抗凝药物的发展进程抗凝药物的发展进程 a a a a Ca2+ a Ca2+ a (凝血酶原凝血酶原) (凝血酶凝血酶) 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白内在凝血途径内在凝血途径外在凝血途径外在凝血途径凝血途径凝血途径 抗凝药物的发展简史抗凝药物的发展简史 有效、安全、方便有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素普通肝素: : 多个作用靶点，注射多个作用靶点，注射VKAs: 多个作用靶点，口服多个作用靶点，口服LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射单个靶点，口服和注射间接间接Xa因子抑制剂因子抑制剂:双靶点，注射双靶点，注射直接直接Xa因子抑制剂因子抑制剂单个靶点，口服单个靶点，口服现在现在ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素(凝血酶间接抑制剂凝血酶间接抑制剂)19301930s sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂20022002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂20042004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素19801980s sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂20082008 30年代普通肝素进入临床应用年代普通肝素进入临床应用IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990s 普通肝素抗凝机制普通肝素抗凝机制外源性凝血外源性凝血途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIa 肝素肝素组织因子组织因子组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶IIIIII内源性凝血途径内源性凝血途径大学生大学生McLean JMcLean J发现发现的普通肝素是的普通肝素是19161916年年由美国约翰霍普金斯由美国约翰霍普金斯大学医学院生理系，大学医学院生理系，19371937年由加拿大年由加拿大Best Best C H C H 与与Murray GMurray G首次首次应用于临床。应用于临床。6普通肝素并非临床的最佳选择普通肝素并非临床的最佳选择ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素19301930s sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂20022002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂20042004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素19801980s sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂2008200840年代华法林进入临床年代华法林进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990s华法林华法林1、华法林为维生素拮抗剂，1939 年由 Link K P发现，1953年首次用于临床。2、凝血因子、在肝中首先合成为前体，无抗凝活性，这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素参与下羧基化，才具有抗凝生物活性。华法林可抑制此羧基化，从而发挥抗凝作用。3、口服后很快自肠道吸收，90与血浆蛋白结合。在肝中被细胞色素P450酶系代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便排出。4、对于脑卒中等危险患者的长期应用较为方便，但给药方案复杂，停药后抗凝效果还能持续多天，而且可与药物、食物相互作用，产生不可预知的效应。凝血因子凝血因子、吸收完全，起效、作用时间可预测吸收完全，起效、作用时间可预测 用药用药4-5天达最大疗效，停药天达最大疗效，停药5-7天作用消失天作用消失 华法林华法林（维生素K拮抗剂）适应症适应症房颤房颤心瓣膜置换术后心瓣膜置换术后心肌梗死合并巨大室壁瘤心肌梗死合并巨大室壁瘤静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症适应症适应症 3 5 9 202 INR IIa)低分子肝素低分子肝素19801980s sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂2008200880年代低分子肝素进入临床年代低分子肝素进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990s 低分子肝素抗凝机制低分子肝素抗凝机制外源性凝血外源性凝血途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIa LMWH组织因子组织因子组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶IIIIII内源性凝血途径内源性凝血途径 低分子质量肝素低分子质量肝素1、1976年Johnson 发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低于7000 为低相对分子质量肝素）。2、与AT-特异结合，而后抑制a和a因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制a因子，因此低相对分子质量肝素对a与a因子的抑制作用强度不同。相对分子质量越大，抗a因子活性越强。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高达90% ，半衰期较长，为 3 5 h，血小板减少症发生率较低（约0.1%），PF4 中和作用弱，不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。4、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。分子量分子量5400以上才具有抗以上才具有抗IIa活性活性肝素必须与肝素必须与肝素必须与肝素必须与ATAT及及及及IIaIIa分子结合才能分子结合才能分子结合才能分子结合才能发挥抗发挥抗发挥抗发挥抗IIaIIa作用作用作用作用, , 为分子链长度依为分子链长度依为分子链长度依为分子链长度依赖性赖性赖性赖性XaAT肝素分子链肝素分子链肝素分子链肝素分子链IIaAT肝素分子链肝素分子链肝素分子链肝素分子链抗抗抗抗IIaIIa示意图示意图示意图示意图抗抗抗抗XaXa示意图示意图示意图示意图肝素只与肝素只与肝素只与肝素只与ATAT分子结合即可分子结合即可分子结合即可分子结合即可发挥抗发挥抗发挥抗发挥抗XaXa作用作用作用作用, ,不依赖分子不依赖分子不依赖分子不依赖分子链长度链长度链长度链长度普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性(抗抗Xa：抗：抗IIa=24:1)低分子肝素抗凝机制低分子肝素抗凝机制21 低分子肝素并非临床的最佳选择低分子肝素并非临床的最佳选择 小结一1、肝素需要持续检测，有严重不良反应，如出血、血栓形成、骨质疏松、不能口服。2、低分子质量肝素较安全，使用更方便，但不能口服，没有解毒药，不能用于肾衰病人。3、华法林治疗窗窄，同其他药物及食物相互作用，像普通肝素一样也需要常规检测。临床急需新型、口服抗凝药物临床急需新型、口服抗凝药物 小结二小结二1、血液凝固的过程是一个级联式的放大反应，理论上来讲，多个凝血因子均可作为靶点，但由于级联反应的“交叉对话”因素，以及反应“交叉点”a因子、a因子位于凝血共同途径，目前研究较为广泛，主要作用靶点 。2、全球较大规模公司19792010年以a、a因子这2两个靶点为研发目标的专利达数百个，其中百时美施贵宝、赛诺菲安万特、拜尔公司、礼来药厂的a因子抑制剂专利分别达170、60、40、30 个，辉瑞制药、默克公司的a因子抑制剂专利分别达 110 、90个。 理想抗凝药物的特点理想抗凝药物的特点u口服u疗效可预测u治疗窗宽u固定剂量u无需监测u与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足诸多不足 新型抗凝药物的研发新型抗凝药物的研发外源性凝血外源性凝血途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子内源性凝血途径内源性凝血途径ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素19301930s sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂20022002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂20042004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素19801980s sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂2008200890年代水蛭素进入临床年代水蛭素进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990s水蛭素类水蛭素类1、包括水蛭素、重组水蛭素及其改构重组体。2、在消化道不吸收，可通过静脉或皮下给药，与凝血酶不可逆地紧密结合。3、目前被批准应用于血小板减少症的预防和治疗动静脉血栓、替代心肺旁路手术患者所应用的肝素，也可用于急性冠状动脉综合征和关节置换术后有高度血栓危险者。4、经肾脏排泄，肾功能低下者要慎用。比伐卢定比伐卢定1、由Medicines公司研发，2000年12月15日FDA 批准在美国上市，用于经皮冠状动脉成形术患者。2、比伐卢定为注射剂，抗凝成分是水蛭素衍生物，相对分子质量2180。比伐卢定与凝血酶的结合是可逆的，静脉用药 1520 min后出现浓度高峰，半衰期为25min 。可被内生肽与肝脏降解，故肝功能低下者应用较安全。 水蛭素改构重组体水蛭素改构重组体 又称水蛭素融合蛋白，为小分子蛋白，在体内代谢快，半衰期短。对水蛭素的改构重组主要侧重3个方面： 1)延长半衰期。 2)具有抗凝、溶栓双功能。 3)增加血栓靶向性，抗凝活性可仅局限于血栓局部。可发挥更高溶栓效率和降低出血不良反应。 阿加曲班（阿加曲班（Argatroban）1、一种水蛭素融合蛋白，是可逆的凝血酶直接抑制剂2、可以同时抑制游离的以及与凝血块结合的凝血酶，还可以抑制凝血酶诱导的血小板凝聚反应。3、通过静脉注射，血浆半衰期为 3045 min ，需根据凝血酶原时间测定值（维持在正常值的 1.52.5倍）进行用药剂量调整。4、阿加曲班通过肝脏清除，严重肝功能受损患者禁用此药。阿加曲班适用于严重肾功能不全和出现肝素诱导的血小板减少症患者。 ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素19301930s sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂20022002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂20042004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素19801980s sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂200820082002年磺达肝癸钠进入临床年磺达肝癸钠进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990s磺达肝癸钠：间接磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂因子抑制剂磺达肝癸钠抗凝机制磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血外源性凝血途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子内源性凝血途径内源性凝血途径磺达肝癸钠磺达肝癸钠抗凝血酶抗凝血酶III普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性磺达肝奎钠磺达肝奎钠分子量分子量1728d只有抗只有抗Xa活性活性磺达肝癸钠作用机制示意图磺达肝癸钠作用机制示意图磺达肝癸钠磺达肝癸钠1、相对分子质量为1728，是继肝素及低相对分子质量肝素后，由FDA批准适用于多种动静脉血栓症的治疗与预防的药物。2、属人工合成的特异性活化a因子抑制物，为a因子间接抑制剂，机制为通过选择性地与AT-因子结合，使AT-中和已激活的a因子的作用增强约300 倍，从而起到抑制a因子生成的目的，对已生成的凝血酶无直接作用。3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度为100%。在治疗剂量时，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性；在更高浓度时，磺达肝癸钠的抗凝作用出现“平台效应”，这可能与体内AT-得到充分利用有关。4、不激活PLT ，也不能被PF4中和，无血小板减少症发生。5、不需要根据体质量调整剂量，也不需要常规监测。ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素19301930s sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂20022002IIa口服直接口服直接IIaIIa抑制剂抑制剂20042004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素19801980s sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂200820082004年希美加群进入临床年希美加群进入临床IIa静脉直接静脉直接IIaIIa抑制剂抑制剂1990s1990s20062006年因为肝脏毒性而撤市年因为肝脏毒性而撤市20082008年达比加群年达比加群 直接直接IIaIIa抑制剂抑制剂达比加群达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原达比加群达比加群(Dabigatran)(Dabigatran)u一个上市的口服给药途径的抗凝血酶化合物，无需注射皮下注射u剂量确定，患者无需接受凝血监测u较少发生药物相互作用u与华法林相比：l高剂量达比加群能显著降低脑卒中和全身血栓栓塞的发生率，低剂量达比加群与华法林相当l大出血事件发生率与华法林相比相对较低；l研究显示达比加群发生心力衰竭的比例高于华法林。因此，在心力衰竭病人应慎用u不便利性：每日服药2次；u无解毒剂：无相应的解毒剂可以逆转其抗凝作用ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素19301930s sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂20022002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂20042004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素19801980s sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂20082008 2008年利伐沙班进入临床年利伐沙班进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990sXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原利伐沙班利伐沙班Rivaroxaban 利伐沙班利伐沙班直接直接Xa因子因子抑制剂抑制剂利伐沙班：利伐沙班：全球全球第一个口服直接第一个口服直接XaXa因子抑制剂因子抑制剂u商品名：拜瑞妥（Xarelto) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) u特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成u抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子u对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程噁唑烷酮噁唑烷酮( (母核）母核）5-氯氯-氮氮-(5S)-2-氧氧-3-4-（3-氧氧-4-吗啉基）苯基吗啉基）苯基-1,3-唑烷唑烷-5-基基-2-噻吩噻吩-羧酰胺羧酰胺人人Xa因子与利伐沙班的复合物因子与利伐沙班的复合物利伐沙班具有可预测的药代动力学性质利伐沙班具有可预测的药代动力学性质u生物利用度高 (10mg，接近100%)u快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值）u平均终末半衰期 711小时（60岁老年人：1113小时）u与药物之间相互作用小u双通道排泄1/3以原型从肾脏排泄 2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物u不受食物影响u无需凝血功能监测42主要疗效终点: 卒中或全身性栓塞次要疗效终点：卒中、全身性栓塞、血管性死亡的复合终点；卒中、全身性栓塞、血管性死亡及心肌梗死的复合终点；以及复合终点的单个成分主要安全性终点：大出血及临床相关非大出血的复合终点随机、双盲、双模拟，事件驱动性国际多中心大型临床研究，全球45个国家和地区、1178 个研究中心，14,264例患者参与，37个中国中心参与利伐沙班利伐沙班有效性及安全性得到有效性及安全性得到ROCKET AF研究验证研究验证一日一次CrCl一日一次利伐沙班治疗期间较华法林显著降低利伐沙班治疗期间较华法林显著降低卒中或全身性栓塞事件达卒中或全身性栓塞事件达21%治疗期间分析，拜瑞妥组和华法林组事件率分别为1.7%/年和2.2%/年，HR= 0.79 (0.650.95)，优效性分析P值=0.02利伐沙班显著降低利伐沙班显著降低重要器官出血、颅内出血、致死性出血重要器官出血、颅内出血、致死性出血ROCKET AF研究治疗期间拜瑞妥组（n=7111）与华法林组（n=7125）:重要器官出血（91例vs.133例），颅内出血（55例vs.84例），致死性出血（27例vs.55例）主要安全性终点是大出血及临床相关的非大出血的复合终点。与华法林相比，无显著差异。 利伐沙班有效保护肾功能不全患者利伐沙班有效保护肾功能不全患者ROCKET AF纳入中度肾功能不全（CrCl30-49 ml/min）患者中使用拜瑞妥为15mg，患者数为1474例，华法林组患者1476例，中度肾功能不全亚组患者年龄更大（平均79岁）且存在更高的出血事件发生率（与研究药物无关）u疗效:在预防脑卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的疗效不劣于华法林凡是服用研究药物的患者中，利伐沙班的疗效都优于华法林在意向治疗分析人群中，结果的趋势相似u安全性:出血和不良事件发生率相近利伐沙班组颅内出血、重要器官出血及致死性出血更少u结论:利伐沙班耐受性良好，一日一次，治疗期间疗效更好，且出血情况有所改善，已被证实可作为华法林替代药物ROCKET-AF总结总结Adapted from Bates Br J Haematol 2006NOACs（新型口服抗凝药）（新型口服抗凝药）特性特性XaIIaTF/VIIaIXIXaVIIIaVa阿阿哌沙班（沙班（Apixaban）利伐沙班（利伐沙班（Rivaroxaban）依度沙班（依度沙班（Edoxaban）X纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白达比加群达比加群（Dabigatran）II华法林（法林（Wafarin）NOACs是针对特异性凝血因子的药物优势劣势半衰期短，起效快，失效快半衰期短，药物依从性要求高固定剂量肾功能不全患者需调整剂量无需常规监测凝血指标缺少常用的方法评估抗凝强度颅内出血并发症少胃肠道出血风险略增加 药物、食物相互作用很少无特异性拮抗剂价格较高与华法林比较与华法林比较NOACs的优势和劣势的优势和劣势最新房颤指南对最新房颤指南对NOACs的评价的评价2014AHA/ACC/HRS房颤指南对房颤指南对NOACs的评价的评价首次将达比加群、利首次将达比加群、利伐沙班、阿哌沙班作伐沙班、阿哌沙班作为为NVAF血栓栓塞高血栓栓塞高危患者危患者I类推荐类推荐中重度肾功能不全的中重度肾功能不全的高危患者，应用高危患者，应用NOACs需减量需减量NOACs不推荐用于不推荐用于终末肾衰竭或血液透终末肾衰竭或血液透析患者，对机械瓣膜析患者，对机械瓣膜病患者可能有害病患者可能有害Circulation.2014Apr10 冠心病合并房颤的长期抗栓治疗冠心病合并房颤的长期抗栓治疗 *首选氯吡格雷；首选氯吡格雷；*首选华法林（首选华法林（INR2-2.5）NOACs的风险管理的风险管理 l 治疗前准备治疗前准备权衡风险获悉比进行患者教育评估抗凝指征是否选择NOACs提供患者卡片根据地域及经济因素合理选择NOACs强调依从性的重要性必要时考虑联用PPI减少出血风险制定随访方案 监测基线血红蛋白和肝肾功能l随访随访所有患者应该至少每所有患者应该至少每3个月进行一次专门的随访个月进行一次专门的随访临床常规随访项目包括依从性、血栓栓塞征象、合并用药、不良反应、出临床常规随访项目包括依从性、血栓栓塞征象、合并用药、不良反应、出血事件、血红蛋白及肝肾功能。如果临床情况有变化，可以随时随访血事件、血红蛋白及肝肾功能。如果临床情况有变化，可以随时随访l总原则：预防出血事件！总原则：预防出血事件！NOACs的药物转换的药物转换 l原则：药物相互转换保持抗凝作用的同时最大限度减少出血风险VKAsNOACsINR2.0，立即起始NOACs2.0INR2.5，立即起始NOACsINR2.5，预估INR2.5所需事件，监测INR注射抗凝药NOACs普通肝素：停药后(半衰期2h)立即起始NOACs低分子肝素：下次注射时起始NOACs阿司匹林/氯吡格雷NOACs阿司匹林或氯吡格雷停药后立即起始NOACsNOACsVKAsVKAs与NOACs合用直至INR达标合用期间需要在下一次NOACs给药之前监测INR停用NOACs24h后监测INR确保抗凝效果NOACs注射抗凝药下次服用NOACs时起始注射抗凝药 NOACsNOACs下次服用NOACs时起始其他NOACs肾功能不全患者肾功能不全患者NOACs剂量推荐剂量推荐项目达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班禁忌CrCl界值(ml/min)30151530CrCl50ml/min150mg bid20mg qd5mg bid60mg qd30mg qdCrCl:30-49ml/min高出血风险者110mg bid15mg qd5mg bid如合并年龄80岁或体重60kg或合并用药：2.5mg bid剂量减半CrCl:15-29ml/min禁忌15mg qd2.5mg bid禁忌l 需评估需评估CKD患者卒中和出血风险，至少患者卒中和出血风险，至少1年监测一次肾功能年监测一次肾功能lNOACs不适用于透析治疗的房颤患者。不适用于透析治疗的房颤患者。lCrCl60ml/min：1年随访一次；年随访一次；30ml/minCrCl60ml/min：6个月随访一次；个月随访一次；CrCl30ml/min：3个月随访一次个月随访一次NOACs停药和重启时间停药和重启时间 l经导管射频消融：术前经导管射频消融：术前12-24小时停用小时停用NOACs，术中，术中ACT监测下进行肝素化，手术监测下进行肝素化，手术完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用NOACs。l急诊外科：应停用急诊外科：应停用NOACs，若手术可以推迟，至少在末次给药，若手术可以推迟，至少在末次给药12h（最好为（最好为24h）后）后进行手术；若手术不能推迟，术前需要评估出血风险与手术紧急性。进行手术；若手术不能推迟，术前需要评估出血风险与手术紧急性。何时停止NOACs何时重启NOACs手术出血风险手术若能完全止血:术后6-8h即可重启没有临床大出血和/或局部止血:最后一次服药后18-24h多数手术在术后48-72h重启NOACs会增加出血风险，需考虑没有有效拮抗剂，可能需要二次手术轻微出血:最后一次服药后24h大出血:最后一次服药后48h若术后制动增加DVT风险，术后6-8h起始LMWH，48-72h后重启NOACs出血并发症的处理出血并发症的处理 服用服用NOACs发生出血发生出血轻度出血轻度出血中度至重度出血中度至重度出血致命性出血致命性出血延缓或暂停给药延缓或暂停给药对症治疗对症治疗压迫止血压迫止血手术治疗止血手术治疗止血补液和血管活性药物补液和血管活性药物输注血液制品输注血液制品口服活性炭口服活性炭(2小时内小时内)血液透析血液透析PCC或或rFVIIa*活性炭滤过活性炭滤过*PCC:凝血酶原复合体浓缩物； rFVIIa:重组活化VII因子*仅仅基于非临床数据的治疗推荐，尚无在健康志愿者或患者中的使用经验总结展望总结展望l 新型口服抗凝药的出现将给房颤卒中预防带来新的选择，但尚不能完全取代华法林，需要更多临床试验支持.应用用优势未解决未解决问题改善了有效性改善了有效性提高了安全性提高了安全性增加了增加了简便性便性如何监测药物浓度？如何监测药物浓度？如何处理出血，拮抗剂？如何处理出血，拮抗剂？联合抗血小板药物？联合抗血小板药物？安全性监测的有效手段？安全性监测的有效手段？如何降低价格？如何降低价格？