1正确认识干扰素带来的正确认识干扰素带来的HBeAg转换转换北京地坛北京地坛医院医院 谢谢 尧尧 教授教授20092009年年年年9 9月月月月干扰素具有免疫调节和病毒抑制双重作用机制干扰素具有免疫调节和病毒抑制双重作用机制Alpha interferon is the only licensed drug for hepatitis B with immunomodulatory as well as viral inhibitory properties. 干扰素干扰素是目前唯一被批准的同时具有免疫调节是目前唯一被批准的同时具有免疫调节和病毒抑制作用的乙肝治疗药物。和病毒抑制作用的乙肝治疗药物。 HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009Adapted from Lai CL, et al. J Med Virol. 2000;61:367-373.HBV 病毒体部分dsDNA亚病毒颗粒肝细胞mRNA细胞质细胞核前核心蛋白前核心蛋白/核心蛋白核心蛋白HBeAg内质网HBcAgHBsAgcccDNA负链 DNA包裹了前基因组的 mRNADNA聚合酶聚合酶IFN 细胞受体细胞受体抗病毒蛋白抗病毒蛋白 (2,5-OAS等等)2,5-OAS = 2,5-寡腺苷酸合成酶IFN /PEG-IFN 的抗病毒的抗病毒作用主要作用于作用主要作用于RNA水平水平 可减少可减少HBeAg、HBsAg和和HBV DNA的产生的产生IFN/PEG-IFN抗病毒作用抗病毒作用免疫调节作用免疫调节作用T 辅助细胞辅助细胞天然杀伤细胞天然杀伤细胞细胞毒性细胞毒性T cell病毒负荷降低病毒负荷降低破坏感染细胞破坏感染细胞通过活化基因诱发抗病毒状态，通过活化基因诱发抗病毒状态， 预防其他细胞的感染预防其他细胞的感染IFN /PEG-IFN 具有免疫调节作用，可引起具有免疫调节作用，可引起HBeAg转换和转换和HBsAg清除清除B细胞细胞APC（抗原递（抗原递呈细胞）呈细胞）HBeAg 血清转换血清转换4*肝硬化肝硬化 HCC HBeAg(+) 肝炎肝炎HBV-DNA 2x106-7 IU/ml5%215*3*HBsAg 清除清除 1.2*非活动性非活动性携带者携带者 9095%2x104-5 IU/ml缓解缓解1.5*HBeAg( ) 肝炎肝炎HBV-DNA 2x103-4 IU/mlLiaw & Chu Lancet 2009*: %/年年10%6*HBeAg血清转换带来持久的疾病缓解血清转换带来持久的疾病缓解2009 EASL 指南推荐治疗终点指南推荐治疗终点HBeAg(+) CHB 患者HBsAg 血清清除 (“理想的终点”)HBeAg 血清转换 (“满意的终点”)HBV DNA检测不到HBeAg(-) CHB患者HBsAg 血清清除 (“理想的终点”)HBV DNA检测不到2009 EASL guideline不同作用机制的药物不同作用机制的药物取得的取得的HBeAg血清转换率有何不同？血清转换率有何不同？HBeAgHBeAg消失消失消失消失HBV DNAHBV DNA消失消失消失消失Anti-Anti-HBeHBe+ +HBsAgHBsAg消失消失消失消失Anti-Anti-HBsHBs+ +IFN-为基础的治疗为基础的治疗时间时间干扰素为基础的治疗的效果干扰素为基础的治疗的效果HBV DNAHBV DNA消失消失消失消失Anti-Anti-HBeHBe+ +HBsAgHBsAg消失消失消失消失Anti-Anti-HBsHBs+ +核苷类似物核苷类似物核苷类似物治疗的效果核苷类似物治疗的效果时间时间HBeAgHBeAg消失消失消失消失12%18%21%051015202535ETV4LdT2LVD4ADV522%整理目前可得到的数据：整理目前可得到的数据： 非来源于头对头研究非来源于头对头研究NA均为治疗一年，未停药数据均为治疗一年，未停药数据21%TDF31.Lau GKK, et al. NEJM 2005; 2. Lai CL, et al. Hepatol 2005; 42(S1):77; 3. Heathcote J, et al. J AASLD 2007；4. Chang TT, et al. NEJM 2006；5. Marcellin P, et al. NEJM 2003；6。Liaw & Chu Lancet 2009 32%PEG-IFN 2a1派罗欣停药后半年派罗欣停药后半年HBeAg血清转换率达到血清转换率达到32患者患者 HBeAg转换率转换率(%)自然发生自然发生215020304050派罗欣与替比夫定获得的派罗欣与替比夫定获得的HBeAg血清转换率血清转换率10替比夫定替比夫定治疗治疗52周周22.532派罗欣治疗派罗欣治疗48周停药后周停药后24周周Lai et al,NEJM,2007； Liaw et al,Gastroenterology,2009；Lau et al, NEJM,2005； Lau et al，2006 EASL6042派罗欣治疗派罗欣治疗48周停药后周停药后12个月个月29.6替比夫定替比夫定治疗治疗104周周整理目前可得到的数据： 非来源于头对头研究患者患者 HBeAg转换率转换率(%)比较聚乙二醇干扰素比较聚乙二醇干扰素alfa-2a和恩替卡韦治疗轻度和恩替卡韦治疗轻度ALT升高的升高的HBeAg阳性乙肝的研究阳性乙肝的研究Chen X-F, Chen X-P,* Huang J, Chen W-L, Chen RGuangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Science, Guangzhou, 510080, ChinaPresented at the 44th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL), 2226 April 2009, Copenhagen, Denmark012243648治疗周治疗周恩替卡韦恩替卡韦 0.5 mg/天天 (N=50)聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素alfa-2a (180g/周周) (N=50)开放、随机研究开放、随机研究 (N=100)聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 VS 恩替卡韦治疗中国恩替卡韦治疗中国CHB患者患者*48周时血清周时血清HBeAg和和HBsAg转换率转换率*ALT2 ULN, 肝活检证实肝脏炎症Chen et al, 2009 EASL poster患者患者 HBeAg 转换率转换率 (%)P = 0.00741.212.1454035302520151050患者患者 (%)聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 -2a (N=34)恩替卡韦恩替卡韦 (N=33)HBsAg清除清除HBsAg血清转换血清转换P 0.0510260121086420派罗欣派罗欣 (N=50)恩替卡韦恩替卡韦 (N=50)不同作用机制的药物不同作用机制的药物取得取得HBeAg血清转换后的持久性如何？血清转换后的持久性如何？治疗后治疗后6个月个月HBeAg 血清转换血清转换* n=69派罗欣治疗获得持久的派罗欣治疗获得持久的HBeAg转换率转换率治疗后治疗后12个月个月持续持续HBeAg血清转换血清转换否否59/69 (86%)是是* HBeAg消失及出现抗-HBeAb10/69 (14%)1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006治疗后治疗后6个月个月未发生未发生 HBeAg血清转换血清转换* n=103否否89/103 (86%)14/103 *(14%)是是治疗后治疗后6-12个月出现个月出现HBeAg血清学转换血清学转换派罗欣停药后可出现延派罗欣停药后可出现延迟迟应答应答* HBeAg消失及出现抗-HBe Ab1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006HBeAg复发在使用核苷类似物时更常见复发在使用核苷类似物时更常见累计 HBeAg复发率（）0 26 52 78 104 130 156102030405060708090100治疗结束的周数拉米夫定IFNAdapted from van Nunen et al. Gut 2003HBeAg血清转换达到达到HBeAg血清转化患者治疗结束后的累计复发率血清转化患者治疗结束后的累计复发率NA诱导诱导HBeAg血清转换后肝炎的复发血清转换后肝炎的复发亚洲国家的研究亚洲国家的研究1,2 已经显示，已经显示，LVD诱导发生诱导发生HBeAg血清转换后复发率血清转换后复发率显著高于西方国家显著高于西方国家31. Yoon SK, et al. Intervirology 2005;48:341349. 2. Lee CM, et al. J Hepatol 2002;37:669674. 3. Alexander G, et al. BMC Gastroenterol 2005;5:29.研究复发率韩国韩国; Yoon SK, et al.52.0% (1年年)55.7% (2年年)台湾台湾; Lee CM, et al.45.4% (48周周)56.3% (72周周)印度印度; Alexander G, et al.35.0% (6个月个月)超过50%血清转换的患者复发提示患者可能需要长期治疗1,2NA诱发的诱发的HBeAg血清转换比自发性转换者血清转换比自发性转换者更易复发更易复发 随访随访 39个月个月(N = 298)NA-诱导血清转换n = 116自发性血清转换n = 182PALT复常(月)14.1%22.5%0.037096个月时* HBeAg(-) 再激活率44.0%25%0.046048个月时* HBeAg 逆转24.1%11.3% 0.0094Lim SG, et al. Hepatol Int 2008;2:A217A218(Abstract PE1049), and poster presentation at APASL 2008.核苷类似物诱发的血清转换结果差于自发性血清转换者核苷类似物诱发的血清转换结果差于自发性血清转换者 较高及较快的较高及较快的HBeAg(-)再激活率再激活率随时间血清转换的持久性更差随时间血清转换的持久性更差不同作用机制的药物取得不同作用机制的药物取得HBeAg血清血清转换后的转换后的HBsAg清除情况如何？清除情况如何？IFN治疗后治疗后HBsAg清除率清除率短期随访短期随访IFN治疗后平均随访时间治疗后平均随访时间18个月个月1HBeAg阴性阴性CHB18个月个月2HBeAg阳性阳性CHB无应答者无应答者HBsAg消失率消失率0%3%应答者应答者* HBsAg消失率消失率 0%24%1. Brunetto et al. Hepatology 1989; 2. Saracco et al. Hepatology 1989 1. 应答: ALT正常，HBV DNA检测不到 (分子杂交)2. 应答: IFN治疗结束后12个月内HBeAg消失(P=0.01)IFN治疗后治疗后HBsAg清除情况清除情况长期随访长期随访IFN治疗后平均随访时间治疗后平均随访时间4.5 年年1HBeAg阴性阴性CHB8.8 年年2HBeAg阳性阳性CHB无应答者无应答者HBsAg清除率清除率0%9%应答者应答者* HBsAg清除率清除率15%52%1. Lampertico et al. Hepatology 2003; 2. van Zonneveld et al. Hepatology 2004 IFN治疗后治疗后HBsAg清除率随时间升高清除率随时间升高(P=0.01)应答定义:1 = ALT正常和HBV DNA检测不到 (PCR)2 = 应答: IFN治疗结束后12个月内 HBeAg清除干扰素治疗后的干扰素治疗后的HBeAg 转换可引起转换可引起HBsAg的清除与转换的清除与转换SVR：干扰素治疗结束后48周时HBeAg转换及HBV DNA 不可检测R. Moucari et al. Journal of Hepatology 50 (2009) 10841092IFN治疗后发生应答的患者治疗后发生应答的患者HBsAg清除情况清除情况 初始研究初始研究&长期研究长期研究研究者研究者(年份年份) HBeAg 状态状态干扰素干扰素类型类型剂量剂量治疗持续治疗持续时间时间初始初始HBsAg清除率清除率治疗结束后治疗结束后随访年数随访年数 (范围范围)发生发生SVR的的患者最后一患者最后一次随访时的次随访时的HBsAg清除清除率率Niederau (1996) 阳性阳性 标准标准 2-10 MU tiw 46 个月个月 未获得未获得 平均平均4.21.7 (1-7.5) 10% Lau (1997)阳性阳性 标准标准5 MU/day1-5 MU/day 10 MU tiw16 周周 22% 平均平均6.9 (3.5-10) 71% Yuen (2001) 阳性阳性标准标准2.5-10 MU/ m2 tiw1224周周 2.4% 中位值中位值8.9 (0.3-15.9) 3.4% Lampertico (2003)阴性阴性标准标准6 MU tiw 24 个月个月 0% 中位值中位值 4.5 15% Van Zonneveld (2004)阳性阳性标准标准 中位值中位值 30 MU weekly中位值中位值16 周周 (192)25%, 估计值估计值 中位值中位值 8.8 (0.3-24) 52% Marcellin (2004) (2008)阴性阴性 Peg180 g weekly48 周周 3% 4 11% Janssen (2005)8 , Buster (2008)22阳性阳性 Peg100 ug weekly 32周周50ug weekly 20周周52周周 7% 平均平均3 (1.6-5) 30% tiw, 每周3次; MU, 百万单位; SVR, 持续病毒学应答; Peg, 聚乙二醇干扰素HEPATOLOGY 2009;49:S103-S11132%19%患者比例患者比例 (%) 派罗欣派罗欣+ 安慰剂安慰剂派罗欣派罗欣+ 拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定27%9%11%HBeAg血清转换血清转换*HBeAg血清转换血清转换*HBsAg血清转换血清转换8/878/7487/27174/27152/2720/520%Hadziyannis et al. EASL 2005派罗欣治疗获得派罗欣治疗获得HBeAg血清转换后获得高血清转换后获得高HBsAg转换率转换率HBsAg清除的患者清除的患者 (%)N=230, 72亚洲病人亚洲病人5%6%9%亚洲病人亚洲病人: 派罗欣派罗欣LAM治疗治疗HBeAg阴性乙肝后的阴性乙肝后的HBsAg清除率清除率11%1234治疗结束治疗结束后年后年Marcellin et al. APASL/EASL 200912%53%4%4%7%3%HBsAg血清转换血清转换HBsAg清除清除目前核苷类似物获得目前核苷类似物获得HBeAg血清转换后的血清转换后的HBsAg清除率仍较低清除率仍较低NAsHBsAg 清除清除LAMADVETVLdTHBeAg-阳性阳性1%1%2%1%HBeAg-阴性阴性1%1%1%1%1.Hoofnagle et al. Hepatology 2007; 2. Marcellin et al. NEJM 2004 核苷类似物治疗的核苷类似物治疗的HBsAg清除率清除率结结 论论免疫控制在慢性乙肝的治疗过程中发挥重要的作用免疫控制在慢性乙肝的治疗过程中发挥重要的作用和核苷类药物相比，派罗欣可以取得更高和持久的和核苷类药物相比，派罗欣可以取得更高和持久的HBeAg血清转换率血清转换率（随访（随访1年年, 达到达到42）和核苷类药物相比，干扰素为基础的治疗在取得和核苷类药物相比，干扰素为基础的治疗在取得HBeAg血血清转换后可获得更高的清转换后可获得更高的HBsAg清除率，派罗欣治疗亚洲病清除率，派罗欣治疗亚洲病人可达到高人可达到高HBsAg清除率清除率（随访（随访5年年, 达到达到12）谢谢 谢！谢！