属间接纤溶酶原激活剂， 分子量分子量47000D， 需先与纤溶酶原形成复需先与纤溶酶原形成复 合物合物 ，再使其转化为纤溶酶，再使其转化为纤溶酶 （2）UK 是从人尿或人肾培养物是从人尿或人肾培养物中提取的一种中提取的一种蛋白酶蛋白酶白色或类白色或类白色粉末可溶于水白色粉末可溶于水 含有高分子量（含有高分子量（54000道尔顿道尔顿25%） 和低分子量（和低分子量（33000道尔顿道尔顿75%） 两种成分，两种成分， 高分子量高分子量含量大于含量大于90%的制剂的制剂 溶栓效果较好溶栓效果较好 UK能直接激活纤溶酶原转化为能直接激活纤溶酶原转化为 纤溶酶。纤溶酶。 SK和和UK均属于均属于 非选择性纤维蛋白溶解剂非选择性纤维蛋白溶解剂能使血浆内的纤溶酶原被能使血浆内的纤溶酶原被激活激活 l结果引起结果引起 短暂高纤溶酶血症短暂高纤溶酶血症 消耗血液中的消耗血液中的2抗纤酶抗纤酶 降解血浆中的凝血因子降解血浆中的凝血因子V、 VII、VIII 产生全身性溶栓作用及抗凝状态产生全身性溶栓作用及抗凝状态l SK由由于于用用药药后后出出血血发发生生率率高高以以及及有有过过敏敏性性和和抗抗原原性性，因因此此目目前前已已很少用于溶栓。很少用于溶栓。（3 3）tPA 是一种丝氨酸蛋白酶，分子量为是一种丝氨酸蛋白酶，分子量为是一种丝氨酸蛋白酶，分子量为是一种丝氨酸蛋白酶，分子量为 7000070000D D，除血管内皮细胞外，子宫组除血管内皮细胞外，子宫组除血管内皮细胞外，子宫组除血管内皮细胞外，子宫组 织亦能合成和分泌，属天然的选择性织亦能合成和分泌，属天然的选择性织亦能合成和分泌，属天然的选择性织亦能合成和分泌，属天然的选择性 纤溶酶原激活剂，纤溶酶原激活剂，纤溶酶原激活剂，纤溶酶原激活剂，19851985年通过年通过年通过年通过DNADNA重重重重 组技术可生产重组组织型纤维蛋白溶组技术可生产重组组织型纤维蛋白溶组技术可生产重组组织型纤维蛋白溶组技术可生产重组组织型纤维蛋白溶 酶原激活剂（酶原激活剂（酶原激活剂（酶原激活剂（recombinant tissue recombinant tissue type type plasminogenplasminogen activator, activator, rtPA rtPA） l第一代重组组织型纤溶酶元激活物，1999年FDA批准临床使用,半衰期36min,可结合在血栓表面，但穿透性差，再闭塞者多见。l第二代，商品名alteplase(阿太普酶），已在多个大型RCT研究中获得成功，半衰期15-18min,穿透性增加，再闭塞减少。l第三代，商品名reteplase tPA 能能能能选选选选择择择择性性性性与与与与血血血血栓栓栓栓表表表表面面面面的的的的纤纤纤纤维维维维蛋蛋蛋蛋白白白白结结结结合合合合，结结结结合合合合后后后后的的的的复复复复合合合合物物物物对对对对纤纤纤纤溶溶溶溶酶酶酶酶原原原原有有有有很很很很高高高高的的的的亲亲亲亲和和和和力力力力，在在在在血血血血栓栓栓栓部部部部位位位位有有有有效效效效地地地地使使使使纤纤纤纤溶溶溶溶酶酶酶酶原原原原转转转转化化化化为为为为纤纤纤纤溶溶溶溶酶酶酶酶，并并并并发发发发生生生生溶溶溶溶栓栓栓栓作作作作用用用用，因因因因此此此此很很很很少少少少产产产产生生生生全全全全身身身身纤纤纤纤溶溶溶溶状状状状态态态态和和和和抗抗抗抗凝凝凝凝状状状状态态态态，优优优优于于于于UKUK，但但但但价价价价格格格格昂昂昂昂贵贵贵贵，限限限限制其临床广泛应用。制其临床广泛应用。制其临床广泛应用。制其临床广泛应用。rtPA的作用机制的作用机制l血液凝固纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白与纤溶酶原结合纤维蛋白与纤溶酶原结合rtPA纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解（4）scuPA 是一种单链丝氨酸蛋白酶，分是一种单链丝氨酸蛋白酶，分 子量约为子量约为55000D，可从尿，血浆可从尿，血浆 和细胞培养液中提取，亦可通过和细胞培养液中提取，亦可通过 DNA重组技术生产重组技术生产 。l l血浆中的血浆中的scuPA与一种抑制剂结合与一种抑制剂结合而无活性，当发生血栓时，血栓中而无活性，当发生血栓时，血栓中的纤维蛋白能中和或取代这种抑制的纤维蛋白能中和或取代这种抑制剂，从而促使剂，从而促使scuPA活化，激活纤活化，激活纤溶酶原转化为纤溶酶，因此溶酶原转化为纤溶酶，因此scuPA亦被认为具有选择性溶栓的特性。亦被认为具有选择性溶栓的特性。 l l由由于于scuPA在在体体内内亦亦经经纤纤溶溶酶酶作作用用，转转化化为为双双链链UK而而有有一一定定的的全全身身纤纤溶溶影影响响。scuPA半半衰衰期期与与UK相相似似，约约36min，无无抗抗原原性性，此此药药已已用用于于治治疗疗心心肌肌梗梗死死，20mg静静脉脉注注射射，继继之之60mg静脉滴注，静脉滴注，1小时滴完。小时滴完。 用用于于治治疗疗急急性性脑脑梗梗塞塞，有有待待进进一步研究。一步研究。三、溶栓治疗的临床三、溶栓治疗的临床 应用及有关问题应用及有关问题 1、国内外较大的国内外较大的RCT临床研究结果临床研究结果l3项大规模的链激酶溶拴治疗研究被提前终止 国家国家 时间窗时间窗 意大利急性卒中实验（意大利急性卒中实验（MST-I) 6h 欧洲多中心急性卒中研究（欧洲多中心急性卒中研究（MAST-E) 6h 澳大利亚链激酶实验澳大利亚链激酶实验 4h 原因原因 ：脑出血发生率增加、死亡率增加：脑出血发生率增加、死亡率增加 美国国立神经病卒中研究院rtPA实验l1995年，624例,3h,随机双盲对照实验；lrtPA 0.9mg/kg和安慰剂，静脉；l结果：30天神经功能改善程度2组无显著性差别，90天药物组绝对改善率为1113，显著优于安慰剂组。出血并发症：36h时药物组有症状的脑出血发生率为6.4%(约1/2死亡)，安慰剂0.6%。l获FDA认证ECASS-1、ECASS-2l欧洲急性卒中协作组第一、第二次溶栓研究 ，620例，IV rtPA,1.1mg/kg或安慰剂； 结果：治疗时间窗6h 无效，但剔除CT已显示有脑水肿等早期损害的病例时，则显示有效性；剔除36h者，仅分析3h者有明显效果。脑出血并发症：发现该时间窗的患者其有症状的脑出血的发生率为8.8%（ ECASS-2 ），与NINDS试验中（180180mmHgmmHg或或或或 舒张压舒张压舒张压舒张压100100mmHgmmHg有脑出血及有脑出血及SAH病史病史近近6月有脑梗塞病史（有明显肢体瘫月有脑梗塞病史（有明显肢体瘫痪等表现）痪等表现）妊娠及月经期妊娠及月经期收缩压收缩压100mmHg，疑为血液动力疑为血液动力学机理所致脑梗塞学机理所致脑梗塞严重心、肝、肾功能不全严重心、肝、肾功能不全其他一般溶栓治疗禁忌证如活动性内出血，其他一般溶栓治疗禁忌证如活动性内出血，正在使用抗凝剂，近正在使用抗凝剂，近6周外科手术、分娩、器官周外科手术、分娩、器官活检及严重创伤，近活检及严重创伤，近3月急性心肌梗塞、感染性月急性心肌梗塞、感染性心内膜炎，近半年内活动性消化溃疡或胃肠泌心内膜炎，近半年内活动性消化溃疡或胃肠泌尿系大出血，颅内动脉瘤、动静脉畸形，糖尿尿系大出血，颅内动脉瘤、动静脉畸形，糖尿病性出血性视网膜炎，出血倾向及出血性疾病。病性出血性视网膜炎，出血倾向及出血性疾病。分组lA组：150万单位，1-200生理盐水30min；lB组：100万单位，1-200生理盐水30min；lC组：安慰剂，生理盐水。 3组均采用低分子右旋糖酐500ml静滴，日一，10日。溶栓后24h常规口服阿司匹林300mg/d，10日，以后改为100mg/d， 80日。l疗效判断疗效判断 欧洲卒中量表欧洲卒中量表 （ESS)；Barthel Index 90d时生活质量时生活质量。结 果l465例，A组155；B组162; C组148。l3h内，A/B2组疗效一致，但6h内A优于B。l2组均优于安慰剂组。l出血并发症： A组：14/155(9.03%); B组:9/162(5.6%)；C组:10/164(6.01%。l死亡率： A组16/170; B组19/177; C组:10/164.溶栓治疗中关心溶栓治疗中关心的几个具体问题的几个具体问题1溶栓治疗的时间窗溶栓治疗的时间窗l 溶栓治疗的目的是溶解血栓，溶栓治疗的目的是溶解血栓， 使闭塞的血管再通，及时恢复供使闭塞的血管再通，及时恢复供 血，挽救缺血半暗带区的脑组织血，挽救缺血半暗带区的脑组织 避免发生坏死避免发生坏死 。l l有很多因素可影响有很多因素可影响溶栓治疗时溶栓治疗时间窗间窗，动物不同种属存在较大差，动物不同种属存在较大差异，小鼠局部脑梗死的治疗时间窗异，小鼠局部脑梗死的治疗时间窗180180mmHgmmHg， 舒张压舒张压舒张压舒张压100100；l l血浆纤维蛋白原，凝血因子血浆纤维蛋白原，凝血因子血浆纤维蛋白原，凝血因子血浆纤维蛋白原，凝血因子V V VIII VIII被溶解，引起的纤溶及凝被溶解，引起的纤溶及凝被溶解，引起的纤溶及凝被溶解，引起的纤溶及凝 血障碍，特别是溶栓药物用血障碍，特别是溶栓药物用血障碍，特别是溶栓药物用血障碍，特别是溶栓药物用 量过大。量过大。量过大。量过大。（2）其他部位出血）其他部位出血 l l常见的有血管被穿刺的部位、泌常见的有血管被穿刺的部位、泌尿道及胃肠道出血，皮肤出血，尿道及胃肠道出血，皮肤出血，陈清棠教授总结的陈清棠教授总结的409例中有例中有7.5%出现这些部位的出血。出现这些部位的出血。 l如出血合并低纤维蛋白血如出血合并低纤维蛋白血 症和其他凝血因子缺乏时症和其他凝血因子缺乏时 可输新鲜血浆或全血，并可输新鲜血浆或全血，并 应用六氨基已酸。应用六氨基已酸。II：过敏反应过敏反应l l用用SK者约者约10%出现过敏反应，出现过敏反应，UK出现过敏反应罕见，且轻，过敏反出现过敏反应罕见，且轻，过敏反应表现为支气管痉挛、皮疹和发热，应表现为支气管痉挛、皮疹和发热，若出现过敏应停药，同时给予肾上若出现过敏应停药，同时给予肾上腺皮质激素或抗组胺药。腺皮质激素或抗组胺药。 急性脑梗死溶栓治疗临床处理方案图解 到达急诊病房到达急诊病房 紧急评估紧急评估无力的原因？无力的原因？是否在症状出现是否在症状出现3h内？内？是否除外与卒中相似的疾病？是否除外与卒中相似的疾病？有无确定的排除标准？（详细有无确定的排除标准？（详细见后）见后）CT扫描未发现出血？扫描未发现出血？以上答案均为肯定的，为入选以上答案均为肯定的，为入选溶栓治疗的患者溶栓治疗的患者开始静脉溶栓治疗开始静脉溶栓治疗rtPA 0.9mg/kg2min给予剂量的给予剂量的10余下的余下的60min给予给予保持血压保持血压185/110mmHgaPTT、Pt延长或延长或INP为正常的为正常的1.5,PLT100已知的溶栓禁忌症：近期进行大手术已知的溶栓禁忌症：近期进行大手术（21d）、）、活动性出血、不能压迫的部位进活动性出血、不能压迫的部位进行过动脉穿刺或近期头颅外伤（行过动脉穿刺或近期头颅外伤（21d)相对禁忌症相对禁忌症意识水平低下意识水平低下CT扫描示大面积早期缺血改变扫描示大面积早期缺血改变血糖血糖22.2mmol/L妊娠妊娠(最小或无资料）最小或无资料）心内膜或心包炎、近期急性心肌梗死心内膜或心包炎、近期急性心肌梗死卒中发生时出现癫痫卒中发生时出现癫痫既往有胃肠道或胃溃疡出血、颅内或脊髓既往有胃肠道或胃溃疡出血、颅内或脊髓内出血、亚急性头部外伤或颅内出血内出血、亚急性头部外伤或颅内出血严重的基础性内科疾病（肝衰、转移癌）严重的基础性内科疾病（肝衰、转移癌） 谢谢 谢谢