2012年版年版EASL乙肝诊疗指南乙肝诊疗指南解读要点解读要点中山大学附属第一医院黄埔院区 李 媚 2012-5文章来源：内容概要1.前言2.背景2.1 流行病学和公共卫生负担 2.2 自然史3.方法学 4. 指南慢性HBV感染自然史 慢性HBV感染自然史证据和推荐意见的分级 指南考虑到的问题 治疗前评估 评估肝病的严重程度指标评估肝病的严重程度指标（A1） ：肝功能肝功能；血常规 ；B超HBV-DNA检测 推荐实时PCR（real-time PCR)WHO规定的单位是IU/ml，5copies/ml排除排除其他引起慢性肝病的原因：HDV HCV HIV HAV（甲肝抗体阴性是要注射疫苗）酒精性、自身免疫性、代谢性肝病（脂肪肝）肝穿肝穿 有明确的肝硬化的病人或治疗不须考虑病人的坏死及纤维化程度时可以不做肝穿非侵入性评估肝纤维化非侵入性评估肝纤维化：血清肝纤维化指标 、 瞬时弹性图治疗目标最大限度地长期抑制抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 治疗终点（A1）理想终点理想终点（ideal end point）是指HBeAg阳性和阴性患者，在停止治疗后持续乙肝表面抗原乙肝表面抗原（HBsAg）消失，）消失，伴或不伴血清学转换为抗-HBs。满意终点满意终点（satisfactory end point）是指基线HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换血清学转换以及基线HBeAg阴性患者，在停止治疗后持续在停止治疗后持续病毒学和生化学应答应答最必须达到终点最必须达到终点（most desirable end point)是指未发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者，在长期抗病毒治疗中维持病毒学治疗中维持病毒学应答应答（应用敏感PCR法HBVDNA检测不出）应答的定义 包括生化学应答、血清学应答、病毒学应答、组织学应答生化学应答生化学应答：ALT恢复正常恢复正常。分为治疗结束时的治疗结束时的应答应答及治疗结束后的应答治疗结束后的应答，后者的定义是治疗结束后1年内每3个月复查一次ALT，均维持正常（B1）血清学应答血清学应答： a.HBeAg的血清学应答：指HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者出现HBe血清学转换血清学转换 b.HBsAg的血清学应答 ：所有慢乙肝的患者出现HBs血清学转换血清学转换 组织学应答：与治疗前相比肝炎活动指数肝炎活动指数（HAI）下降下降2分分，纤维化无加重。应答的定义（病毒学应答） IFN/PEG-IFN NA原发性无应答无定义治疗3个月后，HBV DNA从基线水平下降小于1log10 IU/ml病毒学应答HBV DNA降低到2000IU/ml以下 HBV DNA下降到用灵敏的PCR测不到水平部分病毒学应答无定义治疗6个月或以上时HBV DNA从基线水平下降大于1log10 IU/ml但还可检测到病毒学突破无定义治疗过程中HBV DNA从最低水平升高超过1log10 IU/ml。治疗后持续应答治疗结束后至少12个月HBV DNA降低到2000IU/ml以下 同左治疗的适应证 对HBeAg阳性或阴性的CHB，治疗的适应证是一样的，主要基于以下三个条件的综合（A1）：1、血清HBV DNA的水平（2000 IU/ml）2、血清ALT水平（正常值上限（ULN）3、肝病的严重程度（中至重度活动性坏死炎症和/或至少中度纤维化时肝穿肝穿或无创性检查无创性检查证实）符合以上1、2、3条或其中的1、3条时就开始治疗治疗及肝穿的指证 免疫耐受患者免疫耐受患者（HBeAg阳性、 HBV DNA高水平、ALT持续正常） 30岁以下岁以下无肝病证据，也没有没有HCC和肝硬化家族史家族史者，不需要立即进行肝活检或治疗。至少每36个月随访1次（B1）。30岁以上岁以上和/或有有HCC或肝硬化家族史家族史者，要考虑肝活检或治疗。治疗及肝穿的指证HBeAg 阴性患者ALT水平持续正常、HBV DNA水平在200020000 IU/ml、没有任何肝病证据者，不需不需立即进行肝活检或治疗肝活检或治疗（B1）。随访：每3 个月进行ALT检测，每612个月进行HBV DNA检测，至少3年。3年后，应像对待非活动性慢性HBV携带者一样，进行终身随访（C1） 。对这些病例应用无创性方法无创性方法如瞬时弹性成像，进行纤维化严重度的评估纤维化严重度的评估可能有用（C2）。治疗及肝穿的指证明显活动的明显活动的CHB患者患者（ALT2ULN 和血清HBVDNA20000 IU/ml ）的HBeAg阳性和阴性患者即使没有肝活检没有肝活检，也可开始治疗（B1）。代偿期肝硬化患者代偿期肝硬化患者：若HBV DNA可检出可检出，即是ALT正常也建议抗病毒治疗（B1）。失代偿性肝硬化患者失代偿性肝硬化患者：若HBV DNA可检出可检出，则要立即立即开始应用NAs抗病毒治疗随着病毒复制得到抑制，临床结局获得显著改善（A1） 。当前治疗的结果当前治疗的结果 应答的预测应答的预测 1.治疗前的因素病毒载量ALT水平肝炎活动度HBV基因型INF2 108 IU/ml25ULN 至少A2 AB型比CD型好NA2 108 IU/ml高ALT水平高活动度不影响应答的预测应答的预测2.治疗过程中的因素病毒载量HBsAg水平INF12周20,000 IU/ml12周 1500 IU/mlNA24周（LAM、LdT）不可测48周（ADV）不可测下降治疗策略治疗策略：使用长效干扰素或核苷类药物的有限疗程有限疗程或核苷类药物的长疗程长疗程治疗干扰素具有免疫介导控制HBV的作用，脱离治疗后获得持续的病毒学应答。禁忌症是失代偿期肝硬化或自身免疫性疾病以及那些没有控制的严重抑郁或精神病患者。治疗策略ETV和TDF是强效HBV抑制剂，有较高的耐药基因屏障，作为单药治疗单药治疗的一线一线用药（A1）LdT是较强的HBV抑制剂，但耐药基因屏障低，在基线病毒量高的患者或治疗24周HBV DNA不转阴的患者中耐药率高。 治疗策略 有限疗程治疗有限疗程治疗：试图在脱离治疗后取得持续的病毒学应答 Peg-干扰素 已替代普通干扰素治疗CHB（每周1次皮下注射），疗程48周，可用于HBeAg阳性和阴性患者。不推荐PEG-IFN联合NA的治疗 有研究发现PEG-IFN联合LAM在治疗后的病毒学应答及血清转换不提高， PEG-IFN联合LdT出现了多发性神经病。治疗策略 核苷类药物的有限疗程治疗核苷类药物的有限疗程治疗 在HBeAg阳性的CHB患者治疗中获得HBe血清学转换后是可以取得的，治疗之前具体疗程具体疗程是不能预测不能预测的选用强效强效和高基因屏障高基因屏障制剂以快速降低病毒并避免耐药（A1）。一旦获得HBe血清学转换，NA治疗继续继续12个月个月，可以使4080%的患者获得持久的应答率（治疗结束后抗-HBe抗体持续阳性） 治疗策略 NA长疗程治疗长疗程治疗对象：不能获得HBe血清学转换的HBeAg阳性患者、HBeAg阴性患者、肝硬化的患者（A1）单药治疗的一线选择应该ETV或TDF（A1），不管哪种NA，应保持HBV DNA抑制到检测线以下B1尚未见反映初始初始接受恩替卡韦和替诺福韦治疗的患者接受核苷类药物联合治疗的优势的资料C1治疗失败 部分病毒学应答部分病毒学应答LAM 或LdT治疗 24 周或ADV 48周时仅获得部分应答的患者，推荐换用更强效的药物（ETV 或TDF），优先考虑无交叉耐药者（A1）。ETV 或TDF治疗48 周时获得部分病毒学应答的患者，若血清HBV DNA水平正在下降者可以继续治疗（B1），有些专家建议加药物预防耐药，特别是HBV-DNA水平没有进一步下降的（C2）。治疗失败 病毒学突破病毒学突破依从性好的患者发生病毒学突破与耐药耐药有关。进行基因型耐药的检测，LAM或LdT单药治疗的初治患者，没有绝对必要进行基因型耐药的检测（B1）。ETV和TDF单药治疗5年的耐药率分别1.5%和0%，发生病毒学突破通常是由于依从性差依从性差。一旦耐药，应该采用没有交叉耐药没有交叉耐药的最强效最强效的抗病毒药物进行挽救治疗（A1）。严格避免高度或中度耐药风险的药物（LAM、ADV、LdT）单药续贯单药续贯治疗（C1）。治疗失败 最常见的HBV耐药变异的交叉耐药资料 治疗失败拉米夫定耐药： 换替诺福韦（如没，加阿德福韦）B1。阿德福韦耐药：换恩替卡韦或替诺福韦（B1）， 高病毒血症患者首选恩替卡韦（C2） ，之前有拉米夫定耐药的换替诺福韦及加用一种核苷类似物（C1）。替比夫定耐药：换用或加用替诺福韦（如没有，加用阿德福韦）（C1）。恩替卡韦耐药：换用或加用替诺福韦（如没有，加用阿德福韦）（C1）替诺福韦耐药： 目前尚没有耐药的资料。可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨（ C2 ）。无LAM耐药，换ETV，有LAM耐药，加ETV。 如何监测治疗和终止治疗 PEG-IFN的有限期治疗 （疗程12个月）治疗期间：每月1次全血细胞计数 3个月1次TSHHBeAg +治疗中治疗后结果HBeAganti-HBeHBV DNA第6、12月第6、12月1.血清转换、ALT正常和DNA低于2000 IU/ml是desired outcome(A1)2. 实时PCR法检测不到血清DNA是optimal outcome，与HBsAg消失的概率高相关(B1)。3.治疗3个月HBsAg 20,000 IU/ml或没有任何下降，则血清转换极少，停用INF(C2)HBsAg1年查1次（如果HBV DNA持续检测不到）anti-HBsHBsAg消失的病人要检测长期随访如何监测治疗和终止治疗HBeAg -治疗中治疗后 结果HBV DNA第6、12月第6、12月1.血清DNA低于2000 IU/ml与肝病缓解相关2.实时PCR法检测不到血清DNA预示HBsAg的消失3. 基因型为D型的HBeAg阴性患者， 治疗3个月，HBsAg不下降， HBV DNA下降大于 2 log10，反应率极低，建议停止治疗HBsAg1年查1次（如果HBV DNA持续检测不到）anti-HBsHBsAg消失的病人要检测长期随访PEG-IFN的有限期治疗 （疗程12个月）如何监测治疗和终止治疗 HBeAg阳性患者阳性患者有限期有限期的的NA治疗治疗HBeAg和anti-HBe每6个月查1次；HBV DNA每36个月查1次出现血清转换后血清转换后12个月个月可停用停用NA，但部分病人停药后复发，尽可能在HBsAg消失后停用，特别是有严重肝纤维化或肝硬化的患者（C1）如何监测治疗和终止治疗 核苷类似物长期治疗核苷类似物长期治疗HBV DNA降低至实时PCR法检测不到水平（即低于1015 IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐药的发生。， HBV DNA检测对于发现治疗失败至关重要(A1) 治疗第3个月应查HBV DNA以明确病毒学的应答情况，之后36个月1次。如何监测治疗和终止治疗NA经肾代谢，推荐对于肌酐清除率50 ml/min的患者调整剂量调整剂量(A1)。 所有使用NA的患者在使用前查血肌酐并评估基础评估基础肾毒性肾毒性风险（A1），高肾毒性风险包括：失代偿期肝硬化、肌酐清除率60 ml/min、控制差的高血压、蛋白尿、未控制糖尿病、活动性肾小球肾炎、同时使用肾毒性药物、器官移植。所有的NA类药物都使肾功能轻微下降，LdT可能除外（C1），核苷酸类似物的肾毒性发生率较高，特别是ADV（B1）重症肝病患者的治疗 肝硬化患者的治疗肝硬化患者的治疗进展期的肝硬化患者使用干扰素可能增加脓毒症和失代偿的风险。但对于代偿良好的肝硬化患者可以使用PEG-IFN治疗（A1）。替诺福韦替诺福韦或恩替卡韦恩替卡韦（强效、耐药风险低）是此类患者的首选首选（A1）。HBV-DNA每3个月查1次，长期监测HCCHBeAg 阳性的病人出现anti-HBe血清转换（并有12月的巩固治疗）或更理想的HBsAg消失伴anti-HBs出现可以停药停药； HBeAg阴性的病人HBsAg消失伴anti-HBs出现可以停药停药（B1）。重症肝病患者的治疗 失代偿期肝硬化的治疗失代偿期肝硬化的治疗 (PEG-)IFN是禁忌，可以用恩替卡韦或替诺福韦（A1） ，ETV的剂量是1mg/d。替诺福韦在此类病人中有报导乳酸性酸中毒，肌酐清除率2000 IU/ml 建议用恩替卡韦或替诺福韦的治疗，在重新手术前将HBV DNA降至检测不到或至少低于2000 IU/ml（B1）。 特殊患者的治疗（妊娠女性）育龄妇女在开始抗HBV前应了解药物对妊娠的影响。IFN在妊娠期禁用，拉米夫定、阿德福韦拉米夫定、阿德福韦和恩替卡恩替卡韦韦妊娠用药C，替比夫定替比夫定和替诺福韦替诺福韦为B。有大量的HIV阳性妊娠女性服用替诺福韦和（或）拉米夫定或恩曲他滨的安全性数据，其中替诺福替诺福韦韦在妊娠中建议首选首选（B1）。近期打算生育的女性不伴进展性肝纤维化不伴进展性肝纤维化的建议谨慎谨慎开始抗病毒治疗（C1）。育龄妇女伴有伴进展性肝纤维化伴进展性肝纤维化并同意延后生育延后生育计划计划的，建议予(PEG-)IFN治疗，如失败，改用NA，治疗包括孕期，替诺福韦替诺福韦为首选（B1）。特殊患者的治疗（妊娠女性）HBeAg阳性的孕妇尽管新生儿使用乙肝疫苗及HBIg进行预防，乙肝垂直传播达10%。血清HBV DNA 1067 IU/ml的孕妇建议使用NA（LdT、LAM和TDF）减少病毒载量（B1）。如果NA的使用只是为了预防围产期的感染，在分娩后3个月可停用（B1）。NA在哺乳期的安全性不确定，替诺福韦在乳汁中可浓缩，但生物利用度降低。特殊患者的治疗 免疫抑制疗法或化疗前的优先疗法免疫抑制疗法或化疗前的优先疗法 在开始免疫抑制剂治疗前应筛选HBsAg和anti-HBc， HBsAg阴性患者接种疫苗。HBsAg阳性者检测HBV DNA水平（无论HBV DNA水平如何），并于治疗期间给予核苷类似物直至治疗结束后12个月（A1）。 预防性治疗的多数经验来自拉米夫定，它可满足低HBV DNA水平和短期使用免疫抑制剂患者（A1）。特殊患者的治疗 免疫抑制疗法或化疗前的优先疗法免疫抑制疗法或化疗前的优先疗法HBV DNA高水平及要长期或重复周期性使用免疫抑制剂的患者，仍推荐应用恩替卡韦或替诺福韦A1HBsAg阴性、 anti-HBc阳性患者如果DNA可检测到，治疗方案同HBsAg阳性患者（C1）。HBsAg阴性、 anti-HBc阳性患者如果DNA也测不出的患者，13个月查一次ALT及DNA，一旦证实HBV reactivation，使用NA治疗（C1） 。特殊患者的治疗 透析和肾移植患者透析和肾移植患者 (PEG-)IFN 和 NAs均可用于肾功能不全患者，要调整药物剂量。ADV、TDF慎用于肾损害患者 。 肝外疾病肝外疾病 HBV相关的肝外表现呈下降趋势，包括皮肤表现、多动脉炎及肾小球肾炎。具有肝外表现和HBV复制活跃的HBsAg 阳性患者对抗病毒治疗反应较好(PEG)-IFN可能会加重免疫介导的肝外表现，在特殊病例中，除使用核苷类似物外，血浆置换及皮质醇激素在治疗的开始阶段会有帮助。未解决的问题和未满足的需要 1.疾病的自然史和治疗指征（尤其是免疫耐受患者和低病毒水平的HBeAg阴性CHB）2.无创性指标（血清学和生物物理学）评价肝病严重度的价值3.血清HBsAg水平在自然史、疗效预测及个体化治疗中的意义，4.宿主遗传和病毒指标对预后及疗效评价的影响5.评估早期诊断和早期治疗的影响6.评估目前的一线核苷类似物（恩替卡韦和替诺福韦）的远期安全性和耐药性。 未解决的问题和未满足的需要7. 找出能预测停用NA的标记物（makers）8.评估Peg-干扰素和恩替卡韦或替诺福韦联合治疗的安全性及有效性，以提高血清转换率。 9.拓展并评估新的治疗方法，尤其是免疫调节治疗方法以提高血清学转换率。 10.评估治疗在预防肝硬化和肝癌中的远期影响。11.找出有效的不用HBIg的预防肝移植后HBV相关性肝病的治疗方法12.研发对HDV合并感染有效和最佳治疗方法。