药学院药剂学教研室药学院药剂学教研室 药物的分布药物的分布药物药物分布分布(Drug Distribution)一、概述一、概述 1.1.药物分布的概念药物分布的概念 指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各器官组织运送至体内各器官组织( (包括靶组织包括靶组织) )的过程。的过程。药物与血浆蛋白结合游离药物透过毛细血管壁进入细胞间液与组织蛋白结合透过细胞膜进入细胞 药物体内转运的基本过程药物体内转运的基本过程由于药物的理化性质及生理因素的差异，药物在体内分布是不均匀的，不同的药物具有不同的分布特性。 药物从血液向组织器官分布的速度取决药物从血液向组织器官分布的速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组于组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。织器官的亲和力。 2. 组织分布与药效 通常呈现药理作用的组织内药物含量只是给药量中很有限的一部分。这部分药物通过药物-受体相互作用而产生药理效应。 硫喷妥S戊巴比妥3.组织分布与化学结构 华法林S-(-)-对映体蛋白结合率较R-(+)-对映体高。4. 组织分布与蓄积药物对某一些组织有特殊的亲和性，该组织可能成为药物贮库。药物从组织解脱入血的速度比进人组织的速度慢。这种药物连续应用时，该组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积蓄积(accumulation)(accumulation)。 脂肪组织中血液流量低，药物蓄积慢。药物在脂肪组织中蓄积，其移出速度也非常慢。有些药物能通过与蛋白质或其他大分子结合而在组织中蓄积。视网膜色素症（氯丙嗪黑色素）四环素可与钙生成不溶性络合物，滞留在小儿新形成的牙齿和骨骼中，从而导致新生儿骨生长抑制以及牙齿变色和畸形。氨基糖苷类抗生素在耳蜗毛细胞中的主要积聚部位是线粒体和溶酶体。 5.表观分布容积(apparent volume of distribution, V) 指假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。V=给药量*生物利用度/血浆药物浓度V的单位可用L或L/kg表示 体体 液液体积（体积（L L）占体重占体重% %细胞内液2541细胞间液813血浆2.54合计合计( (约约) )3636585860Kg成人体液分布和比例 伊文思兰 血浆容积 溴离子 细胞外液容积 安替比林 体液总容积不 同 的 药 物 ， 其 表 观 分 布 容 积 的 下 限 为0.041L/kg(相当于血浆容积)，而其上限可以超过20L/kg。 V是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。表观分布容积与药物的蛋白质结合及药物在组织中的分布密切相关，从V可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。 V5L 表示药物大部分分布于血浆V10-20L 表示药物分布于全身体液V40L 表示药物分布于组织器官V100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内V越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；V越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。 (1)组织中的药物浓度与血液中的药物浓度几乎相等的药物，即具有在各组织内均匀分布特征的药物,药物的表观分布容积近似于总体液量。 安替比林体液总容积表观分布容积能提供化合物在体内分布的重要信息。 (2)组织中的药物浓度比血液中的药物浓度低，则V将比该药实际分布容积小。水溶性药物或与血浆蛋白结合率高的药物，例如水杨酸、青霉素、磺胺等有机酸类药物。主要存在于血液中，不易进入细胞内或脂肪组织中。V值通常较小，大约为0.15-0.30L/kg。(3)组织中的药物浓度高于血液中的药物浓度，则V将比该药实际分布容积大。脂溶性药物易被细胞或脂肪组织摄取，血浆浓度较低，V值常超过体液总量。如地高辛的表观分布容积为600L。当一种药物具有较大的表观分布容积时，此药物排出就慢，毒性大。 药 物 分布容积(L/kg) 药 物 分布容积(L/kg)安替比林 0.48-0.70 萘啶酸 0.26-0.45异戊巴比妥 0.50-1.11 去甲替林 22.5-56.90地西泮 0.18-1.30 保泰松 0.04-0.15生长激素 0.071-0.093 普鲁卡因胺 1.74-2.22肝素 0.055-0.059 茶 碱 0.33-0.74胰岛素 0.054-0.112 华法林 0.09-0.24利多卡因 0.58-1.91一些药物在正常人体内的分布容积二、影响分布的因素二、影响分布的因素 体内循环与血管透过性对分布的影响 药物与血浆蛋白结合力对分布的影响 药物理化性质对药物分布的影响 药物与组织亲和力的影响 药物相互作用对分布的影响1. 体内循环与血管透过性的影响药物穿过毛细血管壁的速度快慢，主要取决于血液循环的速度，其次为毛细血管的通透性。 具有不同循环速度的人体各组织的血流量 组 织重量(占体重的%)占心脏每搏输出量%血流量(ml/100g组织min) 循环快的脏器 脑 肝 肾 循环中等程度的组织 肌肉 皮肤 循环慢的组织 脂肪组织 结缔组织 2 2 0.4 40 7 15 7 15 45 24 15 5 2 1551654503511药物从循环系统向组织转移，必须先从毛细血管中渗出。大多数药物通过被动扩散透过毛细血管壁。转运速度取决于血液中游离型药物浓度及其分子量。脂溶性药物还可扩散通过血管的内皮细胞(即类脂途径)。分子量在200-800的小分子药物很容易透过毛细血管壁。随着药物分子量增大，膜孔透过性变小，当分子半径增大至3nm时，其透过速度变得极慢。小分子的水溶性药物分子可以从毛细血管的膜孔中透出(即微孔途径)。物 质 分子量 有效半径(nm) 扩散系数(cm/s)水 18 3.70尿素 60 0.16 1.83葡萄糖 180 0.36 0.64蔗糖 342 0.44 0.35棉子糖 594 0.56 0.24菊粉 5500 1.52 0.036肌红蛋白 17000 1.9 0.005血红蛋白 68000 3.1 0.001血清蛋白 69000 肠颈部皮肤肌肉肝的毛细血管壁有上缺口，肠道毛细血管壁上分布有较大膜孔，肝、肠等处的淋巴液中蛋白质含量较高。皮肤、肌肉等处毛细血管壁上膜孔较小，皮肤、肌肉等处淋巴液中蛋白含量较低。3. 从组织液向淋巴液的转运 组织间隙给药途径：（肌内注射或皮下注射） 药物通过组织液进入毛细血管或毛细淋巴管。 分子量5000以上，经淋巴管转运。 分子量5000以下，由血管转运。 4. 从消化道向淋巴液的转运口服或直肠给药时，98以上的药物直接进入血液循环，少于2%的药物进入淋巴管转运。 大分子物质通过肠管时以淋巴管转运为主，如蛋白质、酶、维生素A、胆固醇以及长链(C10以上)脂肪酸甘油酯等。 四四 脑内分布脑内分布1 血脑屏障概念 脑组织对外来物质有选择的摄取的能力称为血脑屏障（blood-brain barrier BBB），其功能在于保护中枢神经系统使其具有稳定的化学环境。Short history血液-脑组织屏障血液-脑脊液屏障脑脊液-脑屏障脑屏障的种类血浆（pH7.4）中弱酸性药物以解离型存在，弱碱性药物以非解离型存在，弱碱性药物容易向脑脊液转运。2.药物从血液向中枢神经系统的转运药物向中枢神经系统的转运，取决于药物分配系数的大小（pH7.4）。解离度决定分配系数，非解离型药物分配系数大，转运至中枢神经系统的量高。 五 药物在红细胞内的分布六 药物在胎儿体内分布 胎盘中有子体与母体各自独立的两个循环系统。绒毛可视作半透膜，全部绒毛与母体血液接触的面积达7-14平方米；当母血在绒毛间隙以及子血在绒毛内流动的同时，即能进行物质交换。 胎盘屏障位于母体和胎儿之间，由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同构成。胎盘屏障是保护胎儿的一个防御性屏障。能阻止母体血液中的病原微生物及大分子有害物质进入胎儿体内。孕早期因胎盘屏障功能不健全，易发生胎儿宫内感染，引起胎儿的损害。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。高脂溶性药物如全身麻醉药和巴比妥类，可从母体血液进入胎儿血中。低脂溶性或高度解离的药物如右旋糖酐和季铵类则不易透过。非解离型药物脂溶性越大，越易透过。分子量600以下，易透过胎盘。分子量1000以上,难透过。在新药的研究与申报项目中，必须包含动物致畸实验在内的各项安全性指标。同时应当明确，包括毒性实验、甚至动物致畸实验在内的各项动物实验的结果，只能作为评价新药安全性的参考指标之一，并不能完全类推于人。 药物种类发展日益增多，影响面越来越大，势必会涉及到孕妇服药的安全性问题。大多数药物都有可能顺利穿透胎盘屏障而最终进入胚胎循环，从而影响到胎儿的正常发育，甚至可能造成胎儿畸形。故而，在妇女怀孕前期三个月内，应当严格禁止使用对胎儿发育有影响的各类药物，也包括中药、中成药在内。 七 脂肪组织分布l脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如农药、杀虫剂等毒物的血药浓度从而减轻机体毒性。l药物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄积，由于脂肪组织中血管较少并且流速较慢，体内脂肪可以有药物贮库作用。