原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症: : 发现发现1955年年 Conn首次首次报道原道原醛症症34岁女性女性严重高血压严重低血钾右侧肾上腺4cm腺瘤术后血压血钾恢复正常 1957年，瑞金医院年，瑞金医院诊断断并治愈国内首例原并治愈国内首例原发性性醛固固酮增多症增多症 迄今，瑞金医院共迄今，瑞金医院共诊断断并治并治疗原原醛1000余例余例 1956 1956年，年，ConnConn报道了第一例原发性醛固酮增多症报道了第一例原发性醛固酮增多症 19571957年，瑞金医院诊断国内第一例原发性醛固酮多症年，瑞金医院诊断国内第一例原发性醛固酮多症 是一是一组因因醛固固酮分泌分泌过多，多，肾素素- -血管血管紧张素系素系统受抑制且不受受抑制且不受钠负荷荷调节的疾病。占所有高血的疾病。占所有高血压的的0.05-20%(10%),0.05-20%(10%),发病病顶峰在峰在30-5030-50岁，女性稍多，女性稍多. . 是一是一组因因醛固固酮分泌分泌过多，多，肾素素- -血管血管紧张素系素系统受抑制且不受受抑制且不受钠负荷荷调节的疾病。占所有高血的疾病。占所有高血压的的0.05-20%(10%),0.05-20%(10%),发病病顶峰在峰在30-5030-50岁，女性稍多，女性稍多. .原原发性性醛固固酮增多症病因分增多症病因分类醛固酮瘤（醛固酮瘤（APA）35%特发性醛固酮增多症特发性醛固酮增多症(IHA)60%原发性肾上腺皮质增生原发性肾上腺皮质增生(PAH或或UAH)2%分泌醛固酮肾上腺皮质癌分泌醛固酮肾上腺皮质癌1%家族性醛固酮增多症家族性醛固酮增多症糖糖皮皮质质激激素素可可抑抑制制醛醛固固酮酮增增多多症症（FHI）1% 家族性醛固酮增多症家族性醛固酮增多症II型（型（FHII）? 家族性醛固酮增多症家族性醛固酮增多症III型（型（FHIII）？异位醛固酮腺瘤或腺癌异位醛固酮腺瘤或腺癌140/90mmHgV确确诊盐水抑制水抑制试验生理生理盐水水试验后后醛固固酮大于大于8ng/dL1ng/dL=27.7pmol/L)，原，原醛症症诊断成立断成立 符合排除符合排除标准准 307例例签订知情同意知情同意书，常，常规生化生化检查体格体格检查1656人，完成人，完成ARR筛查生理生理盐水抑制水抑制试验确确诊原原醛症症 118例例排除原排除原醛症症376例例流程图流程图 中国中国难治性高血治性高血压人群中原人群中原发性性醛固固酮增多症的患病率增多症的患病率为7.1% 男女患病率无明男女患病率无明显差异，但是女性差异，但是女性ARR20的比例明的比例明显高于男性高于男性中国原发性醛固酮增多症患病率中国原发性醛固酮增多症患病率: : 7.1%7.1% 原醛组原醛组(PA)与原发性高血压组与原发性高血压组(EH)临床及生化指标的比较临床及生化指标的比较 确诊原醛症中低血钾症发生率确诊原醛症中低血钾症发生率: : 52.54%52.54% 不同不同组别低血低血钾人数人数总研究人群中低血研究人群中低血钾的的17.63%男性男性17.87%，女性，女性17.31%，二者无，二者无显著性差异著性差异 原原醛症中低血症中低血钾症率症率为52.54%,显著高于原著高于原发性高血性高血压的的14.95%原原醛组不同血不同血钾水平人数百分比水平人数百分比 30-6030-60岁岁原发性醛固酮增多症高发年龄组原发性醛固酮增多症高发年龄组 按高血按高血压发病年病年龄各各组间PA患病率有患病率有显著差异著差异按性按性别、BMI分分组，各，各组间PA患病率无患病率无显著差异著差异 Generalized additive model 探索各因素与探索各因素与原原醛症症间的关系的关系原发性醛固酮增多症相关危险因素原发性醛固酮增多症相关危险因素高血高血压发病年病年龄、性、性别、体、体重指数高血重指数高血压家族史、吸烟、家族史、吸烟、饮酒、血酒、血钾等等 Logistic regression model 探索与原探索与原醛症存在症存在独立相关的因素独立相关的因素高血高血压发病年病年龄和血和血钾是与是与PA存在独立相关的因素，非存在独立相关的因素，非线性相关性相关随高血随高血压发病年病年龄增加，原增加，原醛症患病概率逐症患病概率逐渐增加，增加，45岁左右达左右达顶峰峰血血钾低低于于3.5mmol/L，不不同同血血钾患患者者患患病病概概率率无无明明显区区别，血血钾高高于于3.5mmol/L时，随血，随血钾升高，原升高，原醛症患病率逐症患病率逐渐降低降低 VariableOR (95%CI)P valueAge of hypertension onset0.996 (0.994-0.999)0.002Serum potassium2.40 (1.71-3.35)0.0001 原发性醛固酮增多症指南原发性醛固酮增多症指南J Clin Endocrinol Metab Sept 2021; 93: 3266-81筛查对象象难治性高血治性高血压自自发性或利尿性或利尿剂导致的低血致的低血钾患者患者肾上腺意外瘤患者上腺意外瘤患者早早发性高血性高血压家族史或早家族史或早发小于小于40岁脑血管意外家族史的高血血管意外家族史的高血压患者患者原原醛症患者中存在高血症患者中存在高血压的一的一级亲属属筛查方法方法确确诊试验分型分型诊断断醛固固酮肾素比素比值ARR口服高口服高钠试验生理生理盐水抑制水抑制试验氟氟氢可的松抑制可的松抑制试验卡托普利卡托普利试验肾上腺上腺CT双双侧肾上腺静脉采血上腺静脉采血 如何筛查及确诊原醛症？如何筛查及确诊原醛症？ARR切点切点敏感性敏感性特异性特异性5092%100%5089%96%2793%96.5%2089%71%2066%67%23.696.8%94.1%2493.3%93.8%不同研究不同研究ARR切点敏感性及特异性切点敏感性及特异性药物名称分类常用剂量注意事项维拉帕米缓释片非二氢吡啶类CCB90-120mgbid可以单用或与此表中其他药物联合使用肼屈嗪血管扩张剂10-12.5mgbid，根据需要逐渐加量小剂量开始减少头痛、面红、心悸等副作用哌唑嗪受体阻滞剂0.5-1mgbid或tid，根据需要逐渐加量注意体位性低血压多沙唑嗪受体阻滞剂1-2mgqd，根据需要逐渐加量注意体位性低血压特拉唑嗪受体阻滞剂1-2mgqd，根据需要逐渐加量注意体位性低血压可用于控制血可用于控制血压且且对RASS系系统影响影响较小的小的药物物 ARR是是临床床应用最广泛的原用最广泛的原醛症的症的筛查方法方法 ARR影响因素过多药物、体位、时间、血钾、年龄影响因素过多药物、体位、时间、血钾、年龄 卧位、立位、随机卧位、立位、随机ARR对筛查原原醛症有何区症有何区别 不同研究不同研究ARR切点不同切点不同 醛固酮肾素比值1020304050卧位ARR敏感性（%）989895.790.785.1特异性（%）22.531.741.147.353.6立位ARR敏感性（%）10098.696.491.986特异性（%）2539.753.770.268卧位及立位醛固酮卧位及立位醛固酮/ /肾素比值肾素比值AUC卧卧=0.8380.8050.867AUC立立=0.8730.8430.899Z值值=2.992，P0.05徐媛媛徐媛媛, 王王卫庆等等.中中华内分泌代内分泌代谢杂志志,2021,28(4):301-305醛固酮单位：ng/dl；肾素单位：ng/ml/h立位立位ARR切点切点: 40敏感性敏感性: 91.9% 特异性特异性: 70.2% 随机醛固酮随机醛固酮/ /肾素比值肾素比值清晨起床后保持非卧位状清晨起床后保持非卧位状态可以座位，站立或者行走至可以座位，站立或者行走至少少2小小时，静坐，静坐5-15分分钟后采血，采血后采血，采血时间8：0010：00随机随机醛固固酮/肾素素ARRJ Clin Endocrinol Metab Sept 2021; 93: 3266-81. 随机醛固酮随机醛固酮/ /肾素比值肾素比值醛固酮肾素比值1020304050立位ARR敏感性（%）10010093.186.282.8特异性（%）43.76978.988.791.5随机ARR敏感性（%）10089.789.789.782.8特异性（%）46.570.484.591.594.6AUCAUC立立=0.962=0.9620.9280.9950.9280.995AUCAUC随随=0.944=0.9440.8930.9940.8930.994Z Z值值=1.054=1.054，P P0.050.05徐媛媛徐媛媛, 王王卫庆等等.中中华内分泌代内分泌代谢杂志志,2021,28(4):301-305 原醛症确诊试验原醛症确诊试验所有所有ARR阳性患者阳性患者须选择口服高口服高钠负荷荷试验、生理、生理盐水水试验、氟、氟氢可的松抑可的松抑制制试验或卡托普利或卡托普利试验中任何一中任何一项确确诊或排除原或排除原醛。这4项试验各有其各有其优缺缺点，点，临床医生可根据患者根本情况床医生可根据患者根本情况进行行选择。 口服高钠负荷试验口服高钠负荷试验(钠钠240mmol/d、钾、钾50mmol/d连续连续5-7天及氟氢可的天及氟氢可的松抑制试验松抑制试验操作繁琐，准备时间较长，目前在国内开展的较少操作繁琐，准备时间较长，目前在国内开展的较少 生理盐水抑制试验生理盐水抑制试验比较常用的检查方法，但由于血容量的急剧增加，会诱发高血压危象及比较常用的检查方法，但由于血容量的急剧增加，会诱发高血压危象及心功能衰竭，因此对于那些血压难以控制的、心功能不全的及低钾血症的心功能衰竭，因此对于那些血压难以控制的、心功能不全的及低钾血症的患者不应进行此项检查患者不应进行此项检查 卡托普利试验卡托普利试验(4小时卧位后小时卧位后8am空腹卧位测血压、查空腹卧位测血压、查RAS，之后口服，之后口服25mg卡托普利，继续卧位卡托普利，继续卧位2小时于小时于10am卧位测血压、查卧位测血压、查RAS是一项操作简单、平安性较高确实诊试验，但据文献报道此试验存在一是一项操作简单、平安性较高确实诊试验，但据文献报道此试验存在一定的假阴性，局部特醛症患者醛固酮水平可被抑制定的假阴性，局部特醛症患者醛固酮水平可被抑制 生理盐水抑制试验作为确诊试验生理盐水抑制试验作为确诊试验操作操作过程程试验开始前须卧床休息1小时试验在上午8点至9点之间开始4小时输注2L生理盐水输注前和输注后分别采血测定醛固酮和血钾整个试验过程监测患者血压、心率变化禁忌症禁忌症心功能不全、血压难以控制、严重低钾血症生理盐水后Ald（ng/dl）5.36.07.58.510.012.519.8PA=352EH=238敏感性（%）10099.497.796.394.380.755特异性（%）57.164.377.787.897.998.3100 原醛症分型诊断原醛症分型诊断双双侧肾上腺静脉采血上腺静脉采血 敏感性敏感性95%，特异性，特异性100% 属于有属于有创检查 价格昂价格昂贵 大局部中心无法开展大局部中心无法开展肾上腺上腺CT易漏诊直径1cm肿瘤易将无功能瘤诊断为醛固酮瘤敏感性78%，特异性75% 立卧位血醛固酮浓度变化立卧位血醛固酮浓度变化 立位时醛固酮瘤降低，特醛升高，立位时醛固酮瘤降低，特醛升高，70双侧肾上腺增生者醛固酮双侧肾上腺增生者醛固酮浓度升高浓度升高50以上，非常好的试验，但影响因素较多以上，非常好的试验，但影响因素较多噻庚啶试验噻庚啶试验特醛病人服特醛病人服8mg药后下降明显，醛固酮瘤无明显变化，实际测定时药后下降明显，醛固酮瘤无明显变化，实际测定时受患者根底状态影响且很多例外受患者根底状态影响且很多例外地赛米松抑制试验地赛米松抑制试验临床证实糖皮质激素可抑制性原醛的唯一方法：临床证实糖皮质激素可抑制性原醛的唯一方法：2mg3周周 18羟皮质醇测定羟皮质醇测定 组别组别 例数例数 血血18- 羟皮质醇羟皮质醇 尿尿18- 羟皮质醇羟皮质醇 正常正常 21 3.51.4 266.3136.5 醛固酮瘤醛固酮瘤 26 13.98.7 * 1778.21113.7* 特醛症特醛症 10 5.71.8 562.3202.5原发高血压原发高血压 25 4.61.5 368.1153.6 醛固酮-皮质醇比值曲线下面积切点敏感性特异性优势侧/非优势侧0.9224.0887.387.1优势侧/下腔静脉0.7971.3482.568.9非优势侧/下腔静脉0.6880.2555.677AVS在原醛症分型诊断中的意义在原醛症分型诊断中的意义瑞金医院未发表资料瑞金医院未发表资料 肾上腺静脉浓度较肾上腺静脉浓度较外周应大于外周应大于2左右肾上腺静脉比左右肾上腺静脉比应小于应小于1.5左右肾上腺静脉比左右肾上腺静脉比大于大于2，那么应分析原，那么应分析原因因采血部位采血部位LAldo/LF 与与 RAldo/RF比比大于大于4， 为优势分泌为优势分泌小于小于2， 为均等分泌为均等分泌24， 不均衡分泌，随访不均衡分泌，随访 APAIHAUAH符合率符合率(%)立卧位立卧位(n=349)105/134(78.36%)77/188(40.96%)16/27(59.26%)56.73CT(n=355)127/137(92.7%)133/191(69.63%)21/27(77.78%)79.15AVS(n=210)53/54(98.15%)111/135(82.22%)20/21(95.24%)87.62P0.01 P0.01不同亚型原醛症分型诊断符合率不同亚型原醛症分型诊断符合率瑞金医院未发表资料瑞金医院未发表资料双双侧肾上腺静脉采血上腺静脉采血AVS 采血部位采血部位 瑞金医院未瑞金医院未发表表资料料ACTH兴奋试验鉴别醛固酮瘤及特醛症兴奋试验鉴别醛固酮瘤及特醛症 ACTH兴奋试验鉴别醛固酮瘤及特醛症兴奋试验鉴别醛固酮瘤及特醛症AUCCutoff(ng/dL)SensitivitySpecificityAld 00.64215.256.770.8Ald 300.84984.163.395.8Ald 600.88687.966.7100Ald 900.92577.98095.8Ald 1200.88674.083.387.5ACTH兴奋试验后不同时间醛固酮切点对原醛症分型诊断的敏感性及特异性ACTH兴奋试验后不同后不同时间醛固固酮切点切点对原原醛症症分型分型诊断的敏感性及特异性断的敏感性及特异性瑞金医院未瑞金医院未发表表资料料 原醛症分型诊断原醛症分型诊断双双侧肾上腺静脉采血上腺静脉采血 敏感性敏感性95%，特异，特异性性100% 属于有属于有创检查 价格昂价格昂贵 大局部中心无法开大局部中心无法开展展肾上腺上腺CT易漏诊直径40盐水后水后醛固固酮10ng/dL双双侧肾上腺上腺CT平平扫+增增强强双双侧肾上腺静脉采血上腺静脉采血（AVS）特特醛症症优势比比4 低剂量安体舒通联合疗法治疗特醛症瑞金医院未瑞金医院未发表表资料料项目项目安体舒通单药组安体舒通单药组（N=20）低剂量安体舒通联合组低剂量安体舒通联合组（N=22）P值值年龄(year)48.910.8551.010.710.532高血压病程(year)7.537.067.086.610.831收缩压(mmHg)169.3010.30165.9117.280.450舒张压(mmHg)101.9010.2697.959.970.214血钾(mmol/L)2.820.392.890.440.536血钠(mmol/L)140.252.57140.052.460.794肌酐(umol/L)63.5516.9565.9514.210.620肾素(ng/ml/h)0.630.620.631.180.992醛固酮(ng/dL)51.9827.2144.4714.420.465初步初步结果果入组42例，安体舒通单药组20例，低剂量安体舒通联合组22例完成随访26例，安体舒通单药组13例，8例血压140/90mmHg(61.5%)；低剂量安体舒通联合组13例，12例血压均140/90mmHg(92.3%)副作用均发生在安体舒通单药治疗组肾功能不全：2例，剂量分别在60mg、80mgbid男性乳房发育：3例，剂量分别在安体舒通60mg、80mg、100mgbid月经紊乱：1例，剂量在80mgbid 低剂量安体舒通联合疗法治疗特醛症瑞金医院未瑞金医院未发表表资料料 . Nat Rev Mol Cell Biol. 2021, 11:252-63.MicroRNA在肾上腺醛固酮瘤中的功能在肾上腺醛固酮瘤中的功能基于基于microRNA的生物标志物检测的生物标志物检测2021, Nature NewsGenome-wide miRNA profiling of adrenal Aldosterone-Producing adenoma and Hyperplasia原醛症根底研究原醛症根底研究 原醛腺瘤增生对照正常组织瑞金医院未瑞金医院未发表表资料料MicroRNA在肾上腺醛固酮瘤中的功能在肾上腺醛固酮瘤中的功能 醛固酮瘤中的醛固酮瘤中的差异表达差异表达MicroRNA瑞金医院未瑞金医院未发表表资料料MicroRNA在肾上腺醛固酮瘤中的功能在肾上腺醛固酮瘤中的功能 原原醛肾肾上腺上腺增生增生中的中的差异表达差异表达MicroRNA瑞金医院未瑞金医院未发表表资料料MicroRNA在肾上腺醛固酮瘤中的功能在肾上腺醛固酮瘤中的功能 瑞金医院未瑞金医院未发表表资料料MicroRNA在肾上腺醛固酮瘤中的功能在肾上腺醛固酮瘤中的功能 总结总结中国中国难治性高血治性高血压中原中原醛症患病率症患病率为7.1% (95% CI:5.9-8.3%)随随机机与与立立位位ARR对原原醛症症诊断断的的敏敏感感性性及及特特异异性性相相似似，ARR切切点点定定在在40，诊断断PA的的敏敏感感性性为91.9%，特特异异性性为70.2%，适适合合作作为原原醛症症的的筛查切切点点生生理理盐水水试验是是临床床中中实用用价价值较高高确确实诊试验，生生理理盐水水试验后后血血醛固固酮大于大于10ng/dL时，对诊断断PA的敏感性的敏感性为94.3%，特异性，特异性为97.8%AVS分分型型诊断断的的符符合合率率较CT及及立立卧卧位位试验更更高高，在在无无条条件件行行AVS的的情情况况下下，可行可行1mg联合合ACTH兴奋试验对原原醛症症进行分型行分型诊断。断。对于于不不适适合合手手术的的患患者者，建建议使使用用小小剂量量安安体体舒舒通通联合合其其他他降降压药物物进行行血血压、血、血钾控制。控制。 致谢致谢感谢全国20个中心参加原醛症全国流调的同仁们的倾情参与感谢宁光教授的悉心指导感谢瑞金医院内分泌代谢病科肾上腺学组及全体同仁的全情投入 谢谢 谢谢