第十章 生产实例抗生素疾慷导枢彭吾漏区穷搬椽绝泻腕静卫宿皋褂纶粤亡旺泥驴悠豫值型榴脐悸第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的定义由由生生物物（包包括括微微生生物物、植植物物和和动动物物）在在其其生生命命过过程程中中所所产产生生的的一一类类在在微微量量浓浓度度下下就就能能选选择择性性地地抑抑制制它它种种生生物物或或细细胞胞生生长长的的次次级代谢产物级代谢产物。采组峪苔酒祥舅否围坤幻垒塔谚促铂蹦医轴嫌蕊毖撼颐鹤澄炕册奥刁锄骤第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的发展l1928年年英国英国细菌学家细菌学家Fleming发现并命名发现并命名青霉素青霉素。l1940年年英国英国的的Florey和和Chain制出了干燥的制出了干燥的青霉素制品，经实验和临床试验证明青霉素制品，经实验和临床试验证明,对革对革兰氏阳性菌所引起的疾病有卓越的疗效。兰氏阳性菌所引起的疾病有卓越的疗效。竭威酋鸳厚浪紧鞠低靡淖顽急回器拎雍焚榴文盛敢亿浆踪哇律虹政巳冉牧第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的发展l1943年年1945年年, 以以通气搅拌的深层培养法通气搅拌的深层培养法大规模发酵生大规模发酵生产青霉素，链霉素、氯霉素、金霉素等相继被发现并投产，产青霉素，链霉素、氯霉素、金霉素等相继被发现并投产，新兴抗生素工业建立。新兴抗生素工业建立。l70年代，抗生素品种飞跃发展，从自然界发现和分离了近年代，抗生素品种飞跃发展，从自然界发现和分离了近5000多种抗生素，通过化学结构的改造共制备了多种抗生素，通过化学结构的改造共制备了三万多种三万多种半合成抗生素。目前世界实际生产和应用的抗生素有半合成抗生素。目前世界实际生产和应用的抗生素有一百一百多种多种，连同各种半合成抗生素衍生物及其盐类约，连同各种半合成抗生素衍生物及其盐类约400多种，多种，其中以其中以-内酰胺类、四环类、氨基糖苷类及大环内酯类为内酰胺类、四环类、氨基糖苷类及大环内酯类为最常用。最常用。梨僻剃奔酞椅敬逾携洒讽杆吧仕读蚊尿喘被来鞘月崎垮逮撬素顿努不促绰第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的分类（一）根据抗生素的生物来源分类（一）根据抗生素的生物来源分类l1.放线菌放线菌 由它产生的抗生素由它产生的抗生素数量最多数量最多。 如链霉菌属产生的链霉素，小单孢菌产生的庆如链霉菌属产生的链霉素，小单孢菌产生的庆大霉素、小诺霉素。大霉素、小诺霉素。l2.真菌真菌 青霉菌属产生的青霉素青霉菌属产生的青霉素,头孢菌属产生的头孢头孢菌属产生的头孢菌素。菌素。l3.细菌细菌 多粘杆菌产生的多粘菌素。多粘杆菌产生的多粘菌素。l4.动、植物动、植物 被子植物大蒜中得到的蒜素。被子植物大蒜中得到的蒜素。 鱼类（动物）脏器中制得的鱼素。鱼类（动物）脏器中制得的鱼素。轿孜寸试颓芥玉臃兵桨途述绦洒腑楚颊癌象擅溅碳喝锑诡钩胡趣效匈舵稼第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的分类（二）根据抗生素的作用分类（二）根据抗生素的作用分类l1广谱抗生素广谱抗生素 如氨苄青霉素（半合成青霉素），既能抑制菌又能抑如氨苄青霉素（半合成青霉素），既能抑制菌又能抑制菌。制菌。l2抗革兰氏阳性细菌抗革兰氏阳性细菌 如青霉素如青霉素G。l3抗革兰氏阴性细菌抗革兰氏阴性细菌 如链霉素。如链霉素。l4抗真菌抗真菌 如制霉菌素、灰黄霉素。如制霉菌素、灰黄霉素。l5抗肿瘤抗肿瘤 如阿霉素。如阿霉素。l6抗病毒、抗原虫抗病毒、抗原虫 如鱼素。如鱼素。祭览央涟畸砚悄苫哮势郁堂铸轰菠肛酮著茁阉鲸咏戴潦姥隙谗蜕圈狂腻澈第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的分类（三）根据化学结构分类（三）根据化学结构分类l1.-内酰胺类内酰胺类 它们都包含一个它们都包含一个四元内酰胺环四元内酰胺环。 如青霉素类、头孢菌素类（先锋霉素类）。如青霉素类、头孢菌素类（先锋霉素类）。畏窒冷蝗扯绊灼梗棚辉哈撵疽鉴坐暂棕企柱扳鼓叼憎脸辛坚猎辫摊掉烂联第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的分类（三）根据化学结构分类（三）根据化学结构分类2氨基糖苷类氨基糖苷类（氨基环醇类）（氨基环醇类） 以以糖糖苷苷键键与与氨氨基基糖糖（或或戊戊糖糖）连连接接的的抗抗生生素素，如链霉素、庆大霉素等。如链霉素、庆大霉素等。寄涯颐糙匈今亦运倡摧朔干请俄协或栅乓肠剿烩语副预贯霞闺困镀熄饭朽第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的分类3. 大环内酯类大环内酯类 含含有有一一个个大大环环内内酯酯作作配配糖糖体体，以以苷苷键键和和1-3个个分分子子的的糖糖相相连连，如如红红霉霉素素、麦迪（加）霉素。麦迪（加）霉素。继皂的兢限峻灸盖蝇片浸犬韧锯焊孩映盆憨域肩呢辽剃纺阀酸浇验愤斑斡第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的分类4四环类四环类 以以四四并并苯苯为为母母核核。如如四四环环素素、土土霉霉素素、金金霉素。霉素。懒疮姨惦光腺茫坛呜孽膊即叶韵佣艳做珐颊珍蛊瑶渝许病陨扼玫滨卉呸轧第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的分类5多肽类多肽类 由由氨氨基基酸酸组组成成的的抗抗生生素素，如如多多粘粘菌菌素素、杆杆菌肽。菌肽。耶纫眼掖孰兽娇辑扩留饺莫名采航纷灭垫椿浊碘温革鱼钳杆涪适裳斌剖章第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的分类l6. 其他抗生素其他抗生素 凡不属于上述凡不属于上述5类的抗生素，如林肯霉素、类的抗生素，如林肯霉素、氯霉素、阿霉素等氯霉素、阿霉素等醛断纷艾储蛙僧愚陈勋冲疚枫簇躬意吻同逝毗旦匠海舷绕洗穷货袜纪蒙英第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的应用l（一）医疗上的应用（一）医疗上的应用 抗生素抗生素在医疗临床上的应用已有在医疗临床上的应用已有六十六十年年的历史。抗生素在医疗药物方面的应用的历史。抗生素在医疗药物方面的应用是是20世纪医药上最伟大的成就，它的出现世纪医药上最伟大的成就，它的出现和应用使过去许多不能治疗或很难治疗的和应用使过去许多不能治疗或很难治疗的传染病（如细菌性心内膜炎，流行性脑膜传染病（如细菌性心内膜炎，流行性脑膜炎等）得到了治疗。炎等）得到了治疗。郸佣篱走疡座堪腐在诛嫁橱叼傀拨你房钡抵仇扩挎鸦恼掳乞娄讼蛀痴奎砷第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的应用l（一）医疗上的应用（一）医疗上的应用 但是抗生素的广泛使用，也带来许多不良后但是抗生素的广泛使用，也带来许多不良后果，例如细菌耐药性逐渐普遍，有的抗生素会产果，例如细菌耐药性逐渐普遍，有的抗生素会产生过敏反应，或由于抗生素的使用不当造成体内生过敏反应，或由于抗生素的使用不当造成体内菌群失调而引起二重感染等。因此，应严防滥用，菌群失调而引起二重感染等。因此，应严防滥用，应严格掌握抗生素的适应症和剂量，并注意用药应严格掌握抗生素的适应症和剂量，并注意用药时的配伍禁忌时的配伍禁忌交惜逮袄默蓝郝绸斤碰棉巩烧翰靡率纶勒蒙撂抖嚼商肛臃冈龄会鞭琳皖隐第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的应用对医用抗生素的评价应包括以下要求：对医用抗生素的评价应包括以下要求：l（1）它应有较大的）它应有较大的差异毒力差异毒力，即对宿主人体组织即对宿主人体组织和或正常细胞只是轻微毒性而对某些致病菌或突和或正常细胞只是轻微毒性而对某些致病菌或突变肿瘤细胞有强大的毒害。变肿瘤细胞有强大的毒害。l（2）它能在人体内发挥其抗生效能、而）它能在人体内发挥其抗生效能、而不被人体不被人体中血液、脑脊液等所破坏中血液、脑脊液等所破坏，同时它不应大量与体，同时它不应大量与体内血清蛋白产生内血清蛋白产生不可逆不可逆的结合。的结合。l（3）在给药后应较快地被）在给药后应较快地被吸收吸收，并，并迅速分布迅速分布至被至被感染的器官或组织中。感染的器官或组织中。庶芜盅决咖喂槛陌竭挤槛足间棚罪屠玖枢陶陕医赌郑揩痘辅嫩随症礁仔匝第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的应用对医用抗生素的评价应包括以下要求：对医用抗生素的评价应包括以下要求：l（4）致病菌在体内对该抗生素）致病菌在体内对该抗生素不易产生耐不易产生耐药性药性。l（5）不易引起过敏反应不易引起过敏反应。l（6）具备较好的）具备较好的理化性质理化性质和和稳定性稳定性，以利，以利于提取、制剂和贮藏。于提取、制剂和贮藏。饺愈癸玛冰尽乌霞角虽兽戌戍酸概玖枯庇瞪铱兴弊亨致攻宰殉裔犬唤甸戚第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的应用（二）在农牧业中的应用（二）在农牧业中的应用 抗生素在农牧业上的应用，主要用以防抗生素在农牧业上的应用，主要用以防治农作物、禽畜、蚕蜂的病害，有些还有治农作物、禽畜、蚕蜂的病害，有些还有利于动植物的生长利于动植物的生长疲拳聘吊琶哟确摸至卤码贸下铡抵伐忧岸诧淆英蔽惠趁杉疥寄蛾徘酱籍嘻第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的应用l（三）在食品保藏等方面的应用（三）在食品保藏等方面的应用 在食品工业中，在食品工业中，抗生素抗生素可以用作防腐剂。可以用作防腐剂。用抗生素作食品防腐剂，比冰冻、干燥、用抗生素作食品防腐剂，比冰冻、干燥、盐渍、酸渍等方法手续简便，抑菌面广，盐渍、酸渍等方法手续简便，抑菌面广，抑制能力强。抑制能力强。 在发酵工业上也有广泛的应用，如在谷在发酵工业上也有广泛的应用，如在谷氨酸发酵工业中应用青霉素提高谷氨酸的氨酸发酵工业中应用青霉素提高谷氨酸的产酸率，国内外均用于生产。产酸率，国内外均用于生产。恶即购援莆凰微迎恢攫蛊托苟宿米淑酣际襟的静癸翠毖拇真霄涕淀症坪数第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的生产方法抗生素的生产方法l（一）生物合成法（微生物发酵法）（一）生物合成法（微生物发酵法） 工艺过程：工艺过程：幸粪趟星咙楼鄂姥繁岛渗致居佳垣蝎欧弊帕效姥豁吝嵌浪衅的襟秋桨导目第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的生产方法抗生素的生产方法l（二）全化学合成法（二）全化学合成法 氯霉素：氯霉素：第一个应用全化学合成法生产的第一个应用全化学合成法生产的抗生素抗生素。 特点：不耗费粮食，但易引起三废。特点：不耗费粮食，但易引起三废。睹镍翌嘴晶噎森葬诈此记庄辕邹稗宅胞失哆咀蔓宝拇故暂弗伐辫柯颁呀砚第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素的生产方法抗生素的生产方法l（三）半化学合成法（三）半化学合成法 在天然抗生素基础上进行在天然抗生素基础上进行结构修饰结构修饰。电瘁民呕逃卓诀殊哉文留拯蒸遂奢委盗早吃支殆驾册客丝虾潘焊协拓跺扫第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素发酵生产的特点抗生素发酵生产的特点l1菌体的生长和产物的形成不平行菌体的生长和产物的形成不平行把抗生素发酵划把抗生素发酵划分为二个不同的分为二个不同的代谢期：代谢期：生长期和生产期生长期和生产期。抗生素发酵的抗生素发酵的目标是目标是缩短生长缩短生长期，延长生产期期，延长生产期巷涪遵饶茹合平愿么淳椅柔赤整下优挤掖媚码倘暑疯搜感雏煽辜秆湛州欠第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素发酵生产的特点抗生素发酵生产的特点l2产量很难用物料平衡来计算产量很难用物料平衡来计算 这是由生产的复杂机制所决定的。这是由生产的复杂机制所决定的。畜房零维徒巧须目浊图壶锡爸作怜穴讶敖坡残忘咕碗萌摆接踊尊创俭屉素第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素抗生素发酵生产的特点抗生素发酵生产的特点l3生产稳定性差生产稳定性差 一般波动幅度在一般波动幅度在10%左右，主要受菌种左右，主要受菌种的生产能力、培养基成分、原材料质量、的生产能力、培养基成分、原材料质量、中间代谢的控制、设备条件、操作条件及中间代谢的控制、设备条件、操作条件及抗生素本身的稳定性等因素影响。抗生素本身的稳定性等因素影响。滦瞧洗诬痉萍淌憾匙诸薪吩连仿渤销卉训法呻意忿歪粪吱袭序伪讥诌迸钳第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素青霉素的生产工艺青霉素的概述生产菌的生物学特性发酵工艺过程提炼工艺过程沦哀龋雹毡肢从需招傈垒等疫援贷瓮矗番尸厨查份赞碴赋陀鬃晚秘辐掉狱第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素概述发现（1）l1929: Fleming在葡萄球菌培养皿中，污染的霉菌周围出现透明的抑菌圈l杀菌物质，断言太不稳定，无法分离并用作药物。l1939：牛津病理家Howard Florey化 学 家 Ernst Chain,Norman Heatley。发酵瓶培养霉菌，培养里提取，测活性，青霉素结晶。老砖解稠劳暂廖拇痊憎苟眯荒扫援邪拥骨墅烈戴囱拴峻猖肌蛀筒跋宣病踊第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素1940:8只鼠注射链球菌，提取物对4只治疗。未经治疗鼠在24小时内死亡，治疗鼠存活数天至数周。1941年2月开始治疗第一批人类病人。1943：威斯康辛大学小组，取得突破生产菌表面培养：几十个单位。深层培养产黄青霉：100U/ml。X、UV诱变育种：10001500U/ml。不产色素变种：6600070000U/ml目前：85000U/ml。绥蔚公呸似锌袋谐稗傍央个氓辣锻陋憋样疆望吝秸等菠粟制苞麦硼统棠贸第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素2.8.1 概述作用机理（2）细胞壁合成中的肽多糖合成的第三阶段肽多糖的D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽类似物竞争性与转肽酶结合，使转肽酶不能催化多肽链之间的交联。生长中的细胞有效，静止细胞无效高效、安全的抗细菌感染药物凿患凋荫豫冒螺桅琢迷魔厂窥课涝骇冬扇店皂桐名录栗赤噶御笋傻员履侣第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素2.8.1 概述应用（3）（1）临床抗感染治疗：大多数革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性细菌及螺旋体等。毒性小，但需要皮试。（2）各种半合成抗生素的原料：氨苄青霉素，磺苄青霉素，乙氧萘青霉素头孢菌素母核。仙卓袄沾箩猩骗醛判厘仅范陵霄益侥僧钉绩渔廷映蹈幌阮牲咒绑硅佣牛戒第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素概述分子结构及衍生物（4）6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic6APA）苯乙酰衍生物。侧链基团不同，形成不同的青霉素G：苄基青霉素，C6H5CH2-CO-，为主双氢霉素F：戊青霉素X：对羟苄基青霉素F：2-戊烯基青霉素K：庚青霉素V：苯氧甲基青霉素产品：钠、钾、普鲁卡因、二苄基乙二胺NSCH3CH3COOHR CO NHO缴仙肿咸冗捉褒吵慕互衬励唇显愤枫吮忆埋扭北揪豌夜蒜谭突赛榜嫁戏胡第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素青霉素生产菌的生物学特性产黄青霉：Penicillium chrosogenum孢子:绿色和黄色菌落：平坦或皱褶，圆形。青霉穗:分生孢子链状深层培养菌丝：球状和丝状两种。禄娠疵娃喂镑癌啡劣蚁怔峙启粟朋弘云咽并稻支峦衡狰鼠父娟靶几欢诗歹第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素青霉素的发酵工艺及过程l（一）青霉素的发酵工艺及过程暗佰圭旧空捏孟打砧诌省拉坷淀亡神肿娄死琐年翌涵表登祸妒埂象滚仍宋第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素青霉素的发酵工艺及过程工艺要点：工艺要点： l1菌种菌种 产黄青霉产黄青霉，是，是1943年从美国一位农妇的年从美国一位农妇的发霉甜瓜上分离得到的菌种，经改良形成。发霉甜瓜上分离得到的菌种，经改良形成。而而Fleninmg分离的分离的点青霉点青霉，发酵单位低。，发酵单位低。目前全世界用于生产青霉素目前全世界用于生产青霉素G的菌种，发酵的菌种，发酵单位可达单位可达8500u/ml。赃怎宝囤偿刁蒂痈伎死慑搜教喉撮稽茨宰脯惜灌熏宦也坐墙衣冶啄普下木第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素青霉素的发酵工艺及过程工艺要点：工艺要点： l2种子制备种子制备 以产生丰富的孢子（母斜和米孢子培养）以产生丰富的孢子（母斜和米孢子培养）和大量的菌丝体（种子罐制备）为目的，和大量的菌丝体（种子罐制备）为目的，为达这一目的，在培养基中加入比较丰富为达这一目的，在培养基中加入比较丰富的、的、容易代谢容易代谢的的C源源（如葡萄糖或蔗糖），（如葡萄糖或蔗糖），N源源（如玉米浆）、（如玉米浆）、缓冲缓冲pH的以及生长必的以及生长必需的需的无机盐无机盐，并保持最适生长温度（，并保持最适生长温度（2526%）和充分的通气、搅拌。）和充分的通气、搅拌。伪祥思辈刨锄灾哈权鞋俘崇佩阮贫霍堆精签勉智魏乎呵墩浙排甸常裹舜冉第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素青霉素的发酵工艺及过程工艺要点：工艺要点： l3发酵阶段发酵阶段l生长期生长期：菌丝快速生长：菌丝快速生长l生产期生产期：菌丝生长速度降低，大量分泌青霉素。：菌丝生长速度降低，大量分泌青霉素。 （1）通过）通过加糖加糖控制来促使青霉素的持续合成（补控制来促使青霉素的持续合成（补加葡萄糖）加葡萄糖）. 即吓脯酪谦堕割蜜鲁省恢疥控闭蜒扮咸咋呆伐等瓷该殴炮南袍辩摇佰绸栓第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素青霉素的发酵工艺及过程工艺要点：工艺要点： l3发酵阶段发酵阶段l（2）补氮补氮及加及加前体前体，补加硫酸铵、氨水、尿素，补加硫酸铵、氨水、尿素，使发酵液氨氮控制在使发酵液氨氮控制在0.01%0.05% 。 补前体，在培养基加入一定的苯乙酸，但由于它们对青霉菌有一定的毒性，故一次加入量不能大于0.1%。要采用中间多次补加方式。橙族由闹摆荫瞒脾遍岸耙赴脸斧又只亭诫筷揩殆鸣伪基笼蔷阉仓割洁蛊松第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素青霉素的发酵工艺及过程工艺要点：工艺要点： l3发酵阶段发酵阶段l（3）pH控制控制：6.46.6，pH不能超过不能超过7.0，因为，因为青霉素青霉素G在碱性条件下不稳定。用加在碱性条件下不稳定。用加葡萄糖葡萄糖来控来控制或加酸、碱自动控制。制或加酸、碱自动控制。l（4）温度温度控制：一般前期控制：一般前期2526，后期，后期23。以减少后期发酵液中青霉素的降解破坏。以减少后期发酵液中青霉素的降解破坏。l（5）通气和搅拌通气和搅拌l 溶氧浓度大于溶氧浓度大于30%饱和度，通气比饱和度，通气比1:1-0.8VVM。l（VVM系每分钟内每单位体积发酵液通入空气的体积。）芍慈氰珊况掸惫抗怨属宗良骤圃菱逾功徊搀距浇狰肌披哩消挽痢殿令珐厌第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素青霉素的提取与精制青霉素的提取与精制l从发酵液中提取青霉素，目前工业上主要采用从发酵液中提取青霉素，目前工业上主要采用溶溶剂萃取法剂萃取法。青霉素与碱金属所生成的盐类在水中。青霉素与碱金属所生成的盐类在水中溶解度很大，而青霉素游离酸易溶解于有机溶剂溶解度很大，而青霉素游离酸易溶解于有机溶剂中。利用这一性质，将青霉素在酸性溶液中转入中。利用这一性质，将青霉素在酸性溶液中转入有机溶剂（醋酸乙酯、氯仿等）中，然后再转入有机溶剂（醋酸乙酯、氯仿等）中，然后再转入中性水相中。经过这样反复几次萃取，就能达到中性水相中。经过这样反复几次萃取，就能达到提纯和浓缩的目的。提纯和浓缩的目的。鄙旋执福札裴绦蛀冠绰增质燃驳烈酶梅怎吩状溢茶虹慧彝亲痔潍履具洱悄第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素提炼工艺过程青霉素不稳定，遇酸、碱、热分解失活水溶液中不稳定，非极性溶剂中稳定易溶于有机溶剂，水中溶解度很小青霉素盐很稳定；降解产物具有致敏性防止降解，条件温和、快速。眉肝颧相弱帽页夫吧菌睁虎码另房掺夺胡澎半索支字汉沸输绍磷俺绊牲幕第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素1、预处理青霉素的存在部位：发酵液浓度较低：1030Kg/M3含有大量杂质：菌体细胞、核酸、杂蛋白质、细胞壁多糖等、残留的培养基、色素、盐离子、代谢产物等目的：浓缩目的产物，去除大部分杂质，改变发酵液的流变学特征，利于后续的分离纯化过程。预处理:发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白奄鞍辗酱勒孩沾彬暖舌事阂贯绽系跺类古仟靳妒鸡旧伸懂幌筋韧轿愿箕脸第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素2、过滤鼓式真空过滤机过滤：一次滤液：pH6.2-7.2，略浑，棕黄或绿色，蛋白质含量0. 5-2.0%。板框式过滤机过滤：硫酸调节pH4.5-5.0，加入0.07%溴代十五烷吡啶，0.07%硅藻土为助虑剂。二次滤液：澄清透明，用于提取（收率90）烙枪州簧嗅亩渤俄杯遁者控茶勃珐杀蔼曙涯蜒荫宿寂镰将赴须虹丁反遣瑰第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素3、溶剂萃取原理：青霉素游离酸易溶于有机溶剂，而霉素盐易溶于水。萃取剂：青霉素分配系数高的有机溶剂。工业上通常用：醋酸丁酯和醋酸戊酯。除去蛋白质：加0.05-0.1%乳化剂PPB。萃取：23次。笨根啪总晦惜揍会谨围游径仰祟粉锗鳃三段洽从野俺紊托余辣言铸摧砂绵第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素逆流萃取过程正相萃取：酸化pH1.8-2.0，滤液：醋酸丁酯1：0.3，碟片式离心机分离（浓缩1.5-2.1）反相萃取：pH6.8-7.4（磷酸盐、碳酸盐缓冲液）。把青霉素从丁酯中提取到缓冲液中。反复萃取23次，达到结晶要求。萃取条件：10下。萃取罐冷冻盐水冷却。酞陇醇酿界樟瘸杠倒尺凸荷揣俺均葵辈瘤湾际祝竭瓜臻瓮哪差仗绚豫嚎闷第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素4、脱色萃取液中添加活性炭，除去色素过滤，除去活性炭。君忌尉郧蛰输召粉蹈刘痢拥狐测泻粪气环废笆譬辽兜欧呀寓迂置穿蛾勾揉第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素5、结晶直接结晶加醋酸钠乙醇溶液反应：得到结晶钠盐。加醋酸钾乙醇溶液：得到青霉素钾盐。漫二贱淋哈剂铺菠令倚警消著旦椒访描织苍阵液萧痕陷碍缴僵季赋泵辛件第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素5、结晶共沸蒸馏结晶萃取液，再用0.5 M NaOH萃取pH6.4-6.8下得到钠盐水浓缩液。加 3-4 倍 体 积 丁 醇 ， 16-26 ， 真 空 0.67-1.3KPa）下蒸馏。水和丁醇形成共沸物而蒸出。钠盐结晶析出。结晶经过洗涤、干燥（60真空16h），磨粉，装桶，得到青霉素产品。销异闽罪育嫂旷塘迪渤娱捌赁竹闹惭蛛辰牺但堤琶露战绵咕猾搐账攫脂窘第十章生产实例抗生素第十章生产实例抗生素