复发卵巢上皮癌的治疗复发卵巢上皮癌的治疗复发卵巢上皮癌的治疗复发卵巢上皮癌的治疗中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 妇瘤科妇瘤科吴令英吴令英复发卵巢上皮癌复发卵巢上皮癌复发卵巢上皮癌复发卵巢上皮癌一线铂类联合化疗的有效率高达一线铂类联合化疗的有效率高达70-80， 即使达到即使达到CR，仍有，仍有50-70复发复发 复发卵巢上皮癌的治疗复发卵巢上皮癌的治疗复发卵巢上皮癌的治疗复发卵巢上皮癌的治疗复发卵巢上皮癌的治疗复发卵巢上皮癌的治疗目的目的目的目的目的目的缓解症状、改善生存质量、延长生缓解症状、改善生存质量、延长生存时间存时间手段手段手段手段手段手段主要是主要是手术和手术和化疗化疗，其他放疗及靶向治疗其他放疗及靶向治疗复复发卵巢上皮癌的手卵巢上皮癌的手术二次或多次减瘤术二次或多次减瘤术二次或多次减瘤术二次或多次减瘤术 指征指征仍存争仍存争议。目前。目前认为TFI 6-12个月个月TFI2年者，其中年者，其中50%者化者化疗敏感，与敏感，与-期非理想减瘤期非理想减瘤术后化后化疗疗效相效相近近肿瘤可能完全切除瘤可能完全切除孤立灶孤立灶 无腹水无腹水肿瘤不固定等瘤不固定等前次手前次手术肿瘤被完全切除瘤被完全切除缓解解肠梗阻梗阻难处理，易失理，易失败二次或多次减瘤术二次或多次减瘤术二次或多次减瘤术二次或多次减瘤术 复发癌手术时肿瘤的完全切除与病人生存期的延长有关复发癌手术时肿瘤的完全切除与病人生存期的延长有关 20052005年年ASCOASCO年会上年会上AGO-OVARAGO-OVAR组的研究结果组的研究结果 中位生存期：无残存肿瘤者中位生存期：无残存肿瘤者 45.245.2个月个月 有残存肿瘤者有残存肿瘤者 19.719.7个月个月 手术不易切净的复发肿瘤，特别是耐药手术不易切净的复发肿瘤，特别是耐药肿瘤，术后很快复发，不能达到延长生肿瘤，术后很快复发，不能达到延长生存的目的存的目的复复发卵巢上皮癌的化卵巢上皮癌的化疗复发卵巢癌的化疗复发卵巢癌的化疗复发卵巢癌的化疗复发卵巢癌的化疗 制定化制定化疗方案的要点方案的要点根据前次化根据前次化疗的敏感性、无化的敏感性、无化疗间隔的隔的长短短根据前次化根据前次化疗的近的近远期毒性，期毒性，评估病人估病人对药物物毒性承受能力毒性承受能力病人的一般状病人的一般状态与主要与主要脏器的功能器的功能医生既要抱医生既要抱积极极态度，也度，也应尊重病人的意愿尊重病人的意愿改善患者生活改善患者生活质量是量是选择化化疗药物物时最重要的最重要的考考虑因素因素复发性卵巢上皮癌分类复发性卵巢上皮癌分类复发性卵巢上皮癌分类复发性卵巢上皮癌分类 铂类敏感: 指指卵卵巢巢癌癌完完成成初初次次化化疗疗（铂类化疗）后（铂类化疗）后6 6个月以上复发者个月以上复发者 铂类耐药: : 化疗后化疗后6 6个月内复发者。个月内复发者。铂铂类类敏敏感感的的复复发发患患者者对对进进一一步步二二线线化疗均有较高的敏感性。化疗均有较高的敏感性。5 - 125 - 12无铂间期越长，再次铂类治疗反应率越高无铂间期越长，再次铂类治疗反应率越高无铂间期越长，再次铂类治疗反应率越高无铂间期越长，再次铂类治疗反应率越高PFI (月月)PFI (月月)OR (%)铂类敏感敏感复复发卵巢癌的化卵巢癌的化疗单药化疗？联合化疗？化疗方案？-几个国际多中心、期、随机对照临床研究ICON4/AGO-OVAR 2.2试验针对铂类敏感复发卵巢癌规模最大的国际多中心、期、随机对照临床试验铂铂类类敏敏感感复复发发病病例例N=802Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.泰素泰素 175185 mg/m2 (3h)+卡铂卡铂 AUC 56or DDP铂类 无泰素卡铂 单药 (71%)DDP 单药 (2%)其它铂类方案 (27%)随随机机化化N=392N=410Difference: 12% (-0.1 to 24.0); P = .06缓解率, %单药铂类(n = 128)泰素+铂类 (n = 119)ORR (CR + PR)54%66%ICON4/AGO-OVAR 2.2：缓解率ICON4/AGO-OVAR 2.2ICON4/AGO-OVAR 2.2 泰素联合铂类明显改善了无进展生存泰素联合铂类明显改善了无进展生存无进展生存率无进展生存率Patients at riskTaxol-platinumPlatinum 随机化后时间随机化后时间(年年)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001234 泰素泰素/铂类铂类铂类铂类HR = 0.76 (95% CI 0.660.89; p 6 6个月个月, ,先前接受过紫杉类化疗的复发卵巢上皮癌先前接受过紫杉类化疗的复发卵巢上皮癌CDCD组（卡铂组（卡铂AUC5 iv+ PLD 30 mg/m2 AUC5 iv+ PLD 30 mg/m2 iviv，d1d1，每每4 4周周1 1次，次，66疗程）疗程） CPCP组（卡铂组（卡铂AUC5 iv +AUC5 iv +紫杉醇紫杉醇175 175 mg/m2 ivmg/m2 iv，d1d1，每每3 3周一次，周一次，66疗程）疗程） 随机随机 分组分组定期定期 随访随访主要终点指标：无进展生存期（主要终点指标：无进展生存期（PFSPFS）次要终点指标：毒性反应，生存期次要终点指标：毒性反应，生存期2005-6至至2007-9卡铂卡铂卡铂卡铂+ + + +PLDPLD vs vs vs vs 卡铂卡铂卡铂卡铂+ + + +紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇摘要编号摘要编号 LBA5509 结果结果976 例患者入例患者入组, CD组467 例，例，CP组 509 例例中位随中位随访时间：21个月个月PFS：CD组 vs CP组 （11.3个月个月 vs 9.4个月个月，P =0.005） CD组严重的重的长期（神期（神经）毒性反）毒性反应低于低于CP组308例死亡，例死亡，总生存期尚未达到生存期尚未达到卡铂卡铂卡铂卡铂+ + + +PLDPLD vs vs vs vs 卡铂卡铂卡铂卡铂+ + + +紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇摘要编号摘要编号 LBA5509 结论结论对于于铂类敏感的复敏感的复发卵巢癌患者，聚乙二醇卵巢癌患者，聚乙二醇脂脂质体多柔吡星体多柔吡星联合卡合卡铂的的疗效及安全性均效及安全性均较佳佳 NCCN 肿瘤临床治疗指南 v.1. 2010年卵卵 巢巢 上上 皮皮 癌癌OV-EOV-E可接受的复发治疗药物可接受的复发治疗药物1 11.在连续两种单药治疗后没有临床获益证据出现进展的患者可能不会从另外的化疗方案中获益，可根据患者的情况选择其它治疗、支持治疗或进入临床研究。2.铂类敏感性复发的患者可考虑含铂的联合化疗。细胞毒药物治疗内分泌治疗靶向药物治疗放疗首选 铂类敏感铂类敏感联合治疗联合治疗卡铂卡铂/ /紫杉醇（紫杉醇（1 1类）类）卡铂卡铂/ /多西它赛多西它赛卡铂卡铂/ /紫杉醇周疗紫杉醇周疗卡铂卡铂/ /吉西他宾吉西他宾卡铂卡铂/ /脂质体阿霉素脂质体阿霉素顺铂顺铂/ /吉西他宾吉西他宾 单药治疗：单药治疗：卡铂、顺铂卡铂、顺铂贝伐单抗贝伐单抗3 3其它可能有效的药物六甲蜜胺六甲蜜胺 奥沙利铂奥沙利铂 环磷酰胺环磷酰胺 长春瑞滨长春瑞滨 卡培他宾卡培他宾 紫杉醇紫杉醇 异环磷酰胺异环磷酰胺依立替康依立替康 美法仑美法仑阿那曲唑亮丙瑞林阿那曲唑亮丙瑞林来曲唑来曲唑 甲地孕酮甲地孕酮他莫西芬他莫西芬姑息性局部放疗姑息性局部放疗铂类耐耐药-复复发卵巢癌的化卵巢癌的化疗选择未用未用过的，特的，特别是作用机制不同的是作用机制不同的单药或或联合化合化疗作作为挽救治挽救治疗鼓励患者鼓励患者进入入临床研究床研究非非铂类药物物如如质脂体阿霉素、多西紫杉醇、脂体阿霉素、多西紫杉醇、吉西他吉西他滨、足足叶乙叶乙甙及拓扑替康及拓扑替康等有效率介于等有效率介于10%30% 铂类耐药铂类耐药铂类耐药铂类耐药复发卵巢癌的化疗复发卵巢癌的化疗复发卵巢癌的化疗复发卵巢癌的化疗 全面权衡药物的疗效和毒性、患者的耐受性，特别全面权衡药物的疗效和毒性、患者的耐受性，特别要关注患者的生存质量等，做出较为合理的选择要关注患者的生存质量等，做出较为合理的选择 NCCN 肿瘤临床治疗指南 v.1. 2010年卵卵 巢巢 上上 皮皮 癌癌OV-EOV-E可接受的复发治疗药物可接受的复发治疗药物1 11.在连续两种单药治疗后没有临床获益证据出现进展的患者可能不会从另外的化疗方案中获益，可根据患者的情况选择其它治疗、支持治疗或进入临床研究。2.铂类敏感性复发的患者可考虑含铂的联合化疗。细胞毒药物治疗内分泌治疗靶向药物治疗放疗首选铂类耐药铂类耐药非铂类的单药治疗非铂类的单药治疗多西它赛多西它赛依托泊甙，口服依托泊甙，口服吉西他宾吉西他宾脂质体阿霉素脂质体阿霉素紫杉醇周疗紫杉醇周疗培美曲赛培美曲赛托伯替康托伯替康贝伐单抗贝伐单抗3 3其它可能有效的药物六甲蜜胺六甲蜜胺 奥沙利铂奥沙利铂 环磷酰胺环磷酰胺 长春瑞滨长春瑞滨 卡培他宾卡培他宾 紫杉醇紫杉醇 异环磷酰胺异环磷酰胺依立替康依立替康 美法仑美法仑阿那曲唑亮丙瑞林阿那曲唑亮丙瑞林来曲唑来曲唑 甲地孕酮甲地孕酮他莫西芬他莫西芬姑息性局部放疗姑息性局部放疗铂类耐药铂类耐药铂类耐药铂类耐药-复发卵巢癌的联合化复发卵巢癌的联合化复发卵巢癌的联合化复发卵巢癌的联合化疗疗疗疗 方案方案剂量及用法剂量及用法Doxil/GemDoxil/GemDoxil 25mg/mDoxil 25mg/m2 2，iviv，d1d1； Gem 600mg/mGem 600mg/m2 2，iviv，d1,8d1,8，q3wq3wIFO/TaxolIFO/TaxolIFO 1.2g/mIFO 1.2g/m2 2，iviv，d1-3d1-3；Taxol 175mg/mTaxol 175mg/m2 2， iviv，d1d1，q3w q3w IFO/L-OHPIFO/L-OHPIFO 1.2g/mIFO 1.2g/m2 2，iviv，d1-3d1-3；L-OHP 130 mg/mL-OHP 130 mg/m2 2，iviv，d1d1，q3wq3wGem/L-OHPGem/L-OHPGem 800mg/mGem 800mg/m2 2，iviv，d1,8d1,8；L-OHP 130 mg/mL-OHP 130 mg/m2 2，iviv，d1d1，q3wq3wIFO/Vp16IFO/Vp16IFO 1.2g/mIFO 1.2g/m2 2，iviv，d1-4d1-4； Vp16 100mgVp16 100mg，iviv，d1-4d1-4，q4w q4w IFO/DoxilIFO/DoxilIFO 1.2g/mIFO 1.2g/m2 2，iviv，d1-4d1-4； Doxil 25mg/mDoxil 25mg/m2 2，iviv，d1d1，q3wq3wTPT/TaxolTPT/TaxolTPT 0.7-1.0mg/mTPT 0.7-1.0mg/m2 2，iviv，d1-5d1-5；Taxol l35mg/mTaxol l35mg/m2 2，iviv，d1d1，q4w q4w 复发卵巢癌的化疗复发卵巢癌的化疗复发卵巢癌的化疗复发卵巢癌的化疗 仍存争议的问题仍存争议的问题：早期单纯早期单纯CA125CA125水平上升的治疗时机水平上升的治疗时机CA125升高至临床或影像发现肿瘤一般需3-9个月，少数可达1年，平均5个月观点观点1 1：CA125CA125开始升高的早期姑息化疗无生存益处开始升高的早期姑息化疗无生存益处依据：使患者过早遭受化疗之苦、骨髓储备下降，诱导肿瘤耐药，到出依据：使患者过早遭受化疗之苦、骨髓储备下降，诱导肿瘤耐药，到出现肿瘤现肿瘤 时既无有效化疗方案，患者也不能耐受足量化疗时既无有效化疗方案，患者也不能耐受足量化疗观点观点2 2：CA125CA125开始升高时早期治疗可延长生存期开始升高时早期治疗可延长生存期复发卵巢癌的化疗复发卵巢癌的化疗复发卵巢癌的化疗复发卵巢癌的化疗 早期单纯早期单纯CA125CA125水平上升的治疗时机水平上升的治疗时机依据：依据：20012001年年KomaiKomai等报道等报道6060例单纯例单纯CA125CA125升高升高(35u/ml)(35u/ml)的治疗结果的治疗结果病例数病例数治疗时机治疗时机中位生存期中位生存期A A组组2424CA125CA125开始升高时开始升高时 2424个月个月B B组组3636直到临床或影像学发现肿瘤或出现症状时直到临床或影像学发现肿瘤或出现症状时 1414个月个月多数学者认为在早期多数学者认为在早期多数学者认为在早期多数学者认为在早期CA125CA125CA125CA125迅速攀升时，应及时治疗；迅速攀升时，应及时治疗；迅速攀升时，应及时治疗；迅速攀升时，应及时治疗；如果如果如果如果CA125CA125CA125CA125缓慢爬升，可用三苯氧胺或芳香化酶抑制剂治疗缓慢爬升，可用三苯氧胺或芳香化酶抑制剂治疗缓慢爬升，可用三苯氧胺或芳香化酶抑制剂治疗缓慢爬升，可用三苯氧胺或芳香化酶抑制剂治疗或严密观察；或严密观察；或严密观察；或严密观察； CA125CA125CA125CA125上升达上升达上升达上升达200-400 u/ml200-400 u/ml200-400 u/ml200-400 u/ml予以治疗。予以治疗。予以治疗。予以治疗。A randomized trial in ovarian cancer (OC) of early treatment of relapse based on CA125 level alone versus delayed treatment based on conventional clinical indicators (MRC OV05/EORTC 55955 trials). 复发卵巢癌治疗指征的随机对照研究复发卵巢癌治疗指征的随机对照研究-单纯单纯CA125CA125升高还是出现临床指升高还是出现临床指征征研究背景与目的研究背景与目的研究背景与目的研究背景与目的CA125是卵巢癌常用的随是卵巢癌常用的随诊指指标CA125升高往往早于升高往往早于临床复床复发35个月个月争争议：治：治疗时机？机？CA125升高？升高？临床指征？床指征？目的：比较患者在单纯目的：比较患者在单纯CA125升高即开始治疗和直到升高即开始治疗和直到 出现临床指征后再治疗的生存差异。出现临床指征后再治疗的生存差异。 研究对象和方法研究对象和方法研究对象和方法研究对象和方法入入组条件条件一一线铂类治治疗获得得临床完全床完全缓解的卵巢上皮癌患者解的卵巢上皮癌患者 每每3 3个月复个月复查一次，包括一次，包括CA125和影像学和影像学检查等等 方法方法双盲双盲随机分随机分组立即治立即治疗组：单纯CA125升高（超升高（超过正常上限正常上限2 2倍）倍）延延迟治治疗组：出：出现临床症状或指征床症状或指征治治疗：按照：按照标准卵巢癌复准卵巢癌复发的治的治疗方法方法研究结果研究结果研究结果研究结果1 1 1 1 入入组患者：患者：n527（1996-2005） 立即治立即治疗组：n264延延迟治治疗组：n263中位年中位年龄：61岁III-IV期卵巢癌：占期卵巢癌：占81 中位开始二中位开始二线化化疗的的时间：立即治立即治疗组早于延早于延迟组5个月个月中位随中位随访时间：49个月，个月，351例死亡例死亡结果：果：两两组间总生存期没有差异生存期没有差异研究结果研究结果研究结果研究结果2 2 2 2 NCCN 肿瘤临床治疗指南 v.1. 2010年卵卵 巢巢 上上 皮皮 癌癌OV-5OV-5监测监测/ /随访随访复发肿瘤复发肿瘤I,I,期期, ,、期期完全缓解完全缓解l2-42-4个月一次，随个月一次，随访访2 2年，然后每年，然后每3-63-6个个月一次，随访月一次，随访3 3年，年，然后每年一次然后每年一次l如果初治前如果初治前CA-125CA-125升高则每次随访时都升高则每次随访时都要检查要检查l必要时检查必要时检查全血全血细胞计数和细胞计数和血生化血生化l体格检查包括盆腔体格检查包括盆腔检查，临床需要时可检查，临床需要时可查胸、腹、盆腔查胸、腹、盆腔CTCT或或PETPET（PETPET为为2B2B级）级）l如需要，胸部如需要，胸部X X线线l如从未行，补充如从未行，补充家族史的评价家族史的评价( (参参见见NCCNNCCN遗传遗传/ /家族家族高危因素评价指高危因素评价指南南) )CA-125CA-125上上升，无化升，无化疗史疗史或或临床复发临床复发, , 无化疗史无化疗史临床复发，临床复发，有化疗史有化疗史CA-125CA-125持持续上升，续上升， 有化疗史有化疗史根据临床情根据临床情况进行影像况进行影像学检查：学检查：胸胸/ /腹腹/ /盆腔盆腔CT,MRI,PETCT,MRI,PET或或PET/CTPET/CT( (PETPET为为2B2B级级) )参见参见初始化疗初始化疗/初始治疗初始治疗（OV-1）参见参见持续肿瘤或持续肿瘤或复发的治疗复发的治疗（OV-6OV-6）如必要行影如必要行影像学检查：像学检查：胸胸/ /腹腹/ /盆腔盆腔CT,MRI,PETCT,MRI,PET或或PET/CTPET/CT( (PETPET为为2B2B级级) )观察直到临床观察直到临床复发复发(2B(2B级级) )或或立即复发肿瘤立即复发肿瘤的治疗的治疗(2B(2B级级) )或或临床研究临床研究如必要行影如必要行影像学检查：像学检查：胸胸/ /腹腹/ /盆腔盆腔CT,MRI,PETCT,MRI,PET或或PET/CTPET/CT( (PETPET为为2B2B级级) )卵巢癌的靶向治疗卵巢癌的靶向治疗卵巢癌的靶向治疗卵巢癌的靶向治疗靶向靶向药物在卵巢癌的治物在卵巢癌的治疗中尚中尚处于研究于研究阶段段部分部分药物与化物与化疗联合有助于合有助于进一步提高一步提高疗效效单药应用用时主要的主要的获益表益表现是病情是病情稳定、定、肿瘤没瘤没有有进展，而不是展，而不是获得得缓解、解、肿瘤瘤缩小或消失小或消失目前研究：与化疗联合用于术后一线治疗或巩固治疗临床研究结果临床研究结果临床研究结果临床研究结果单药治治疗铂类耐耐药或敏感的复或敏感的复发卵巢癌卵巢癌缓解率解率8%-21%控制腹水的效果控制腹水的效果较好好PFS6个月的比例：个月的比例：15%-42%联合化合化疗治治疗复复发卵巢癌卵巢癌联合的合的细胞毒胞毒药物：紫杉醇，吉西他物：紫杉醇，吉西他滨，顺铂，环磷磷酰胺等胺等疗效：效：RR：21%-78%1.Burger RA , et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2005, A50092.Garcia AA , et al. Proc.Am. Soc. Clin. Oncol. 2005, A50003.Cannistra SA , et al Proc.Am. Soc. Clin. Oncol. 2006, A50064.Richardson, et al. Gynecol Oncol. 2008,111:461 独特的毒性反独特的毒性反应高血高血压蛋白尿蛋白尿粘膜出血粘膜出血动脉血栓脉血栓肠穿孔穿孔 发生率（在复生率（在复发卵巢癌及大卵巢癌及大肠癌的研究中）：癌的研究中）：1-11%危危险因素：因素：肠梗阻、梗阻、肠道的炎性病道的炎性病变、肿瘤的瘤的肠道浸道浸润、既往、既往多方案化多方案化疗史等史等在在为数不多的一数不多的一线辅助治助治疗研究的初步研究的初步结果中，尚未果中，尚未发现肠穿穿孔的孔的发生。生。临床研究结果临床研究结果临床研究结果临床研究结果2010 ASCO2010 ASCOAMG386Add Your TitleBev探讨贝乏单抗在卵探讨贝乏单抗在卵巢癌、原发腹膜癌巢癌、原发腹膜癌和原发输卵管癌的和原发输卵管癌的术后一线治疗中的术后一线治疗中的作用作用AMG386AMG386联合紫杉醇联合紫杉醇治疗复发卵巢癌、治疗复发卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌输卵管癌和腹膜癌的随机双盲安慰剂的随机双盲安慰剂对照研究对照研究NCCN 肿瘤临床治疗指南 v.1. 2010年卵卵 巢巢 上上 皮皮 癌癌OV-6OV-6持续性肿瘤或复发的治疗持续性肿瘤或复发的治疗初始化疗后肿瘤进展初始化疗后肿瘤进展、稳定、持续存在、稳定、持续存在临床研究临床研究或支持治疗或支持治疗或复发的化疗方案或复发的化疗方案无瘤生存期无瘤生存期6 6个月的临床个月的临床检查肿瘤小或局灶复发检查肿瘤小或局灶复发考虑考虑二次肿瘤二次肿瘤减灭术减灭术n.在连续2种方案的治疗中没有临床受益证据出现进展的患者从其他方案中获益的可能性减少，应在高度个体化的基础上决定予以支持治疗、其它治疗还是进入临床研究。o.参见辅助姑息手术治疗（OV-D）。p.参见可接受的复发后用药（OV-E）。完全缓解，但停止化疗完全缓解，但停止化疗后后61212个月复发个月复发临床研究临床研究或铂类为基础的联合化疗或铂类为基础的联合化疗或复发治疗或复发治疗