溶血尿毒综合征小儿ICU科纲要病因病理生理临床表现诊断鉴别诊断治疗预后概念溶血尿毒综合征（hemolyticuremicsyndrome,HUS）是多种病因引起血管内溶血的微血管病，临床上以溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭为特点。本病好发于婴幼儿和学龄儿童，是小儿急性肾衰竭常见的原因之一。本病可分为典型和非典型两型，典型病例常有前驱胃肠道症状，非典型病例多有家族史，且易复发。病因本病确切的病因尚不清楚。1、腹泻后溶血尿毒综合征（post-diarrheaHUS,D+HUS）占全部病例的90%左右，又称典型溶血尿毒综合征。本病与产生螺旋毒素的细菌有关。该病菌寄生于家畜的肠道，常通过未熟的肉类和未巴氏消毒的牛奶传播。大肠杆菌Verotoxin-producingE.coli(VTEC)感染E.coli-O157:H7有腹泻、出血性结肠炎的有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS） 90%为为VTEC感染感染其中其中70%为为O157:H7病因病因无腹泻溶血尿毒综合征（non-diarrheaHUS,D-HUS）约占10%的病例，又称非典型溶血尿毒综合征。常与以下因素有关：（1）感染：包括细菌感染（肺炎球菌、空肠弯曲菌、伤寒杆菌、假单胞菌属、耶辛那菌、类杆菌等）和病毒感染（流感病毒、EB病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、人类免疫缺陷病毒等）。（2）药物：使用环孢素、丝裂菌素、光辉霉素、干扰素诱导剂等。（3）其他：系统性红斑狼疮、肿瘤、恶性高血压、器官移植等。有家族中同患溶血尿毒综合征的报道，为常染色体隐形或显性遗传。病理生理各种有害因素（包括螺旋毒素、神经氨酸酶、内毒素、细胞粘附因子、活性氧反应物质等）引起的血管内皮损伤是发病的始动因素。血管内皮损伤引起的级联反应包括：中性粒细胞介导的炎症反应、内皮细胞释放等炎性因子介导血小板聚集、受损的内皮细胞合成前列腺环素（prostacyclin,PGI2）减少、血小板聚集释放血栓素引起血管收缩、血管内血栓形成。VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结肠炎Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合血管内皮系统HUS产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖正常人存在IgM抗TF抗原的抗体神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露神经氨酸酶RBC PLT 内皮细胞病内皮细胞病HUS病理生理上述病理过程中，血小板大量消耗，临床上出现血小板减少；小血管腔内血栓形成，红细胞通过病变部位时受机械变形作用发生溶血性贫血；肾脏入球小动脉和肾小球毛细血管内皮细胞受累，导致内皮细胞肿胀、血管腔狭窄、血小板聚集、纤维丝沉积、血栓形成，最终导致肾小球滤过率下降，临床上出现少尿、无尿、急性肾衰竭等一系列表现。病理生理肾脏病理-1肾小球GBM厚、双轨形成内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质管腔狭窄、偶见血栓可有系膜溶解儿童肾小球病变重，成人多为小球缺血小动脉洋葱皮样改变节段纤维素样坏死血管极血管瘤免疫病理小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积超微病理肾小球毛细血管内皮细胞肿胀内皮下到GBM：疏松、细绒线样、细颗粒样物质肾脏病理-2临床表现1.前驱症状近90%的患者有前驱症状，多数为胃肠炎表现，腹痛、腹泻、呕吐及食欲不振，伴重度发热。腹泻可为严重血便，极似溃疡性结肠炎。少数病例以呼吸道感染症状为前驱症状。前驱期约持续数天至2周，其后常有一无症状间歇期。2.溶血性贫血在前驱期后510天（可迟至数周）突然发病，以溶血性贫血和出血为突出表现。患儿突然面色苍白、黄疸、头昏乏力、皮肤粘膜出血、呕血、便血或血尿，常有部分患者出现贫血性心力衰竭及水肿，可有肝脾大、皮肤瘀斑及皮下血肿等。3.急性肾衰竭与贫血几乎同时发生，少尿或无尿，水肿，血压增高，出现尿毒症状、水电解质紊乱和酸中毒。4.其他尚可有中枢神经系统症状，如头痛、嗜睡、性格异常、抽搐、昏迷、共济失调等。实验室检查1.血液学改变血红蛋白下降明显，可低至3050g/L，末梢血网织红细胞明显增高，血涂片可见红细胞形态异常，呈三角形、芒刺形、盔甲形及红细胞碎片等。外周血白细胞数大多增高，可达（2030）109/L。血小板减少见于90%的患者，可低至10109/L，持续12周后逐渐升高。骨髓检查见巨核细胞数目增多、形态正常，未能测出血小板抗体，Coomb试验阴性。凝血与纤溶早期纤维蛋白原稍降低、纤维蛋白降解产物增加，因子、及减少，凝血酶原时间延长，一般数天内恢复正常，后期纤维蛋白原略升高。弥散性血管内凝血（DIC）表现罕见。实验室检查血液生化改变血清总胆红素增高，以间接胆红素升高为主，血浆乳酸脱氢酶（LDH）及其同功酶（丙酮酸脱氢酶）均升高少尿期有血尿素氮、肌酐增高，血钾增高等电解质紊乱及代谢性酸中毒，血尿酸增高。尿常规可见不同程度的血尿、红细胞碎片，严重溶血者可有血红蛋白尿，还可有不同程度的蛋白尿、白细胞及管型。肾组织活检有助于明确诊断并估计预后，因为急性期有血小板减少和出血倾向，宜在急性期后病情缓解时进行。肾脏病理表现为肾脏微血管病变、微血管栓塞。特殊的病原学检查：便培养-大肠杆菌。临床诊断1.溶血性贫血证据：短时间内出现严重贫血，网织红细胞3%-5%，乳酸脱氢酶升高；2.血小板减少的证据：全身多部位出血，血小板计数多5010的9次方/L；3.进行性肾功能损害：少尿、无尿，血尿素氮、血肌酐升高；4.凝血异常：凝血时间延长，血纤维蛋白降解产物增多；5.肾活检：肾脏微血管栓塞。临床诊断主要诊断依据是：急性溶血性贫血；肾功能衰竭；血小板减少。根据病情轻重分为两型：轻型诊断标准为：溶血性贫血、尿素氮升高、血小板减少；重型诊断标准为：除上述三项症状外，尚伴有无尿、高血压和抽搐。鉴别诊断前驱感染（有无腹泻、血便及上呼吸道感染）溶血性贫血、血小板减少、急性肾衰竭血涂片红细胞异常红细胞正常发热、中枢神经肾损害重凝血酶原时间酸溶血试验（+）脾大部分凝血酶原时间延长含铁血黄素尿coombs试验（+）损害重，肾损害轻TTPHUSDICPNHEvans综合征肾脏病理微血管栓塞HUS与TTP的鉴别要点HUSTTP年龄儿童多见青壮年为主性别儿童男女相近女性显著多于男性临床表现 前驱症状腹泻和上感无 发热少见均有 肾功能损害较重较轻 神经系统症状少见，轻常见，重 出血少见多见 其他部位受累少见多见，广泛DIC检查阳性多见少见病理微血栓局限于肾脏广泛，累及全身预后较好，死亡率20%不良，死亡率80%死亡原因肾衰中枢神经系统损害治疗本病无特殊治疗，主要是早期诊断，及时纠正水、电解质平衡紊乱，控制高血压，尽早行血浆置换和透析是治疗的关键。治疗1、一般治疗包括抗感染、补充营养、维持水电解质平衡。抗菌素治疗VTEC感染使严重HUS的危险增加17倍已经形成的verotoxin从细菌的释放增加造成肠道E.coliO157:H7优势部分抗菌药可以诱发verotoxin2的基因并增加肠道中毒素水平治疗2、急性肾功能衰揭的治疗强调严格控制入水量、积极治疗高血压及补充营养、维持水电解质酸碱平衡外，提倡尽早行血液透析或血液滤过治疗3、纠正贫血一般主张尽可能少输血，以免加重血管内凝血。当血红蛋白低于60g/L时，应输新鲜洗涤红细胞2.55ml/（kg.次），于24小时内缓慢输入。必要时可隔612小时重复输入。但需注意，当血钾6mmol/L时，应在纠正高钾血症后方可输血。输血小板降低存活率和恢复的时间仅危及生命的出血才能考虑治疗4、抗凝治疗仅适用于早期有高凝状态的严重的病例。5、血浆置换疗法。6、甲泼尼龙冲击疗法：用于溶血难以控制的HUS,剂量为10-30mg/kg.d，3d为一个疗程。治疗7、输注新鲜冰冻血浆无条件行血浆置换者可输注新鲜冰冻血浆，有助于恢复前列环素（PGI2）活性。开始剂量为每次3040ml/kg，以后改为1520ml/kg，直到血小板数升至正常或150109/L，溶血停止。8、肾移植部分患者对上述治疗反应不佳，而逐渐出现慢性肾功能衰竭，此时可考虑行肾脏移植手术，但肾移植后可复发本病。预后溶血尿毒综合征的预后取决于肾脏损伤的程度，偶可由于神经系统严重损害或因少尿、严重贫血、电解质紊乱、高血压诱发充血性心力衰竭、心跳骤停而致死。影响预后的因素包括：年龄及性别：婴幼儿预后好，男性较女性预后好；类型：流行型较散发型预后好；肾损害重者预后差；伴中枢神经系统受累着预后差；反复发作者及有家族倾向者预后差；血红蛋白水平100g/L，白细胞数20.0109/L者预后不良；治疗方法：早期诊断、正确治疗、及早行血浆置换和血液透析是降低急性期溶血尿毒综合征病死率的关键。部分溶血尿毒综合征患者可在病情缓解后演变为慢性肾功能不全，需长期肾脏替代治疗维持生命。病例介绍患儿，男，8岁，学龄期男孩，起病急，病程短；以腹泻腹痛、呕吐、乏力、头痛为主要表现；病程中存在浓茶样尿，尿少；查体：一般状态欠佳，精神不振，嗜睡，间断烦躁，重度贫血貌，巩膜黄染，球结膜无水肿，周身无浮肿，呼吸尚平稳，咽略充血，双肺呼吸音略粗，心音有力，律整，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，神经系统查体无异常。辅助检查：白细胞5.73109/L，中性粒细胞百分比0.66，红细胞2.151012/L，血红蛋白57g/L，红细胞比容0.160L/L，血小板29109/L。凝血常规大致正常；尿常规：尿胆红素1+，尿潜血3+，尿蛋白3+，尿酮体1+，红细胞计数131.0/ul，红细胞21.8/HPF。心肌酶+肝功+肾功+离子+铁代谢：肌酸激酶639U/L，肌酸激酶同工酶48.0U/L，乳酸脱氢酶2732U/L，-羟丁酸脱氢酶1769U/L，门冬氨酸氨基转移酶69U/L，总胆红素75.5umol/L，直接胆红素11.5umol/L，间接胆红素64.0umol/L，病例介绍尿素氮46.18mmol/L，肌酐505.0umol/L，尿酸645umol/L，铁蛋白2185.7ug/L；溶血检查：血浆游离血红蛋白测定527.0mg/L。网织红细胞计数：网织红细胞百分比(RET%)4.80%，未成熟网织红细胞比率(IRF)36.30%，诊断：溶血尿毒综合征治疗：CRRT、激素、对症支持小结病因-不明确发病机制-血栓性微血管病变临床表现：溶血性贫血血小板减少急性肾衰竭治疗：尽早行血液净化治疗，激素，输血慎重输血小板预后；神经系统及肾损伤严重者