戴耀华中国妇幼保健协会儿童早期发展专业委员会主委中国儿童卫生保健疾病防治指导中心主任世界卫生组织儿童卫生合作中心主任中华预防医学会儿童保健分会主任委员中华预防医学会儿童保健分会主任委员国际防痨及肺疾病协会委员首都儿科研究所学术委员会及学位委员会委员享受国务院政府特殊津贴理解肠道菌群发育影响健康与疾病的重要因素理解肠道菌群是从哪里来的非常重要每一个体是如何受到它影响的肠道菌群在生命早期的发展早期定植肠道菌群随生命历程演化肠道菌群随生命历程演化1 10 00000天是关键时期天是关键时期From Mitsuoka et al细菌数量细菌数量/克粪便克粪便拟杆菌、真细菌拟杆菌、真细菌双歧杆菌双歧杆菌大肠杆菌、场球菌大肠杆菌、场球菌乳酸杆菌乳酸杆菌产气荚膜梭菌产气荚膜梭菌出生出生断奶断奶成人成人老年人老年人最早是一片无菌的表面但在第一批殖民者（定植菌）来了之后建立了一个复杂的生态系统！生命早期建立一个复杂的生态系统各个阶段有多种多样的影响因素出生4天4-6个月20天产前分娩方式从母体/环境接种的细菌基因无菌?断奶过渡到成人饮食配方奶母乳食物的影响孕孕龄第一次接触第一次接触怀孕怀孕第二次接触第二次接触出生出生Rautavaet al., 2012三种接触母体菌群的方式三种接触母体菌群的方式第三次接触第三次接触母乳喂养母乳喂养母亲肠道婴儿肠道母乳多样性改变细菌转移胎盘与羊水妊娠能妊娠能够在很在很长一段一段时间内改内改变肠道菌群道菌群Koren et al., 2012n=91 个孕个孕妇孕早期孕早期孕晚期孕晚期疣细菌无壁菌TM7互养菌变形菌粘胶球型菌梭杆菌厚壁菌蓝细菌拟杆菌放线菌未分类母体的微生物在整个妊娠期内不断改变并影响到婴儿的健康与发育平衡的引平衡的引导菌群能抵菌群能抵御感染御感染母体母体肠道菌群在道菌群在怀孕孕时可能在平衡糖代可能在平衡糖代谢的的过程中扮演重要角程中扮演重要角色色对建立耐受也有很大建立耐受也有很大帮助帮助母母亲的菌群的菌群对于于婴儿儿肠道来道来讲是一个重要是一个重要来源来源Koren et al., 2012Brand et al., 2011Rautava et al., 2012Fiochi et al., 2015Makino et al., 2011Joosten et al., 2013 Fichorova et al., 2011Petricevic et al., 2014Wen et al., 2014各个阶段有多种多样的影响因素出生4天4-6个月20天产前分娩方式分娩方式从母体/环境接种的细菌基因无菌?断奶过渡到成人饮食配方奶母乳食物的影响孕龄第一次接触第一次接触怀孕怀孕第二次接触第二次接触出生出生Rautavaet al., 2012三种接触母体菌群的方式三种接触母体菌群的方式第三次接触第三次接触母乳喂养母乳喂养母亲肠道婴儿肠道母乳分娩方式细菌转移胎盘与羊水剖宫产儿有不同的肠道菌群1/延迟定植2/降低多样性 3/ 远期影响 （增加过敏、肥胖风险）Across body habitats生产方式影响早期定植母体细菌口腔阴道皮肤婴儿分娩方式阴道分娩剖宫产分娩方式塑造新生儿不同身体部位早期菌群的获得及组成阴道分娩：阴道分娩：母亲阴道与粪便中的细菌双歧杆菌脆弱拟杆菌类大肠杆菌艰难梭菌分娩方式影响早期定植分娩方式的影响剖剖宫产儿延儿延迟定植定植Adopted from Grnlund et al., JPGN, 1999age (days)age (days)age (days)产气气荚膜梭菌膜梭菌双歧杆菌双歧杆菌脆弱脆弱拟杆菌杆菌* p=0.003* p0.001* p0.001; *p=0.009%婴儿%婴儿%婴儿日龄日龄日龄16分娩方式的影响剖剖宫产婴儿儿肠道菌群延道菌群延迟定植定植Yap et al., 2011细菌相对丰度（%）双歧杆菌拟杆菌与普氏菌乳酸杆菌与肠球菌阿托普菌图图3 不同分娩模式的粪便菌群的横向比较不同分娩模式的粪便菌群的横向比较 混合线性分析（矫正混杂因素如地点、断奶年龄、同胞数量、母乳喂养时间，湿疹 ，产前抗生素使用）用虚线表示剖宫产（LSCS），实线表示阴道分娩（V）3天3天1个月1个月3个月3个月1年1年影响分娩方式剖剖宫产儿儿肠道菌群多道菌群多样性性较低，尤其是低，尤其是拟杆菌杆菌门Jakobsson et al., 2013香农指数分娩方式影响远期健康与免疫功能紊乱相关，与免疫功能紊乱相关，如：食物如：食物过敏敏, 过敏性敏性鼻炎与哮喘鼻炎与哮喘,与BMI升高, 超超重重, 以及肥胖相以及肥胖相关关精神精神障碍、自障碍、自闭症症Huh et al., 2006; Li et al., 2012; Horta et al. ,2013; Flemming et al., 2013; Mamun et al., 2013; Goldani et al., 2013; Li et al., 201; Darmasseelane et al., 2014Bager et al., 2008; Thavagnanam et al., 2008; Roduit et al., 2008; Tollanes et al., 2008; Koplin et al., 2008Sevelsted et al., 2014; Lee et al., 2014; Li et al., 2015; Toro-Monjaraz et al., 2015; Huang et al., 2015Curran et al.,2014各个阶段有多种多样的影响因素出生4天4-6个月20天产前分娩方式从母体/环境接种的细菌基因无菌?断奶过渡到成人饮食配方奶母乳食物的影响食物的影响孕龄喂养方式的影响Harmsen et al., 2000配方奶喂养配方奶喂养母乳喂养母乳喂养母乳喂养儿的母乳喂养儿的肠道菌群由双歧杆菌主道菌群由双歧杆菌主导双歧杆菌拟杆菌大肠杆菌Roger & McCartney, 2010双歧杆菌双歧杆菌真真细菌菌-梭状芽胞杆菌梭状芽胞杆菌组 母乳喂养儿母乳喂养儿 配方奶喂养儿配方奶喂养儿饮食影响母乳喂养儿的母乳喂养儿的肠道菌群由双歧杆菌主道菌群由双歧杆菌主导主要主要组分分1主要主要组分分3母乳母乳牛奶牛奶乳糖55-70 g/L40-50 g/L总低聚糖3.0-15.0 g/L微量53-61 g/l30-50 g/l10-12 g/l8-10 g/l氨基酸氨基酸低聚糖低聚糖脂肪酸脂肪酸母乳中含有益生元脂肪脂肪低聚糖低聚糖蛋白蛋白质乳糖乳糖不同表型的双歧杆菌对母乳低聚糖的利用不是所有的细菌都能利用不同的低聚糖的不是所有的细菌都能利用不同的低聚糖的Sela and Mills, 2010婴儿双歧杆菌能利用母乳低聚糖而成人的双歧杆菌则不可以。Haarman & Knol 2005; David Mills, Locascio et al., 2008母乳中的菌群母乳中的菌群能引起感染能引起感染存在正常的存在正常的母乳菌群母乳菌群这些菌群有这些菌群有保护作用保护作用菌群依赖于健菌群依赖于健康状况与环境康状况与环境而存在而存在Jeurink et al., 2013母乳并不是无菌的母乳并不是无菌的研究局限在研究局限在母乳中能引起感染的致病菌母乳中能引起感染的致病菌母乳中分离出的母乳中分离出的乳酸菌首次乳酸菌首次显示示母乳菌群也可以是内源性的母乳菌群也可以是内源性的第一个采用分子技第一个采用分子技术研究母乳菌群研究母乳菌群的研究。首次揭示的研究。首次揭示细菌如何菌如何“迁徙到乳腺迁徙到乳腺双歧杆菌双歧杆菌从母乳中分离。从母乳中分离。口服益生元口服益生元对乳腺炎生效乳腺炎生效，并，并且同一菌种在母乳中再且同一菌种在母乳中再现菌种可能菌种可能对免疫印免疫印记产生重要作用，可能生重要作用，可能对抗病毒（抗病毒（HIV） ）有一定作用有一定作用母乳中有母乳中有核心菌群核心菌群母乳中的菌群随着母母乳中的菌群随着母亲的健康状况的健康状况而改而改变，如，如压力、分娩模式力、分娩模式科学在快速发展科学在快速发展2014健康母健康母亲与乳糜泻患者的母乳与乳糜泻患者的母乳组成不同成不同母乳中的乳酸菌与双歧杆菌：抗生素治母乳中的乳酸菌与双歧杆菌：抗生素治疗与与临床因素的影响床因素的影响哺乳哺乳阶段、孕段、孕龄与分娩方式与分娩方式对母乳菌群的影响母乳菌群的影响乳房乳房组织中的菌群中的菌群菌群失菌群失调与乳腺癌相关与乳腺癌相关维持母乳菌群平衡的意义维持母乳菌群平衡的意义母乳母乳- -菌群的魔力菌群的魔力MaMa等人最近提出假说认为母乳菌群中存在的金葡菌等等人最近提出假说认为母乳菌群中存在的金葡菌等条件致病菌在正常情况下被母乳菌群中一系列有益菌条件致病菌在正常情况下被母乳菌群中一系列有益菌所抑制。但环境改变时，可能会成为乳腺炎的致病因所抑制。但环境改变时，可能会成为乳腺炎的致病因素素对健康的启示健康成长发育健康成长发育更好的心理发育更好的心理发育防止腹泻防止腹泻降低湿疹发生降低湿疹发生防止呼吸道感染与喘息防止呼吸道感染与喘息防止耳部感染防止耳部感染降低糖尿病风险降低糖尿病风险对婴儿而言对婴儿而言降低乳腺癌发生降低乳腺癌发生降低乳腺炎发生降低乳腺炎发生 影响影响母乳喂养率母乳喂养率快速恢复快速恢复降低糖尿病风险降低糖尿病风险对母亲而言对母亲而言1.Belderbos ME, Houben ML, van Bleek GM, Schuijff L, van Uden NO, Bloemen-Carlier EM, Kimpen JL, Eijkemans MJ, Rovers M, Bont Pediatr Allergy Immunol. 2012;23:65-74.2.Ip S, Chung M, Raman G, Chew P, Magula N, DeVine D, Trikalinos T, Lau J. B Evid Rep Technol Assess 2007; 153:1-186.3.Kramer MS, Kakuma. Adv Exp Med Biol. 2004; 554:63-77.辅食添加期的营养变化将会继续塑造肠道菌群怀孕9个月出生断奶羊水母乳各种食物断奶后多样性增加Favier et al, 2002. AEM, 68:219-226. 肠道菌群的发展添加辅食添加配方奶母乳日龄月龄宝宝非洲婴儿比意大利婴儿有更多的拟杆菌非洲婴儿比意大利婴儿有更多的拟杆菌De Filippo et al, 2010我们给小孩子吃什么食物是很关键的拟杆菌门厚壁菌门拟杆菌门厚壁菌门各个阶段有多种多样的影响因素出生4天4-6个月20天产前分娩方式从母体/环境接种的细菌基因无菌?断奶过渡到成人饮食配方奶母乳食物的影响孕龄抗生素影响菌群的多样性Nature488,601602(30 August 2012)Nature488,601602(30 August 2012)Harry J. Flint1, Nature : 488,Pages:601602: August 2012小肠大肠使用抗生素之后使用抗生素之前使用抗生素之前使用抗生素之后肠道菌群肠上皮细胞抗生素使用抗生素治抗生素治疗导致致婴儿菌群不完全的短期的复原儿菌群不完全的短期的复原在生长发育重要的阶段，即便是在生长发育重要的阶段，即便是短期的效果也会造成长期的后果短期的效果也会造成长期的后果Fouhy et al., 2012不同阶段的影响因素多种多样出生4天4-6个月20天围产期哮喘和喘息风险增加哮喘和喘息风险增加炎症性肠病风险增加炎症性肠病风险增加McKeever et al., 2002; Jedrychowski et al., 2006; Metsala et al., 2014, Stensballe et al., 2013Kozyrskyj et al., 2007; Alm etal., 2008; Mai et al., 2010; Risnes et al., 2011; Jedrychowski et al., 2011; Martel et al., 2009各个阶段有多种多样的影响因素出生4天4-6个月20天产前分娩方式从母体/环境接种的细菌基因无菌?断奶过渡到成人饮食配方奶母乳食物的影响孕龄地域Palmer et al., 2007异卵双胞胎异卵双胞胎基因对于菌群定植的影响我们的认识来源于对双胞胎的研究双胞胎的肠道菌群类似双胞胎的肠道菌群类似遗传影响环境因素-受到多种地理因素影响饮食食环境境表型差异表型差异基因背景基因背景地理因素会影响定植新加坡与印尼新加坡与印尼细菌的相对丰度(%)SGINYap et al., 2011母亲饮食？母亲饮食？环境因素Karmaus et al., 2002出生健康独生子女过敏哮喘湿疹鼻炎城市生活无菌环境兄姊日托所农场环境寄生虫感染微生物暴露（脂多糖）各个阶段有多种多样的影响因素出生4天4-6个月20天产前分娩方式从母体/环境接种的细菌基因无菌?断奶过渡到成人饮食配方奶母乳食物的影响孕龄孕龄孕龄影响定植早早产儿延儿延迟定植、多定植、多样性更低、更容易被致病菌定植性更低、更容易被致病菌定植Goldmann, Leclair et al. 1978; Gewolb, Schwalbe et al. 1999; Schwiertz, Gruhl et al. 2003, Jacquot 2010).双歧杆菌双歧杆菌乳酸菌乳酸菌结论：多种因素协同影响我们一生的菌群孕龄基因住院抗生素环境母亲的压力母亲的感染与疾病分娩方式喂养方式最终将影响一生Wopereis et al., 2014生命早期、肠道菌群与免疫发育肠道菌群早期定植总结肠道菌群早期定植总结肠道菌群在生命早期就通过定植过程开始建立。早期定植受到几个因素影响。第一批的定植菌是出生时从母亲获得。母乳也是影响肠道菌群组成的重要因素，并且优于配方奶。辅食添加（断奶）将会进一步推动婴儿肠道菌群接近成人的状态。生命早期建立肠道菌群不仅会影响婴儿期健康，也会影响远期健康。正如在剖宫产儿身上观察到延迟定植，会增加过敏性疾病与肥胖的风险。